REVISIÓN

 

Tumores papilares mucinosos intraductales y cistoadenomas mucinosos: postura actual y recomendaciones

Intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystadenomas: current status and recommendations

 

 

Maria Moris y Michael B. Wallace

Departamento de Gastroenterología. Mayo Clinic. Jacksonville, Florida. EE. UU.

Conflicto de intereses: MM no tiene ningún conflicto de interés que declarar. MBW recibe fondos para investigación de Olympus, Boston Scientific, y Ninepoint Medical. MBW recibió honorarios por asesoría en 2015 de Olympus e iLumen sin relación con el presente manuscrito.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La prevalencia real de las lesiones quísticas de páncreas sigue siendo una incógnita. El potencial de malignidad de algunas de estas lesiones supone una causa de preocupación significativa en la práctica clínica diaria. Por lo tanto, es necesario determinar una estrategia para poder discriminar claramente los quistes potencialmente malignos de aquellos que no suponen ningún tipo de riesgo. Los tumores papilares mucinosos intraductales y los cistoadenomas mucinosos son neoplasias quísticas mucinosas potencialmente malignas que han ido ganando mayor importancia y reconocimiento en los últimos años. Sin embargo, pese a los múltiples estudios que se han realizado hasta la fecha, su diagnóstico diferencial respecto a otros subtipos de quistes, así como su manejo terapéutico, continúan suponiendo un reto. Este manuscrito contiene una revisión crítica de las recomendaciones actuales y de las estrategias en el manejo de los tumores papilares mucinosos intraductales y los cistoadenomas mucinosos, así como hace hincapié en las limitaciones de las guías actuales.

Palabras clave: TPMI. CAM. Quistes pancreáticos. Malignidad.

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ABSTRACT

The real prevalence of pancreatic cystic lesions remains unknown. The malignant potential of some of these lesions remains a cause for significant concern. Thus, it is mandatory to develop a strategy to clearly discriminate those cysts with a potential for malignant transformation from those that do not carry any significant risk. Intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystadenomas are mucinous cystic neoplasms with a known malignant potential that have gained greater recognition in recent years. However, despite the numerous studies that have been carried out, their differential diagnosis among other cysts subtypes and their therapeutic approach continue to be a challenge for clinicians. This review contains a critical approach of the current recommendations and management strategies regarding intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystadenomas, as well as highlighting the limitations exposed in current guidelines.

Key words: IPMNs. MCAs. Pancreatic cyst. Malignancy.

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Introducción

El término lesión quística de páncreas (LQP) engloba un grupo heterogéneo de quistes pancreáticos que incluye desde lesiones completamente benignas, como el pseudoquiste, hasta entidades potencialmente malignas como los cistoadenomas mucinosos (CAM) o los tumores papilares mucinosos intraductales (TPMI). En la actualidad, la prevalencia real de las LQP sigue siendo desconocida. Varios estudios han intentado aclarar este punto, resultando en un amplio espectro de prevalencias estimadas que va desde 0,2% hasta 44,7% (1-4). Esta gran amplitud de resultados es consecuencia de la significativa heterogeneidad entre los estudios, incluyendo la población que se decide analizar, el tipo de técnica de imagen que se emplea o el subtipo de quiste a estudio.

Pese a esto, existe un acuerdo general en cuanto a la existencia de un incremento en el número de las LQP diagnosticadas de forma incidental en los últimos años (5,6), principalmente debido a una población cada vez más envejecida y a un uso más generalizado de las técnicas de imagen de alta resolución (7,8). El potencial maligno de algunas de estas lesiones sigue suponiendo una causa de preocupación significativa. Actualmente, el único tratamiento aceptado es la resección quirúrgica, la cual supone una estrategia agresiva y más aún si consideramos que puede involucrar lesiones inherentemente benignas (9). Por lo tanto, es necesario desarrollar un algoritmo de manejo de estas lesiones que permita discriminar los quistes potencialmente malignos de aquellos que no suponen un riesgo significativo para el paciente.

