CARTAS AL DIRECTOR

 

Necrosis epidérmica tóxica por alopurinol. A propósito de un caso

Toxic epidermal necrolysis. A repor of a case

 

 

Dirección para correspondencia

 

 

Sr. Director:

El Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET) o Síndrome de Lyell son reacciones idiosincrásicas graves, habitualmente desencadenadas por medicamentos, de baja incidencia pero de alta mortalidad^1-3. Se manifiestan con malestar general y fiebre, seguido de una rápida aparición de máculas eritematosas o purpúreas y placas que pueden ser dolorosas. El SSJ es una presentación menos grave y afecta a menos del 10% de la superficie corporal, con una mortalidad del 15%, mientras que la NET afecta a más del 30% y tiene una mortalidad del 20-40%.

Los fármacos que habitualmente se han relacionado con SSJ/NET son el alopurinol, sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas y quinolonas, anticonvulsivantes como la carbamazepina, fenitoina y fenobarbital y antiinflamatorios no esteroideos^1-4. Las infecciones por Mycoplasma pneumoniae también se han relacionado con el SSJ y NET de causa no farmacológica.

Presentamos el caso de una mujer de 71 años con obesidad mórbida, hipertensión arterial, dislipemia, diabetes mellitus tipo II con afectación multisistémica, e insuficiencia renal crónica. En tratamiento crónico con furosemida, doxazosina, bisoprolol, atorvastatina, esomeprazol, manidipino, insulina, paricalcitol, poliestiren-sulfonato cálcico. Había iniciado 15 días antes tratamiento con alopurinol 300 mg/día por hiperuricemia.

Acude a urgencias por presentar cuadro febril y reacción exantemática pruriginosa de 4 días de evolución. En la analítica se observa: hemoglobina 12,8 g/dl, leucocitos 4.260 cel/mm³, plaquetas 118.000 cel/mm³, glucosa 69 mg/dl, creatinina 4,24 mg/dl, urea 160 mg/dl, procalcitonina 0,5 ng/ml, PCR 7,5 mg/dl. Gasometría arterial: pH 7,42, p0₂ 46 mmHg, pC0₂ 43 mmHg. Progresa a ampollas flácidas en manos, pies y espalda y aftas dolorosas en mucosa bucal, ocular y vaginal. Es diagnosticado de NET, en probable relación con la administración del alopurinol, con signo de Nikolsky positivo y afectación del 29% de la superficie total. Ingresa en la unidad de cuidados intensivos, procediendo a la retirada del fármaco, medidas de aislamiento, curas de lesiones cutáneas, antibioterapia, corticoides, hidratación y control del equilibrio hidroelectrolítico. En 24 horas hubo empeoramiento de la insuficiencia renal, precisando de diálisis. A las 48 horas las lesiones progresan afectando al 60% junto con pancitopenia. Se inician inmunoglobulinas a 1mg/kg/día durante tres días presentando mejoría de las lesiones cutáneas, pero al 5^o día empeora la insuficiencia respiratoria precisando ventilación mecánica. El 8^o día presentó aumento de los marcadores de sepsis, procalcitonina y PCR y shock refractario con evolución en 24 horas a fracaso multiorgánico y exitus.

La hipersensibilidad a fármacos es la principal causa del SSJ y NET, siendo el alopurinol la causa más común documentada en Europa e Israel, sobre todo en aquellos pacientes que reciben dosis superiores a 200 mg/día y presentan insuficiencia renal¹.

Existe una asociación entre determinados antígenos leucocitarios humanos (HLA) y el riesgo de sufrir SSJ/NET. Diferentes estudios muestran la asociación del HLA-B*5801 y el SSJ/NET producido por alopurinol en diferentes poblaciones^1,2,4. Somkrua et al realizaron un metanálisis con resultados significativos para la asociación de SSJ/NET por alopurinol y el HLA-B*5801, sin encontrar diferencias entre poblaciones asiáticas y no asiáticas. Aunque según este estudio las posibilidades de desarrollar SSJ/NET estarían incrementadas entre 80-97 veces, concluyen que el mecanismo no está completamente probado y que otros factores como el complejo mayor de histocompatibilidad, los receptores de células T y algunos enzimas metabolizadores (citocromo P450 y enzimas de fase II)⁵.

