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INTRODUCCIÓN
La peritonitis bacteriana espontánea (PBE), descrita por Conn en 1964 1, es una infección espontánea del líquido ascítico en los pacientes con cirrosis hepática o fallo hepático fulminante y ascitis 2.
La translocación bacteriana es el mecanismo patogénico clave para el desarrollo de la PBE 3: las bacterias de la flora bacteriana intestinal, sobre todo gérmenes gram negativos, difunden a los ganglios mesentéricos y de aquí al líquido ascítico o a la circulación sistémica.
La PBE tiene un impacto negativo sobre la supervivencia de los pacientes con cirrosis 4. Diversos factores pronósticos se han asociado con la mortalidad en estos pacientes, entre ellos el fracaso renal agudo, la insuficiencia hepatocelular, la bacteriemia, el shock, las infecciones nosocomiales 5 y el retraso en el diagnóstico 6.
La PBE presenta una mortalidad intrahospitalaria de en torno al 20-30% 7) (8 y, a pesar de los progresos en el manejo de estos pacientes como las medidas preventivas, el diagnóstico precoz y la adecuada terapéutica, la mortalidad al año sigue siendo alta, hasta llegar al 50% en algunas series publicadas 9) (10.
El objetivo principal de nuestro trabajo fue evaluar de forma multicéntrica la supervivencia a corto y largo plazo de los pacientes con cirrosis tras un primer episodio de PBE y los factores pronósticos asociados. Asimismo, se estudió el poder pronóstico de los índices habitualmente utilizados en la práctica clínica como la escala de Child Pugh (CPT), el Model for End-Stage Liver Disease (MELD) y el índice de comorbilidad de Charlson (CCI).
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Se trata de un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico que analiza las altas hospitalarias de los pacientes con cirrosis hepática y diagnóstico principal o secundario de PBE, en el periodo comprendido entre enero de 2008 y diciembre de 2013. Se ha realizado el seguimiento de los pacientes hasta dos años después del diagnóstico. Se incluyeron todos los casos consecutivos registrados en tres hospitales de Cataluña: Hospital Universitari Parc Taulí de Sabadell, Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona y Hospital Universitari Sant Joan de Reus, con una población total de referencia de aproximadamente 1.200.000 habitantes. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de investigación clínica del Hospital Universitari Parc Taulí (CEIC 2013/587).
Selección de pacientes
Fueron incluidos en el estudio los pacientes ingresados de forma consecutiva con diagnóstico de cirrosis hepática por criterios clínicos, analíticos o radiológicos o por biopsia hepática y con estudio bioquímico del líquido ascítico (LA) compatible con PBE (presencia de más de 250 polimorfonucleares [PMN] en LA y cultivo microbiológico positivo) o con ascitis neutrocítica con cultivo negativo (más de 250 PMN y cultivo negativo). Dado que en la práctica clínica no es habitual diferenciar entre PBE y ascitis neutrocítica con cultivo negativo, a lo largo del texto nos referiremos de forma genérica a PBE, diferenciando las dos condiciones solo donde sea necesario.
Los criterios de exclusión fueron: a) paciente con sospecha de peritonitis bacteriana secundaria por la presencia de uno de los siguientes resultados: cultivo positivo polimicrobiano, niveles de glucosa < 50 mg/dl o signos radiológicos sugestivos; b) pacientes con bacterioascitis (cultivo del LA patológico pero recuento PMN menor de 250/cc); y c) pacientes con un episodio previo de PBE.
Variables del estudio
Se recogieron las siguientes variables: demográficas (edad, sexo); clínicas (unidad de hospitalización, etiología de la cirrosis, CPT, comorbilidades asociadas, CCI, tratamiento farmacológico en el momento del diagnóstico, tensión arterial, temperatura y frecuencia cardiaca, complicaciones asociadas como encefalopatía hepática, hemorragia digestiva alta, lesión renal aguda); analíticas (leucocitos en plasma, creatinina, urea, sodio, albumina, bilirrubina, tiempo de protrombina); microbiológicas (cultivos de LA y hemocultivos, perfil de resistencia de los gérmenes aislados, infecciones comunitarias/intrahospitalarias); terapéuticas (antibiótico administrado, duración del tratamiento, dosis de albumina administrada, modificaciones terapéuticas).