Las LQP engloban una amplia amalgama de quistes que incluye las neoplasias quísticas de páncreas (NQP). Existen cuatro subtipos principales dentro de esta última clasificación: TPMI, CAM, cistoadenomas serosos y las neoplasias sólidas pseudopapilares (Tabla I). Como su nombre indica, estas lesiones tienen un potencial maligno (10) que varía desde el 1% hasta el 36% (11-14).

 

 

Esta revisión se enfoca en los quistes mucinosos más comunes: los TPMI y los CAM. Debido a su mayor reconocimiento general (5), así como al incremento de la información que tenemos disponible, estas lesiones han ido ganando cada vez mayor atención en los últimos años. Sin embargo, a pesar de la gran cantidad de estudios que se han realizado hasta la fecha (15), el diagnóstico diferencial respecto a otras LQP, así como su manejo terapéutico, continúan suponiendo un reto.

 

Tumores Papilares Mucinosos Intraductales (TPMI) y Cistoadenomas Mucinosos (CAM)

TPMI

Los TPMI fueron descritos por primera vez en 1980 (16) y son considerados una entidad independiente desde 1996 (17). Los TPMI son lesiones intraductales que típicamente presentan un epitelio columnar secretor de mucina y que pueden, característicamente, desarrollar papilas proyectadas hacia la luz de los ductos pancreáticos (18). Estas lesiones abarcan un amplio espectro de neoplasias quísticas con diverso potencial maligno y una transformación progresiva de quistes con displasia de bajo grado (DBG) a displasia de alto grado (DAG) y, finalmente, adenocarcinoma ductal pancreático (19).

Los TPMI pueden derivar del epitelio que conforma el conducto pancreático principal (CP) o las ramas secundarias (RS) (Fig. 1). Esta distinción tiene relevancia clínica, ya que la afectación del CP se ha identificado como un factor de riesgo para la transformación maligna (20-23). Un CP mayor de 9 mm se considera un "estigma de alto riesgo", mientras que una dilatación comprendida entre 5-9 mm se considera una "característica preocupante" de malignidad (24). Asimismo, existe una tercera clasificación denominada "TPMI de tipo mixto" que afecta tanto al CP como a las RS. Se ha postulado recientemente que esta última categoría no debería ser considerada independientemente ya que presenta el mismo comportamiento clinicopatológico que los CP-TPMI. Sin embargo, en las últimas guías de consenso se mantuvo dicha categoría dado el interés que despierta desde un punto de vista puramente anátomo-patológico (24,25). Los RS-TPMI, por otro lado, están acaparando el foco de debate actualmente. Inicialmente, dado su potencial maligno, una vez diagnosticados se recomendaba su resección quirúrgica. Sin embargo, varios estudios recientes han expuesto tasas de transformación maligna significativamente más bajas a las anteriormente supuestas (2-6%) (26-29), lo que ha inclinado la balanza hacia un manejo más conservador.

 

 

Los TPMI también pueden ser clasificados desde un punto de vista histológico, el cual se asocia con su localización anatómica (CP vs. RS). Esta clasificación tiene una importancia clínica ya que predice el comportamiento biológico de los TPMI (30). Se han descrito hasta cuatro subtipos: gástrico, intestinal, pancreatobiliar y oncocítico (24). La mayoría de los CP-TPMI pertenecen al subtipo intestinal, el cual tiende a progresar hacia carcinoma coloide y, por tanto, tiene mejor pronóstico que el adenocarcinoma pancreático convencional. Por otro lado, los RS-TPMI frecuentemente se incluyen dentro de la categoría gástrica que es mayormente benigna. Pese a ello, si esta línea celular degenera, lo hace en carcinoma tubular, con un pronóstico bastante pobre similar al adenocarcinoma ductal pancreático (31).

