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Farmacia Hospitalaria

versión On-line ISSN 2171-8695versión impresa ISSN 1130-6343

Farm Hosp. vol.40 no.3 Toledo may./jun. 2016

https://dx.doi.org/10.7399/fh.2016.40.3.10461 

ORIGINALES

 

Coste-efectividad de apixaban versus heparinas y antagonistas de la vitamina k para el tratamiento y la prevención secundaria del tromboembolismo venoso

Cost-effectiveness analysis of apixaban compared to low-molecular-weight heparins and vitamin k antagonists for treatment and secondary prevention of venous thromboembolism

 

 

Isabel Elías1, Itziar Oyagüez1, Luis Antonio Álvarez-Sala2, Fernando García-Bragado3, Andrés Navarro4, Paloma González5, Fernando de Andrés-Nogales1 and Javier Soto6

1Pharmacoeconomics & Outcomes Research Iberia (PORIB), Pozuelo de Alarcón, Madrid.
2Servicio de Medicina Interna, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid.
3Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta, Gerona.
4Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Elche, Alicante.
5Departamento Health Economics, Bristol-Myers Squibb, Madrid.
6Departamento Health Economics, Pfizer, Alcobendas, Madrid. Spain.

This study was funded by Bristol-Myers Squibb and Pfizer.

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Objetivo: Analizar la relación coste-efectividad de 6 meses de tratamiento con apixaban (10 mg/12 h, 7 primeros días; 5 mg/12 h después) para el primer evento de tromboembolismo venoso (TEV) y prevención de recurrencias, frente a heparinas de bajo peso molecular/antagonistas de vitamina K (HBPM/ AVK).
Material y métodos: Se ha empleado un modelo de Markov con 13 estados de salud que describen la evolución de la enfermedad a lo largo de la vida de los pacientes. Los datos de eficacia y seguridad se han obtenido de los ensayos clínicos AMPLIFY y AMPLIFY-EXT, calculándose los años de vida ganados (AVG) y los años de vida ajustados por calidad (AVAC) de las opciones terapéuticas evaluadas. En este análisis se adoptó la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS). El coste de la medicación, de las complicaciones y del manejo del TEV se obtuvo de distintas fuentes españolas (€, 2014). Se aplicó una tasa de descuento anual del 3% a costes y beneficios en salud. Se realizaron análisis de sensibilidad univariante y probabilístico (ASP) para evaluar la robustez de los resultados.
Resultados: Apixaban generó mejores resultados en salud con 7,182 AVG y 5,865 AVAC, frente a 7,160 AVG y 5,838 AVAC para HBPM/AVK, y con menor coste total (13.374,70 € versus 13.738,30 €). El ASP confirmó la dominancia de apixaban (produce mejores resultados con menores costes asociados) en el 89% de las simulaciones.
Conclusiones:
Apixaban 5 mg/12 h versus HBPM/AVK fue una estrategia eficiente para el SNS en el tratamiento y prevención de recurrencias de TEV.

Palabras clave: Apixaban; Anticoagulante; Coste-efectividad; Embolia pulmonar; Tromboembolismo venoso; Trombosis venosa profunda.


ABSTRACT

Objective: Cost-effectiveness analysis of a 6-month treatment of apixaban (10 mg/12h, first 7 days; 5 mg/12h afterwards) for the treatment of the first event of venous thromboembolism (VTE) and prevention of recurrences, versus low-molecular-weight heparins/vitamin K antagonists treatment (LMWH/VKA).
Material and methods: A lifetime Markov model with 13 health states was used for describing the course of the disease. Efficacy and safety data were obtained from AMPLIFY and AMPLIFY-EXT clinical trials; health outcomes were measured as life years gained (LYG) and quality-adjusted life years (QALY). The chosen perspective of this analysis has been the Spanish National Health System (NHS). Drugs, management of VTE and complications costs were obtained from several Spanish data sources (€, 2014). A 3% discount rate was applied to health outcomes and costs. Univariate and probabilistic sensitivity analyses (SA) were performed in order to assess the robustness of the results.
Results: Apixaban was the most effective therapy with 7.182 LYG and 5.865 QALY, versus 7.160 LYG and 5.838 QALYs with LMWH/VKA. Furthermore, apixaban had a lower total cost (€13,374.70 vs €13,738.30). Probabilistic SA confirmed dominance of apixaban (led to better health outcomes with less associated costs) in 89% of the simulations.
Conclusions: Apixaban 5 mg/12h versus LMWH/VKA was an efficient therapeutic strategy for the treatment and prevention of recurrences of VTE from the NHS perspective.