También se ha encontrado asociación entre el HLA-B*1502 y el SSJ/NET producido por carbamacepinas en poblaciones asiáticas, dónde la prevalencia de éste genotipo es alta^1,2,4. La relación entre un determinado genotipo de HLA y la hipersensibilidad a un medicamento es un hecho conocido y ya se ha visto previamente en casos como el del Abacavir y el HLA-B*5701, en el que ya es obligatorio su determinación previa al inicio del tratamiento. De hecho, la FDA ya recomienda el tipaje del HLA-B*1502 previo al inicio de la terapia con carba-macepina en pacientes de origen asiático.

Otra posible causa de la NET por medicamentos es la de origen inmunoalérgico, que se debería a una reacción cruzada del sistema autoinmunitario con el fármaco o alguno de sus metabolitos. Este tipo de reacción es independiente de la dosis administrada, y en el caso del alopurinol esta reacción de hipersensibilidad se debería al oxipurinol, principal metabolito activo⁶. Este tipo de reacción suele ocurrir en pacientes con insuficiencia renal tratados con dosis habituales tras 2-6 semanas desde el inicio del tratamiento, debido en parte a que el aclaramiento del fármaco está disminuido.

El tratamiento consiste en retirada inmediata de fármaco, medidas de soporte como un gran quemado y prevención de la sepsis^1,3. En cuanto al tratamiento farmacológico no existe consenso. Se han reportado estudios no concluyentes con corticoides a bajas dosis⁷. La inmunoglobulina humana inespecífica a altas dosis es la única que parece mostrar un beneficio en la mortalidad asociada a NET y es habitualmente la terapia más utilizada. La plasmaféresis también se utiliza frecuentemente, aunque su beneficio tampoco ha sido demostrado^1,3,6.

Según datos recogidos en el sistema FEDRA de Farmacovigilancia, desde 1982 hasta 2010 se indentificaron 960 casos de las reacciones dermatológicas de interés, 62 de las cuales resultaron mortales (6,5%). El alopurinol, los antiepilépticos y los antibióticos betalactámicos se asociaron con valores de los riesgos estadísticamente significativos⁸.

La sospecha de reacción adversa por medicamentos fue comunicada al Centro de Farmacovigilancia de referencia mediante el sistema de tarjeta amarilla.

 

Ana Gómez-Lobon¹, Nuria Galán Ramos¹ y Rosa Gastaldo Simeón^2
1Servicio de Farmacia
²Servicio de Medicina Intensia,
Hospital de Manacor

 

Bibliografía

1. Harr T, French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:39-50.         [ Links ]

2. Aihara M. Pharmacogenetics of cutaneous adverse drug reactions. J Dermatol. 2011;38:246-54.         [ Links ]

3. Lissia M, Mulas P, Bulla A, Rubino C. Toxic epidermal necrolysis (Lyell's disease).Burns. 2010;36:152-63.         [ Links ]

4. Cheng WH, Hung SI. Genetic markers and danger signals in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis. Allergol Int. 2010;59:325-32.         [ Links ]

5. Somkrua R, Eickman EE, Saokaew S, Lohitnavy M, Chaiyakunapruk N. Association of HLA-B*5801 allele and allopurinol-induced Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. BMC Med Genet. 2011;12:118-28.         [ Links ]

6. Cid L, Novoa E, Padrón B. Necrólisis epidérmica tóxica (enfermedad de Lyell) secundaria a alopurinol. Farm Hosp. 2009;33:229-33.         [ Links ]

7. Worwick S, Cotliar J, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a review of treatment options. Dermatol Ther. 2011. pp. 24-2.         [ Links ]

8. Sáinz M, Salado I, Ferrándiz-Pulido C, Velasco V, Martín-Arias LH, et al. Reacciones dermatológicas graves producidas por fármacos. Serie de casos del Sistema Español de Farmacovigilancia. Libro resumen X Jornadas de Farmacovigilancia. 2010. p. 133.         [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: anagomezlobon@gmail.com
(Ana Gómez-Lobon)

Recibido: 7 de octubre de 2012
Aceptado: 14 de octubre de 2012