Los TPMI suelen ser diagnosticados de forma incidental en pacientes de edad media y avanzada (32) con una prevalencia ligeramente mayor en varones (60%) (33). Suelen estar localizados frecuentemente en la cabeza del páncreas pero también pueden presentarse de forma multifocal distribuidos por toda la glándula (34). En los CP-TPMI, el signo de "la boca de pez", que consiste en la visualización de mucina a través de la papila duodenal, es un signo patognomónico que se puede observar en un 22-55% de dichas lesiones (35). Además, también se ha descrito que la salida de mucina a través de una fístula pancreatoduodenal es sugestiva de malignidad y puede ser observada hasta en un 2% de los casos (36).

Entre los biomarcadores descritos en los TPMI se incluyen el p16/CDKN2A, el SMAD4 y el TP53 (37,38). Asimismo, en estas lesiones también se puede observar la pérdida de expresión del p16/CDKN2, el CDKN1C y el ppENK (39). Recientemente, varios estudios (40-42) han demostrado la presencia de mutaciones en el GNAS (principalmente en el subtipo intestinal) y/o en el KRAS (subtipo pancreatobiliar) en un 96% de los TPMI. Las mutaciones del GNAS se han convertido en una herramienta diagnóstica prometedora ya que parecen estar presentes de forma selectiva en los TPMI y, por tanto, ausentes en los CAM. Desafortunadamente, estas mutaciones del GNAS no están presentes en todos los TPMI y, por ello, están todavía lejos de ser consideradas el gold standard para el diagnóstico de estos quistes.

En general, uno de los principales problemas en cuanto a los TPMI es su incierta historia natural. Inicialmente, la mayoría de las publicaciones se basaban en cohortes de especímenes resecados quirúrgicamente. Este sesgo de selección derivó en una sobreestimación de su potencial maligno. Sin embargo, estudios más recientes basados en cohortes observacionales han demostrado tasas de malignidad claramente más bajas (43). Por lo tanto, las recomendaciones más recientes tienden a seguir un manejo más conservador, especialmente para los RS-TPMI sin "características preocupantes" (44).

CAM

Los CAM son un tipo diferente de NQP que comprende el 25% (45) de las lesiones resecadas. La presencia de un estroma de tipo ovárico que contiene al epitelio productor de mucina es un signo patognomónico de esta entidad.

Aunque bastante bajo, los CAM también tienen un potencial maligno. El epitelio de los CAM puede presentar áreas con diferenciación pseudopilórica, gástrica, foveolar, de intestino delgado o colónico. Estas lesiones pueden también clasificarse en DBG, DAG o carcinoma invasivo (este último comportándose de forma semejante al adenocarcinoma ductal pancreático convencional), dependiendo del mayor grado de atipia celular hallado en el espécimen (46). Si estas lesiones se transforman en invasivas, el pronóstico es llamativamente pobre, con unas tasas de supervivencia posquirúrgica a los cinco años de en torno a 17% (47).

Los CAM son predominantemente diagnosticados en mujeres en su cuarta o quinta década de vida. Macroscópicamente, son lesiones solitarias, macrocísticas y homogéneas. La gran mayoría se encuentra presente en la glándula distal (cuerpo y cola pancreáticos) y, característicamente, no comunica con el conducto pancreático (48). Típicamente, tienen septos y, ocasionalmente, pueden también presentar calcificaciones o nódulos (13), estos últimos sugestivos de malignidad (Fig. 2).

 

 

Debido a su localización típicamente distal (cola del páncreas), que generalmente permite la realización de una pancreatectomía distal con menos efectos secundarios y comorbilidades (49), la característica presentación en pacientes jóvenes, y el pronóstico pobre si se transforman en lesiones malignas (47), la resección quirúrgica está indicada de forma primaria (24). Pese a esto, un estudio retrospectivo reciente evaluó a 90 pacientes con CAM resecados quirúrgicamente (50). De estas lesiones, tan solo un 6% tenía DAG y un 4%, carcinoma invasivo. Los autores concluyeron que, ante la ausencia de síntomas asociados, los CAM menores de 3 cm sin nódulos murales o marcadores tumorales elevados pueden ser manejados de una forma conservadora. Sin embargo, también señalaron que estas conclusiones debían ser validadas con estudios prospectivos antes de su generalización. Desde un punto de vista práctico, incluso si estos resultados llegan a ser validados, da la impresión de que un programa de seguimiento en estos pacientes jóvenes (que comprendería toda una vida) conllevaría costes significativos, así como ansiedad para el paciente, comparado con una resección quirúrgica que no requiere ningún seguimiento posterior (51).