Se consideraron como intrahospitalarias las infecciones de pacientes ingresados desde dos semanas antes hasta las 48 horas previas al episodio de PBE. Se definió la lesión renal aguda (acute kidney injury, AKI) según los criterios del Acute Kidney Injury Network (AKIN) 11.
El cálculo de CPT, MELD y CCI se realizó en el momento del diagnóstico de PBE. El CPT indica el grado de insuficiencia hepática según una escala que va de 5 a 15 de acuerdo con variables analíticas y clínicas 12. El índice MELD es un modelo matemático de predicción de supervivencia de pacientes con enfermedad hepática 13. Finalmente, el CCI es un índice pronóstico de mortalidad que considera la edad del paciente, el número y la severidad de sus comorbilidades, incluyendo patologías como cáncer, diabetes, cirrosis y cardiopatía isquémica por un total de 19 ítems 14.
En el análisis del impacto del tratamiento sobre la mortalidad, se ha considerado como fracaso del tratamiento antibiótico la presencia de resistencias bacterianas o la disminución inferior al 25% del recuento de PMN a las 48 horas.
De acuerdo con las principales guías clínicas 15, se han considerado candidatos a tratamiento con seroalbúmina (SA) los pacientes con hiperbilirrubinemia (bilirrubina conjugada > 4 mg/dl) o con alteración de la función renal (creatinina sérica > 1 mg/dl).
Análisis estadístico
Las variables continuas se describieron como media ± desviación estándar (DE) y se compararon según el test t de Student. En caso de variables continuas con un riesgo asociado no lineal, se categorizaron las mismas por grupos de riesgo. Las variables categóricas se procesaron como porcentaje y se analizaron usando el test de Chi-cuadrado.
Se estudió la mortalidad intrahospitalaria a corto plazo (30 y 90 días), así como a largo plazo (un año y dos años). La supervivencia global se analizó mediante la curva de Kaplan Meier, la variable dependiente fue la muerte o el trasplante hepático y el tiempo de seguimiento, hasta la aparición del evento o a los dos años del diagnóstico de PBE. En el mismo periodo de seguimiento se registró la tasa de recidiva de la PBE.
Por cada intervalo de tiempo (30 días, 90 días, un año y dos años) se realizó un análisis univariado según regresión logística. Se consideraron estadísticamente significativas las variables con una p < 0,05. Posteriormente, las variables con p < 0,2 en el estudio univariado se compararon según el test de rangos logarítmicos en un estudio multivariado. Se buscaron los factores pronósticos independientes a corto (30 y 90 días) y largo plazo (un año y dos años), que se consideraron estadísticamente significativos para p < 0,05. Posteriormente se procedió a estudio según el test de regresión logística y por curva de Kaplan Meier.
Se analizó el poder pronóstico a corto y largo plazo del CPT, del MELD y del CCI. En el caso del CPT, se mantuvo la división en Child A, B y C. MELD y CCI se categorizaron en grupos homogéneos y comparables por número de pacientes. Para el MELD se crearon los grupos MELD < 15, MELD 15-21 y MELD ≥ 22. Para el CCI se identificaron los grupos CCI 1-4, CCI 5-7 y CCI ≥ 8. Se realizó una curva ROC con los puntos de corte de sensibilidad y especificidad con mejor discriminación de supervivencia para los tres índices. Los datos fueron analizados mediante el programa estadístico SPSS versión 21 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, Estados Unidos).
RESULTADOS
Características basales
En total, fueron incluidos 159 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión del estudio. Las características de los pacientes se describen en la tabla 1. La mayoría de pacientes fueron hombres (71,7%) con una edad media de 63,5 años (DE ± 13,3).
Al ingreso, el 21% de los pacientes recibía profilaxis primaria de PBE con norfloxacino (7,5%) o tomaba rifaximina por episodios previos de encefalopatía hepática (13,5%).
En todos los casos de PBE comunitaria, la paracentesis fue realizada en las primeras 24h de la consulta a Urgencias o a Hospital de Día. El diseño del estudio no permitió valorar el retraso en el diagnóstico en los pacientes ingresados.
