DISCUSIÓN

 

Bases teóricas y aplicación clínica de las proteínas morfogenéticas óseas en cirugía maxilofacial

Base Theories and the clinical application of bone morphogenetic proteins in maxillofacial surgery

 

 

Luis Manuel Junquera Gutiérrez Lorena Gallego López

Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial. Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo.

 

 

Con el nombre genérico de Proteinas Óseas Morfogéneticas (BMPs) se denomina a un grupo de proteinas osteoinductivas que, obteniéndose a partir de la matriz ósea no mineralizada, son capaces de iniciar y estimular la diferenciación de células mesenquimales pluripotentes hacia células osteoprogenitoras. Su enorme interés es consecuencia de su potencial capacidad para formar hueso y cartílago de novo.¹ En el trabajo que precede a esta discusión los autores actualizan nuestros conocimientos sobre las BMPs y nos presentan el apasionante horizonte de las posibilidades clínicas que su empleo puede alcanzar en el contexto de nuestra especialidad. Trabajos similares aparecen publicados en revistas de otras especialidades, por el interés que su aplicación clínica conlleva.²

Ocupados como estamos por el día a día de nuestro ejercicio clínico, no resulta extraño que al oír o leer el concepto de BMPs se nos oscurezca el semblante al no tener claro dos cuestiones capitales sobre el tema: ¿dónde están y cómo se obtienen las BMPs?, ¿cómo las podríamos emplear clínicamente?

Fue Virchow en 1853 el primero en describir la matríz orgánica no mineralizada, del hueso (sustancia osteoide) constituida mayoritariamente (90%) por colágeno. Ya en 1889 algunos cirujanos como Senn,³ documentaron el empleo de hueso xenogénico desmineralizado como injerto óseo en defectos craneales de perro. Sin embargo, las verdaderas propiedades que estos injertos podrían proporcionar pasaron desapercibidas debido a que la utilización por parte de estos primeros investigadores del ácido etilen-diamino-tetra-ácetico (EDTA) como medio para la desmineralización ósea, inactivaba de manera irreversible las proteínas de la matriz. No fue hasta 1965 cuando Urist,⁴ al sustituir el EDTA por el ácido hidroclórico publicó en la revista Science la formación de hueso ectópico tras la implantación entre los tejidos blandos de ratones de fragmentos de matriz ósea desmineralizada. En ese momento creó el concepto de autoinducción ósea, pero no identificó verdaderamente a las BMPs. Lo que había descubierto este famoso autor fue el inesperado comportamiento de las células huésped vecinas al injerto que concluía en su diferenciación osteoprogenitora. No fue hasta 1980 cuando Urist divulgó la identificación en la matriz orgánica de una proteína insoluble de bajo peso molecular a la que denominó bone morphogenetic protein.⁵ Poco tiempo después otros autores aislarían del hueso bovino diferentes polipéptidos de 16-18 y 30 KDa de peso molecular que pasaron a denominarse BMPs 1-3.⁶

Inicialmente uno de los grandes problemas que estos métodos de aislamiento presentaban se centraba en que para obtener 1 mgr de BMP pura se precisaban más de 1 Kg de hueso bovino. Por otra parte el scaffold o matriz de soporte ideal para las BMP era objeto de búsqueda y controversia. Todo ello constituía una seria barrera para la utilización experimental y clínica de las BMPs. En este estado de la cuestión un hecho capital fue la identificación del gen correspondiente a la BMP-2 lo que permitió mediante técnicas de biología molecular e ingeniería tisular la obtención de células capaces de sintetizar grandes cantidades de BMP-2 recombinante humana (rhBMP-2) con la misma capacidad osteoinductiva que la forma natural. El volumen de hueso generado está condicionado por la cantidad de rhBMP-2 utilizada. En el momento actual al menos dos tipos de BMPs están comercializadas aunque con un precio elevado para los tiempos que corren: rhBMP-2 (INFUSE, Medtronics, Sofamor Danek) y la rhBMP- 7 (OP-1 Putty, Stryker Biotech). Desde el los primeros años del 2000 la FDA aprobó el empleo clínico de la rhBMP-2 y la rhBMP- 7 en pacientes con diversas patologías de la columna vertebral y pseudoartrosis de huesos largos.⁷