Varios marcadores epiteliales han sido propuestos para los CAM, como el antígeno carcinoembrionario (CEA) y las citoqueratinas 7, 8, 18 y 19, así como los marcadores de subtipo gástrico foveolar como MUC5AC (con el MUC1 presente en CAM malignos). También las mutaciones en el K-ras, p53, RNF43 y SMAD4 pueden ser vistas en los CAM con displasia o carcinoma invasivo (40,52).

Los CAM suelen tener un CEA elevado en fluido quístico (53) que puede ayudar a discriminar estas lesiones de los cistoadenomas serosos (los cuales también tienden a presentarse como lesiones solitarias pero, opuestamente, tienen un riesgo mínimo de desarrollar malignidad). Sin embargo, los TPMI típicamente tienen también niveles de CEA elevados. Por lo tanto, puede llegar a ser difícil diferenciar entre estas dos entidades de forma preoperatoria (54). Otro problema añadido es la comunicación con el conducto pancreático que, teóricamente, está presente solo en los TPMI. Pese a esto, un estudio demostró que al menos el 15% de CAM confirmados patológicamente presentaban dicha comunicación (13).

Mientras que las guías actuales recomiendan resecar todas las lesiones sugestivas de CAM, los TPMI diagnosticados clínicamente deben ser estudiados más a fondo para poder discriminar cuáles de estas lesiones deben ser resecadas (debido a un riesgo mayor de desarrollar malignidad) y cuáles deben ser incluidas en un programa de seguimiento periódico. Por lo tanto, es necesario diseñar una estrategia prequirúrgica que permita categorizar y discriminar entre TPMI y CAM.

 

Diagnóstico

Actualmente, la concordancia entre el diagnóstico clínico preoperatorio y el informe patológico de la pieza resecada en las LQP se encuentra entre el 68% y el 78% (55-57). Para poder caracterizar y definir estas lesiones (principalmente las de mayor tamaño o sugestivas de malignidad) se recomienda una estrategia que combine las diferentes modalidades de imagen diagnóstica, junto a técnicas que permitan obtener tejido o fluido como la ultrasonografía endoscópica (USE) (57,58).

Técnicas de imagen

Varios estudios han puesto en evidencia la ineficacia de las técnicas de imagen para discriminar de forma precisa las LQP (59,60). Pese a esto, la colangiorresonancia magnética (CRM) está considerada actualmente la mejor técnica de imagen para detectar y caracterizar tanto los TPIM como los CAM. Esta modalidad incluye la resonancia magnética nuclear con secuencias rápidas de tipo spin eco, las cuales permiten realizar reconstrucciones en tres dimensiones de los árboles biliares y pancreáticos. Esta tecnología es capaz de detectar con precisión comunicaciones ductales, así como la presencia de diversas características intraquísticas como los nódulos murales (61).

Recientemente, un estudio (62) demostró la ausencia de diferencias entre la CRM y la tomografía axial computerizada con multicorte para la caracterización de estas lesiones. En dicho análisis, la combinación de ambas modalidades no fue significativamente mejor que cualquiera de ellas usadas de forma independiente. Sin embargo, los autores sugirieron que ambas técnicas podían ser usadas conjuntamente en casos seleccionados en los que no haya un patrón radiológico claro.

Incluso si la CRM y la tomografía axial computerizada con multicorte tienen la misma eficacia, la ausencia de radiación de la CRM ofrece más ventajas, especialmente en pacientes jóvenes. Además, según la literatura actual, la CRM parece conllevar menor riesgo de efectos secundarios tras la administración de contraste intravenoso (63).