En el momento del diagnóstico, el 56% de los pacientes presentaba alguna complicación, siendo la más habitual la encefalopatía hepática seguida por una AKI. Según la clasificación AKIN: el 54,5% presentó AKIN 1; el 30,9%, AKIN 2, y el 14,5%, AKIN 3.
El 86,8% (138) de los pacientes recibió reexpansión con SA. De estos, 102 tenían al momento del diagnóstico una creatinina igual o superior a 1 mg/dl y/o bilirrubina mayor de 4 mg/dl. A 21 pacientes no se les administró SA. En 12 de estos casos se trató de pacientes con indicación para reexpansión.
El estudio microbiológico del LA fue positivo en 59 casos (37%); en los restantes casos se trató de ascitis neutrocítica con cultivo negativo. En 18 casos (11%) se detectó bacteriemia (Tabla 1).
El antibiótico se empezó en las primeras 24 horas del diagnóstico en 156 (98%) pacientes. Se administró el tratamiento en media durante 8,3 días (DE ± 4,2). La tasa de fracaso del tratamiento antibiótico fue del 35%, en 32 pacientes por falta de mejoría bioquímica significativa a las 48 horas. En 23 casos se ajustó la cobertura a antibiograma.
Tabla 1 Características clínicas y analíticas de los pacientes incluidos
IRC: insuficiencia renal crónica; CHC: carcinoma hepatocelular; VIH: virus inmunodeficiencia humana; IBP: inhibidores bomba de protones; EH: encefalopatía hepática; HDA: hemorragia digestiva alta; AKI: acute kidney injury; TAM: tensión arterial media.
Análisis de mortalidad
La mortalidad intrahospitalaria fue del 23%. La mortalidad a los 30 días, 90 días, un año y dos años fue, respectivamente, del 21%, 31%, 55% y 68,8%. La supervivencia media a los dos años de seguimiento fue de 368 días (DE ± 23,8) (Fig. 1). Cuatro pacientes fueron trasplantados durante el seguimiento.
A pesar de que todos los pacientes fueron datos de alta con profilaxis antibiótica, la tasa de recidiva fue del 22%.
Análisis de la mortalidad a corto plazo (30 y 90 días)
Los factores pronósticos en el estudio univariado se resumen en la tabla 2. La insuficiencia renal crónica, la unidad de hospitalización y el desarrollo de encefalopatía hepática o de AKI fueron factores pronósticos de la mortalidad a corto plazo. La bacteriemia aumentó la mortalidad a los 30 días (p = 0,007) pero no a los 90.
De los parámetros analíticos examinados, la concentración de leucocitos en plasma se relacionó significativamente con la mortalidad a los 30 días (p = 0,012) pero sin seguir una distribución lineal. Se categorizó la variable continua en tres grupos: a) leucocitos en el intervalo de normalidad; b) leucopenia (leucocitos < 4.500/mm3); y c) leucocitosis (> 11.000/mm3). A los 30 días, la leucopenia y la leucocitosis disminuían la supervivencia (leucocitosis OR 4,78, IC 95% 1,8-12,24, p = 0,002; leucopenia OR 3,44, IC 95% 1,8-12,6, p = 0,026), sin que hubiera diferencias en la mortalidad entre pacientes con leucocitosis o con leucopenia (p = 0,57).
No se observaron diferencias significativas en la mortalidad a corto plazo entre los pacientes que recibieron o no reexpansión con SA (a los 30 días p = 0,43 y a los 90 días p = 0,84).
En el subanálisis de la mortalidad en función de la indicación del tratamiento con SA, el grupo de pacientes que recibieron reexpansión sin tener indicación presentaron una mortalidad significativamente inferior respecto a los casos en los cuales se administró SA según indicación clínica o que no recibieron SA (a los 30 días OR 0,08, IC 95% 0,01-0,63, p = 0,003; a los 90 días OR 0,15, IC 95% 0,04-0,51, p = 0,001). La supervivencia media a los 90 días fue de 65,2 días (DE 3,1) contra 86,6 (DE 2,5 p = 0,001).