La experimentación primero con animales y después en humanos con las BMPs tiene en nuestra especialidad una figura significada: Philip J. Boyne. Desde 1996 este autor y sus colaboradores demostraron la capacidad de la rhBMP-2 para reparar soluciones de continuidad mandibulares y hendiduras palatinas en diferentes tipos de monos (Macaque fascicularis, mulatta).^8,9 En 1997 puso en evidencia su positivo empleo en la cirugía de las elevaciones sinusales, y en 1999 demostró que el hueso neoformado con el exclusivo empleo de rhBMP-2 en esponjas de colágeno presentaba un favorable comportamiento osteointegrador con los implantes convencionales y las mallas de titanio.¹¹ En 2005 en un excelente trabajo compara entre dos tipos de concentraciones de rhBMP-2 para la elevación de los senos maxilares y detalla las cantidades a utilizar de la proteína en esta cada vez más frecuente cirugía de nuestra especialidad.¹² Pero quizás uno de los trabajos que mayor estímulo puede provocar en nuestra imaginación es el artículo que junto con Alan Herford publicó en el año 2008 en el J Oral Maxillofac Surg.¹³ En él se documenta la historia de 14 pacientes (de una serie de 36) a los que se les realizó excelentes reconstrucciones óseas de defectos sobradamente críticos de los maxilares con el exclusivo empleo de kits de tamaño grande (en defectos mayores de 3,5 cm) de rh-BMP-2 (INFUSE, Medtronics, Nashville, TN) en esponjas de colágeno reabsorbible.

Han pasado 44 años desde el pionero trabajo de Urist y 13 desde la experimentación animal de Boyne, pero al final las BMPs están aquí, el resultado de su empleo también y su futuro sólo puede a ir a mejor, solas, asociadas a cultivos celulares, con colágeno u otros scaffolds mas resistentes cambiarán muchas cosas en nuestra especialidad y en la vida de nuestros pacientes.

Trabajos como el que presentan nuestros compañeros nos actualizan en tan importante tema.

 

Bibliografía

1. Urist MR, DeLange RJ, Finerman GAM. Bone cell differentiation and growth factors. Science 1983;220:680-6.        [ Links ]

2. Jeong GK, Sandhu H, Farmer J. Bone Morphogenic Proteins: Applications in Spinal Surgery. HSSJ 2005;1:110-7.        [ Links ]

3. Senn N. On the healing of aseptic bone cavities by implantation of antiseptic decalcified bone. Am J Med Sci 1889;98:219-43.        [ Links ]

4. Urist MR. Bone: Formation by autoinduction. Science 1965;150:893-9.        [ Links ]

5. Urist MR, Chang JJ, Lietze A y cols. Preparation and bioassay of bone morphogenetic protein and polypeptides fragments. Methods in Enzymol 1987;146:294-312.        [ Links ]

6. Wang EA, Rosen V, Cordes P y cols. Purification and characterization of other distinct boneinducing factors. Proc Natl Acad Sci 1988;85:9484- 98.        [ Links ]

7. Food and Drug Administration (2002) Document P000058-InFUSE Bone Graft /LT-CAGE lumbar tapered fusion device. http://www.fda.gov/cdrh/PDF/p000054a.pdf

8. Boyne PJ. Animal studies of the application of rhBMP-2 in maxillofacial reconstruction. Bone 1996;19(Suppl):83S-92S.        [ Links ]

9. Boyne PJ, Nath R, Nakamura A. Human recombinant BMP-2 in osseous reconstruction of simulated cleft palate defects. Br J Oral Maxillofac Surg 1998;36:84-90.        [ Links ]

10. Boyne PJ, Nakamura A, Shabahang S. Evaluation o f the long-term effect of function on rhBMP-2 regenerated hemimandibulectomy defects. Br J Oral and Maxillofac Surg 1999;37:344-52.        [ Links ]

11. Boyne PJ, Marx RE, Nevins M, y cols. A feasibility study evaluating rhBMP-2/absorbable collagen sponge for maxillary sinus floor augmentation. Int J Periodont Rest Dent 1997;17:11-25.        [ Links ]

12. Boyne PJ, Lilly LC, Marx RE, Moy PK, Nevins M, Spagnoli DB, Triplett RG. De Novo Bone Induction by Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2) in Maxillary Sinus Floor Augmentation. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1693-707.        [ Links ]

13. Herford AS, Boyne PJ. Reconstruction of Mandibular Continuity Defects With Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2). J Oral Maxillofac Surg 2008;66:616-24.        [ Links ]