Modalidades endoscópicas

Recientemente, la ASGE publicó unas guías nuevas sobre el papel de la endoscopia en el diagnóstico de las LQP (64). Estas guías tenían como objetivo describir la utilidad de las diversas modalidades endoscópicas, especialmente en aquellos casos donde no se visualizan rasgos radiológicos característicos en las pruebas de imagen y, por tanto, no existe una información concluyente tras estos primeros exámenes.

La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), por otro lado, permite realizar un pancreatograma. Este puede ser de utilidad en el diagnóstico diferencial entre los TPMI y los CAM si se visualizan comunicaciones o estenosis segmentarias en el conducto pancreático. Sin embargo, dichos hallazgos no son específicos de las NQP y pueden encontrarse en los pseudoquistes o la pancreatitis crónica, respectivamente. Una ventaja de esta técnica es la capacidad de obtener muestras a través del cepillado o la realización de biopsias. Pese a ello, una revisión sistemática recientemente publicada (65) que analizó 483 pacientes con TPMI demostró que la citología obtenida mediante CPRE tenía una buena especificidad (97%) pero una sensibilidad insuficiente (35%), con una eficacia general del 93%. En esta misma revisión, la citología obtenida por lavado fue el mejor método diagnóstico, con una sensibilidad del 46% y una especificidad del 98%. Debido a esta eficacia insuficiente, se han probado nuevas técnicas para la obtención de muestras. Entre ellas, la videoscopia intrapancreática con catéteres de fibra óptica (66) ha demostrado excelentes resultados, con sensibilidad y especificidad de hasta el 100% en la detección de malignidad a través de la citología de irrigación en pacientes con conducto pancreático dilatado (67). Pese a estos resultados prometedores, la CPRE está raramente indicada de forma primaria para el diagnóstico de las NQP debido a los riesgos inherentes del procedimiento, así como a la insuficiente eficacia diagnóstica actual.

La USE es hoy en día el método endoscópico de elección para el diagnóstico, la toma de muestras y el seguimiento de las NQP. Pese a ello, una de sus principales limitaciones es la significativa variabilidad interoperador en la descripción de los hallazgos morfológicos (68). Esto puede ser implementado mediante la realización de una punción aspiración de aguja fina (PAAF) con el fin de obtener fluido quístico, componentes intraquísticos, o células del conducto pancreático o ganglios linfáticos (69,70). Además, se ha demostrado que el uso combinado de la USE-PAAF con una técnica de imagen de alta resolución puede incrementar la eficacia diagnóstica hasta en un 54% (71). Por otro lado, la diferenciación entre mucina intraquística y los nódulos murales supone frecuentemente una dificultad añadida en USE. Para intentar resolver este problema, un estudio reciente (72) mostró que los nódulos murales suelen tener unos bordes mal definidos con un centro hiperecoico, opuestamente a lo que ocurre con la mucina, la cual tiende a mostrarse con un halo hiperecoico y un centro hipoecoico. La USE con contraste ha contribuido recientemente a la problemática actual del diagnóstico diferencial entre estas dos entidades, ya que parece ser capaz de distinguir la perfusión vascular que característicamente se ve en los nódulos murales (73). Por último, diversos estudios han demostrado un incremento en la eficacia diagnóstica de la USE al combinarla con la endomicroscopia láser confocal a través de la aguja. De hecho, un estudio reciente (74) demostró una eficacia diagnóstica para discriminar quistes mucinosos del 93% si a esta técnica se le añadía, además, la cistoscopia. Asimismo, los resultados evidenciaron una eficacia diagnóstica superior si ambas técnicas se realizan combinadas versus independientemente (87% endomicroscopia láser confocal y 83% cistoscopia, respectivamente).