La mortalidad a corto plazo fue superior en los casos de fracaso del tratamiento antibiótico (a los 30 días OR 3,4, IC 95% 1,54-7,48, p = 0,002; a los 90 días OR 4,4, IC 95% 2,15-9, p = 0,001), independientemente de la causa del cambio de antibiótico.
El fracaso del tratamiento antibiótico se relacionó significativamente con el riesgo de bacteriemia (OR 3,4, IC 95% 1,23-9,71, p = 0,01).
En el análisis multivariado (Tabla 3), resultaron factores independientes de mortalidad a los 30 días la presencia de leucopenia o leucocitosis, la encefalopatía hepática, la urea sérica elevada y la unidad de hospitalización. A los 90 días, la urea y la unidad de hospitalización siguen siendo factores independientes, junto con la edad, la temperatura > 37,5 °C, la creatinina y la bilirrubina sérica.
Análisis de la mortalidad a largo plazo (1 y 2 años)
En el estudio univariado de la mortalidad a largo plazo (Tabla 2) destaca una mayor mortalidad en los pacientes que recibían tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) (p = 0,02). Si consideramos los casos en tratamiento con antibióticos crónico (norfloxacino o rifaximina) como un único grupo, la descontaminación intestinal produjo un efecto protector: al año, OR 0,32 (IC 95% 0,13-0,78, p = 0,012); y a los dos años, OR 0,25 (IC 95% 0,083-0,76, p = 0,015).
Tabla 2 Estudio univariado de factores pronósticos de mortalidad
Resumen resultados de estudio univariado de factores pronósticos de mortalidad a corto y largo plazo de las variables demográficas, clínicas, analíticas y microbiológicas. Ns: no significativo; DM: diabetes mellitus; VIH: virus inmunodeficiencia humana; IRC: insuficiencia renal crónica; CHC: carcinoma hepatocelular; IBP: inhibidores bomba de protones; EH: encefalopatía hepática; HDA: hemorragia digestiva alta; AKI: acute kidney injury; LA: líquido ascítico; TP: tiempo protrombina.
A los dos años de seguimiento, no se encontró un aumento significativo de mortalidad en los pacientes que presentan recidiva de PBE (OR 0,5, IC 95% 0,23-1,10, p = 0,89). No se observaron diferencias significativas en la mortalidad a largo plazo entre los pacientes que recibieron o no reexpansión con SA (al año p = 0,7 y a los dos años p = 0,8).
La supervivencia al año fue de 209,8 días (DE 14,3) en los pacientes que recibieron reexpansión con SA sin tener indicación, frente a 291,1 días (DE 18,8) en los casos en los cuales se administró SA según indicación clínica o que no recibieron (p = 0,009; OR 0,37, IC 95% 0,17-0,82, p = 0,01). No se observaron diferencias significativas en la mortalidad entre los pacientes a los que no se les administró SA o bien que recibieron reexpansión según indicación (p = 0,5).
No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad a largo plazo de los pacientes que presentaron fracaso del tratamiento antibiótico (p = 0,79 al año; p = 0,94 a los dos años).
La edad y la encefalopatía hepática en el momento del diagnóstico fueron los factores independientes predictivos de mortalidad al año y a los dos años (Tabla 3).
Valoración de índices pronósticos
A los 30 días, ni el CPT (p = 0,25) ni el CCI (p = 0,93) se relacionaron significativamente con la mortalidad, si bien hubo una tendencia a una mayor supervivencia en los pacientes con Child A. Sin embargo, el MELD resultó ser buen predictor de mortalidad a corto plazo (OR 1,067, IC 95% 1,023-1,4, p = 0,002). La supervivencia con un MELD ≥ 15 fue de 24,4 días (DE 0,95) respecto de los pacientes con un MELD < 15, en los cuales fue de 28,5 días (DE 0,8) (p < 0,005). En el análisis mediante curva de ROC, el área bajo la curva para la mortalidad a corto término fue de 0,71 (IC 95% 0,63-0,79, p = 0,001), siendo el punto de corte óptimo un MELD de 16,5.