Fluido intraquístico

La citología del fluido intraquístico suele ser inespecífica debido a la pequeña cantidad de fluido que se encuentra en los quistes de 1-2 cm de diámetro, la insuficiente presencia de células en dicho fluido y la contaminación celular (principalmente de tipo gástrico o duodenal) secundaria al tracto que sigue la aguja. Por todo esto, la sensibilidad de la citología realizada en fluido quístico suele ser muy baja. Un metaanálisis reciente (75) revisó 1,438 pacientes con una LQP mostrando una sensibilidad insuficiente de 54% con una especificidad óptima de 93% para distinguir entre quistes mucinosos y no mucinosos. Para intentar superar estas deficiencias, una estrategia empleada ha sido redefinir el concepto de muestra "positiva" como la presencia de suficientes células con atipia de alto grado que, sin embargo, no serían suficientes desde un punto de vista cuanti/cualitativo para un diagnóstico convencional de cáncer (76). Con este concepto modificado, la sensibilidad y la especificidad para predecir DAG o carcinoma invasivo en quistes mucinosos fue de entre el 72% y el 85%, respectivamente. Otro grupo (77) publicó semejantes resultados, empleando la misma estrategia, con una sensibilidad y una especificidad del 77% y del 80% al estudiar una cohorte exclusiva de TPMI. Pese a ello, su sensibilidad cayó hasta el 67% cuando tan solo los RS-TPMI de menos de 3 cm fueron incluidos en el subanálisis.

Varios marcadores en fluido quístico han sido recientemente probados como consecuencia de esta insuficiente eficacia de la citología en el fluido quístico. El más comúnmente usado es el CEA. Existe un acuerdo general de que la utilidad del CEA es exclusiva para la discriminación entre quistes mucinosos y no mucinosos (78); se ha demostrado que niveles de CEA superiores a 800 ng/ml conllevan un valor predictivo positivo de hasta 94% con una eficacia diagnóstica general del 79% (79). Pese a esto, no existe un consenso claro en cuanto al valor de corte del CEA (80), siendo 192 ng/ml el valor más comúnmente usado (54) (sensibilidad 75%, especificidad 84%). Por otro lado, un estudio reciente (81) evaluó la utilidad clínica de los valores seriados de CEA. Para ello, estudió 400 pacientes con NQP a los que se les había realizado una USE-PAAF. En 17 (20%) de los pacientes se observaron fluctuaciones de los valores de CEA que, sin embargo, no se correlacionaron con cambios clínicos significativos.

Recientemente, las nuevas estrategias en el diagnóstico de las NQP han apuntado hacia el análisis molecular del ADN en fluido quístico. Varios estudios, incluyendo el estudio multicéntrico "PANDA", han evaluado la presencia de inestabilidad alélica o mutaciones del KRAS para discriminar entre quistes mucinosos y no mucinosos con resultados subóptimos (82,83). Curiosamente, un estudio más reciente (84) ha mostrado la utilidad del análisis molecular para la identificación de quistes mucinosos si este se combina con una citología y CEA en fluido quístico (eficacia diagnóstica del 73%) versus su uso de forma aislada (eficacia diagnóstica del 56%). En esta misma línea, otro estudio también ha mostrado resultados óptimos pero esta vez para la caracterización de malignidad entre quistes mucinosos (85). Sin embargo, y pese a estos resultados iniciales, el papel del análisis molecular continúa estando confinado generalmente a casos experimentales o a aquellos donde el manejo convencional ha sido inconcluso.

Finalmente, las mutaciones del GNAS (que también pueden ser estudiadas en jugo pancreático) parecen ser el marcador molecular más prometedor tras un estudio que mostró su presencia en hasta el 64% de los pacientes con TPMI (83-86). Basándonos en estos resultados, las mutaciones del GNAS parecen ser capaces de discriminar entre TPMI y CAM (aunque su ausencia no diagnostica directamente un CAM ya que no todos los TPMI expresan estas mutaciones) pero no son útiles para detectar malignidad (43).

 

Guías actuales y recomendaciones

En 2006 (87) se publicaron las primeras guías clínicas de TPMI y CAM, con una posterior revisión publicada en 2012 (24). Estas guías aportaron un marco esencial para el manejo clínico de ambas entidades. Sin embargo, debido a la falta de suficiente información clínica disponible, estas guías estaban basadas en un consenso y, por tanto, les faltaba suficiente evidencia para ser consideradas más que recomendaciones de expertos. De hecho, una revisión sistemática reciente (88) que estudió la utilidad general de las guías Sendai en el manejo de los RS-TPMI evidenció un valor predictivo positivo insuficiente (11-52%) con un valor predictivo negativo entre el 70% y el 100%.

Brevemente, las guías de 2012 introdujeron un algoritmo de dos fases para predecir malignidad en estas lesiones. Este algoritmo consistía en la presencia de "estigmas de alto riesgo" (ictericia obstructiva en pacientes con quistes en la cabeza pancreática, componente sólido intraquístico realzado y un CP dilatado de más de 10 mm) que suponían una resección inmediata de la lesión por la alta sospecha de malignidad, y las "características preocupantes" (quistes de más de 3 cm, paredes del quiste engrosadas o realzadas, CP dilatado entre 5 y 9 mm, nódulos murales no realzados, cambio abrupto del calibre del conducto pancreático con atrofia distal y linfadenopatías) (Fig. 3), las cuales debían ser estudiadas en profundidad con una USE-PAAF. Si ninguna de estas características estaba presente, el manejo del quiste debía ser determinado por su tamaño exclusivamente. Además, esta revisión de 2012 bajó el límite para determinar una dilatación de una RS o del CP de hasta 5 mm con el fin de poder incrementar la sensibilidad de diagnóstico.

 

 

Desde su publicación en 2006 y 2012 múltiples estudios han evaluado la eficacia de las guías. Por un lado, parece haber un consenso en cuanto a una mayor eficacia de las guías de 2012 respecto a las de 2006 (44,8% versus 35,5%, respectivamente) (89). Sin embargo, si se analizan los factores de riesgo para detectar malignidad, los resultados son más heterogéneos. El tamaño del quiste fue el factor de riesgo más asociado con malignidad en un metaanálisis (90) que incluyó 41 artículos (3,304 RS-TPMI resecados) con una odds ratio de 62,4, seguido de la presencia de nódulos murales (odds ratio 9,3). Sorprendentemente, otro metaanálisis (91) que revisó TPMI que habían sido resecados quirúrgicamente concluyó que los nódulos murales eran los factores de riesgo más asociados con malignidad (odds ratio diagnóstica 6,0) seguido de una dilatación del CP mayor de 5 mm (odds ratio diagnóstica 4,4). Según estos resultados, el tamaño del quiste no estaba tan siquiera relacionado con la progresión hacia malignidad. De forma similar, un estudio reciente (92) que también analizó una cohorte de RS-TPMI resecados evidenció que la presencia de nódulos murales y dilatación del CP eran los mejores predictores de malignidad. El tamaño del quiste (mayor de 3 cm) parece ser el factor de riesgo más debatible, con algunos estudios (93) apoyando su papel como factor de riesgo independiente de malignidad y otras publicaciones (44) recomendando un manejo conservador si se encuentra presente sin ninguna otra "característica preocupante".

En 2015, la AGA publicó unas nuevas guías para el manejo de las NQP (94). En estas guías hubo una diferencia significativa respecto a las guías previas en cuanto a la definición de "malignidad". Aquí, solamente la presencia de carcinoma invasivo se consideró como maligna, dejando fuera de esta categoría a las lesiones con DAG. De este modo, las guías de la AGA pretendieron detectar "neoplasia tardía" en vez de lesiones malignas incipientes como en las guías de 2006 y 2012. Desde un punto de vista clínico, intentar detectar una "neoplasia tardía" puede no ser el mejor objetivo diagnóstico en estos casos debido a la alta letalidad de estas lesiones una vez se detecta malignidad. En vista de esto, un estudio reciente (95) tuvo como objetivo determinar la eficacia de las guías de la AGA para detectar neoplasia avanzada. Para ello, fueron analizados 225 pacientes con una LQP a los que se les había realizado una USE-PAAF. Las guías de la AGA resultaron imprecisas para detectar LQP con dicho grado de malignidad, exponiendo una sensibilidad del 62%, una especificidad del 79%, un valor predictivo positivo del 57% y un valor predictivo negativo del 82%. Pero aún más importante, y basándose en sus resultados, estas guías no fueron capaces de detectar un 45% de los TPMI con DAG o carcinoma invasivo.