A los dos años, los tres índices resultaron predictores de mortalidad: CPT (p = 0,03), CCI (p = 0,001) y MELD (p = 0,021) según el análisis por curvas de Kaplan Meier.
El análisis de supervivencia (Fig. 2) evidenció que el MELD seguía siendo un factor predictor de mayor mortalidad en los pacientes con puntuación ≥ 15, AUC 0,63 (IC 95% 0,53-0,72, p = 0,008).
La supervivencia por CCI fue peor en los casos con CCI ≥ 8 (p = 0,001), sin diferencias entre los pacientes con un CCI inferior (p = 0,79). La supervivencia media a los dos años de seguimiento fue de 447 días (DE 30,3) para los pacientes con CCI < 8 y de 240 días (DE 32,3) para aquellos con CCI ≥ 8 (p = 0,001). La curva de análisis ROC presentó un AUC de 0,68 (IC 95% 0,6-0,77, p = 0,001), siendo un CCI de 7,5 el punto de corte óptimo según el índice de Youden.
Fig. 2 Supervivencia acumulada a los dos años de seguimiento categorizada según MELD, el índice de comorbilidad Charlson y la escala Child Pugh.
Finalmente, el análisis del CPT como factor pronóstico de supervivencia a largo plazo mostró que los pacientes Child C tienen una mortalidad superior a los Child A (p = 0,011). Los pacientes Child B tienen un comportamiento dual: en los primeros meses tienen una mortalidad muy similar a la de los pacientes Child C; posteriormente, la curva de supervivencia se hace menos pendiente, por lo que, a pesar de una clara tendencia, la supervivencia de los pacientes Child B no resultó estadísticamente superior a la de los pacientes Child A (p = 0,2). El análisis ROC del CPT, considerado como variable continua, no presenta significación estadística (AUC 0,58, p = 0,08).
DISCUSIÓN
Un primer episodio de PBE modifica el curso natural de la cirrosis. Las infecciones del LA en los pacientes cirróticos se asocian a cambios sistémicos que se mantienen tras la resolución del cuadro agudo 4. A pesar de los progresos en el tratamiento, nuestro estudio confirma que la mortalidad por PBE sigue siendo elevada, sobre todo si el episodio se asocia a un empeoramiento de la función hepática y renal.
Distintas publicaciones muestran que la función hepática es una variable determinante en la mortalidad de los pacientes con PBE 16) (17) (18. En nuestro estudio, el desarrollo de encefalopatía hepática, que traduce clínicamente un deterioro de la función hepática, se confirma como un factor de riesgo independiente que aumenta la mortalidad a corto y largo plazo.
Tandon y cols. 7 demostraron que el empeoramiento de la función renal era el factor que con mayor consistencia determinaba un peor pronóstico en la PBE 5. Múltiples publicaciones han confirmado que la reexpansión con SA disminuye la incidencia de fracaso renal y la mortalidad 15) (19) (20) (21 . En nuestro estudio, donde la mayoría de los casos recibieron reexpansión con SA, los pacientes con antecedentes de insuficiencia renal crónica o que presentaron un AKI en el momento del diagnóstico de PBE tuvieron peor supervivencia. Según nuestros resultados, no solo el desarrollo de un AKI es un predictor de mortalidad a largo plazo, sino que una elevación de la urea sérica es un factor independiente de mortalidad a corto plazo. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la mortalidad en los pacientes con distintos grados de AKI.
Actualmente, se consideran candidatos a reexpansión con SA los pacientes diagnosticados de PBE con alteración de la función renal (creatinina sérica mayor o igual a 1 mg/dl) o hiperbilirrubinemia (bilirrubina sérica superior a 4 mg/dl) 15. En nuestra serie, el 87% de los pacientes recibieron reexpansión con SA, en la gran mayoría de los casos de acuerdo con las guías de la European Association for the Study of the Liver (EASL) 15, sin que se encontraran diferencias significativas en la mortalidad entre los pacientes que recibieron SA y los que no. Nuestro estudio demuestra que los pacientes que recibieron reexpansión sin tener clara indicación presentaron mayor supervivencia respecto a los pacientes en los que no se administró SA o bien, que presentaron indicación para reexpansión. Estos resultados podrían indicar un beneficio de la SA en todos los pacientes con PBE, independientemente de la función renal o de la hiperbilirrubinemia.
El fracaso del tratamiento antibiótico influencia únicamente la supervivencia a los 30 días, probablemente porque aumenta el riesgo de bacteriemia.
La profilaxis primaria con norfloxacino disminuye la incidencia de PBE 22 y mejora el pronóstico 23. Según los resultados de nuestro estudio, la descontaminación intestinal primaria podría tener unos efectos beneficiosos sobre la supervivencia a largo plazo de los pacientes con PBE. En el estudio multivariado, tomar rifaximina es un factor protector independiente a los dos años. Probablemente, tal y como se describe en un estudio experimental 24, la rifaximina, dado que modifica la flora bacteriana intestinal, conlleva una menor endotoxemia y por ello, una mejor funcionalidad hepática.
A pesar de ser un tema debatido, estudios recientes relacionan el uso de IBP con un aumento de la incidencia de infecciones del líquido ascítico 25) (26) (27) (28. En este trabajo se evidencia un incremento significativo de la mortalidad al año en aquellos pacientes en tratamiento con IBP, probablemente debido a que la disminución de la acidez gástrica podría facilitar el crecimiento bacteriano 29. A pesar de esto, falta evidencia suficiente para desaconsejar el uso de IBP en los pacientes con cirrosis 30.
Solo el 11% de los pacientes de nuestro estudio presentaron bacteriemia en el momento del diagnóstico, respecto al 30-50% descrito en la literatura 31. Sin embargo, nuestros resultados confirman los obtenidos por Cho y cols. 32, que describieron la bacteriemia como una variable independiente de mortalidad intrahospitalaria, siendo en nuestro caso un factor pronóstico de mortalidad a corto plazo.
Otro factor de riesgo independiente de mortalidad es la unidad de hospitalización. Este dato es esperable si consideramos que casi todos los pacientes que no ingresaron en un servicio de aparato digestivo fueron atendidos por unidades de cuidados intensivos, lo que indica inestabilidad hemodinámica o fallo orgánico que precisó soporte específico.
Las recidivas de PBE en pacientes que no realizan profilaxis secundaria se acercan al 70%, mientras que el tratamiento con norfloxacino puede bajar esta tasa hasta el 20% 33. En nuestro estudio, todos los pacientes fueron dados de alta con tratamiento profiláctico y la tasa de recidiva de PBE fue del 22% en acuerdo con la literatura.
Un dato novedoso de nuestro estudio es el hecho de incluir el CCI entre los factores pronósticos de los pacientes con PBE. La supervivencia no depende únicamente de la función hepática (MELD y CPT), sino también del contexto clínico del paciente y de sus comorbilidades. Estos resultados ofrecen una nueva interpretación de los índices habitualmente utilizados en la práctica clínica. Así, el MELD es un buen predictor de supervivencia a corto y a largo plazo en los pacientes con PBE. El CCI es útil como escala pronóstica a largo plazo. Mientras que el CPT carece de la suficiente precisión estadística para que sea posible utilizarlo como índice pronóstico en los episodios de PBE. Sería deseable un nuevo índice pronóstico específicamente diseñado para los pacientes con PBE que incluya estas distintas variables.
Las limitaciones de nuestro estudio proceden del diseño del mismo. No obstante, la revisión exhaustiva de los casos, su carácter multicéntrico y el tamaño de la muestra compensarían esta limitación. Otra limitación del estudio deriva de la ausencia de un protocolo terapéutico común entre los tres centros.
Por otro lado, no ha sido posible valorar la existencia de retraso en el diagnóstico en los pacientes ingresados.
En conclusión, nuestro estudio muestra que, a pesar de las mejoras en el diagnóstico y en el tratamiento, la PBE presenta una mortalidad alta a corto y largo plazo, siendo el deterioro de la función hepática y renal los principales factores pronósticos de mortalidad.
La reexpansión con SA podría suponer un beneficio para todos los pacientes con PBE, independientemente de la función renal y hepática. El MELD y el CCI pueden ser utilizados como índices pronósticos de mortalidad en los pacientes con PBE.