Por otro lado, uno de los puntos más controvertidos de estas guías fue la recomendación de dejar de seguir estas lesiones si no aparece ningún factor de alto riesgo (es decir, desarrollo de un componente sólido intraquístico, dilatación del conducto pancreático y/o diámetro del quiste ≥ 3 cm) después de los primeros cinco años de seguimiento. A pesar de que esta fue la primera vez que unas guías han tratado de resolver la problemática que supone el periodo de seguimiento de estas lesiones, la insuficiente evidencia de la que se dispone hoy en día limita su generalización. De hecho, estudios publicados recientemente han expuesto resultados contradictorios. Varios estudios que han analizado RS-TPMI han demostrado la aparición de malignidad incluso después de esos cinco primeros años de seguimiento (28,29,96), mientras que otras publicaciones han demostrado una tendencia hacia la estabilidad después de este primer periodo de seguimiento (97,98). Recientemente, un estudio multicéntrico analizó 130 pacientes asintomáticos con LQP (99). Estos pacientes fueron seguidos durante al menos cinco años con un total de tres (1%) pacientes desarrollando malignidad. Aquellos pacientes con cero, uno o dos de los anteriormente mencionados factores de alto riesgo tuvieron un 0%, 1% y 15% de riesgo de desarrollar cáncer, respectivamente. Estos resultados sugieren que las recomendaciones de la AGA de discontinuar seguimiento en pacientes de bajo riesgo son adecuadas. Además, otro estudio diferente dividió las LQP en dos grupos, Fukuoka positivo o negativo, dependiendo de la presencia o ausencia de "estigmas de alto riesgo/características preocupantes", respectivamente (100). Estos quistes fueron seguidos durante una mediana de tiempo de 4,2 años. Los autores concluyeron que, entre los quistes Fukuoka negativo, el riesgo de cáncer de páncreas en cinco años era 2-3% (0-2% si los casos malignos diagnosticados durante los primeros seis meses de seguimiento eran excluidos). En función de estos resultados, los autores sugirieron que el seguimiento a partir de los seis primeros meses puede ser realizado en intervalos menos frecuentes que los inicialmente descritos en las guías de 2012, apoyando de esta manera la nueva tendencia expuesta en las guías de la AGA hacia un manejo más conservador.

 

Conclusiones

Las NQP, y más específicamente los TPMI y los CAM, se diagnostican cada vez más en la práctica diaria. La mayoría de estas lesiones se visualizan durante un estudio de imagen realizado por causas no pancreáticas y, en muchos de los casos, ese estudio no es capaz de aportar la información necesaria para decidir la estrategia de manejo. Mediante la combinación de una técnica de imagen con una USE-PAAF y biomarcadores se aumenta la eficacia diagnóstica para la caracterización de estas lesiones. A pesar de esto, existen todavía falsos positivos que, inadecuadamente, dirigen al paciente hacia una resección quirúrgica con los consecuentes efectos secundarios y comorbilidades asociados.

Las guías actuales carecen de suficiente evidencia a largo plazo para poder definir la estrategia de manejo y, por ello, sus indicaciones deben ser interpretadas cautelosamente. Sin embargo, en los últimos años ha habido una tendencia hacia un manejo más conservador de la lesiones de bajo riesgo. Más investigación, con estudios de cohortes observacionales y a largo plazo, es necesaria para entender la historia natural de las LQP y, más específicamente, de los RS-TPMI.

 

 

Dirección para correspondencia:
Michael B. Wallace.
Departamento de Gastroenterología y Hepatología.
Mayo Clinic. 4500 San Pablo Rd.
32224 Jacksonville, Florida. EE. UU.
e-mail: wallace.michael@mayo.edu

Recibido: 01-10-2016
Aceptado: 04-10-2017

 

 

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