Key words: Anticoagulants; Apixaban; Cost-effectiveness; Deep vein thrombosis; Pulmonary embolism; Venous thromboembolism.


 

Aportación a la literatura científica

¿Qué se sabe sobre el tema?

El tromboembolismo venoso se puede considerar como una patología relevante desde el punto de vista de salud pública puesto que se considera la tercera causa de muerte cardiovascular a nivel mundial. Actualmente en el mercado hay varias alternativas de tratamiento, siendo el grupo de los nuevos anticoagulantes orales aquellos que ofrecen un mayor número de ventajas frente al resto puesto que implican una menor monitorización de la anticoagulación en los pacientes y, además, ofrecen un perfil de seguridad más favorable.

¿Qué añade el estudio realizado a la literatura?

Este análisis coste-efectividad es el primero realizado en nuestro país que evalúa los costes y resultados en salud asociados al tratamiento con apixaban frente a heparinas de bajo peso molecular y antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de un primer evento de tromboembolismo venoso y prevención de sus recurrencias. La información y los resultados derivados del estudio pueden servir de ayuda en la toma de decisiones de los distintos agentes implicados.

 

Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV), que comprende tanto la trombosis venosa profunda (TVP) como la embolia pulmonar (EP), constituye la tercera causa de muerte cardiovascular a nivel mundial1. Con aproximadamente un 60% de TVP y un 40% de EP2,3, se estima una prevalencia total de TEV en España del 0,11%4, con un aumento progresivo de los casos alcanzando una tasa de diagnóstico de 154/100.000 habitantes, incluyendo diagnósticos no hospitalarios5.

Los pacientes con TEV tienen elevado riesgo de recurrencias, siendo éste mayor durante los dos primeros años6, así como de complicaciones a largo plazo como el síndrome postrombótico (SPT) y la hipertensión pulmonar crónica (HPTEC)7. El TEV genera un importante consumo de recursos por estas complicaciones y por las recurrencias que requieren hospitalización. Los estudios disponibles estiman en más de 75,5 millones de euros el coste total asociado al TEV en España, con un incremento del 8-9% anual, de los cuales el 79,3% corresponde a la asistencia sanitaria hospitalaria8.

El tratamiento del TEV consiste en la anticoagulación, reservando otros tratamientos como la trombólisis o filtros de vena cava inferior para situaciones especiales7. Las actuales guías recomiendan anticoagulación parenteral durante la fase aguda con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) durante los primeros 5-10 días, seguida de anticoagulación oral durante un periodo mínimo de 3 meses con antagonistas de la vitamina K (AVK), dabigatrán o edoxaban, o bien el inicio de tratamiento oral con apixaban o rivaroxaban, sin necesidad de tratamiento parenteral previo9.

Apixaban es un inhibidor oral directo, altamente selectivo del factor Xa, que a diferencia de los AVK no precisa monitorización continúa del valor de INR para encontrarse en el rango considerado como terapéutico, y no requiere, por tanto de la necesidad de ajustes de dosis10.

La eficacia de apixaban en el tratamiento y prevención de recurrencias de TEV está avalada por los resultados de un ensayo clínico en fase III11, que demostró la no-inferioridad frente a HBPM/AVK.

Adicionalmente a la evaluación de su eficacia, es interesante que se desarrollen otro tipo de estudios, con información complementaria que demuestre que las nuevas terapias resultan coste-efectivas versus otras opciones disponibles.

El objetivo del presente trabajo ha sido realizar un análisis coste-efectividad de apixaban versus HBPM/AVK en el tratamiento del primer evento de TEV y la prevención de sus recurrencias.

 

Todos

Se estimaron mediante un modelo analítico los costes y resultados en salud de las opciones terapéuticas en una cohorte de pacientes que requerían tratamiento anticoagulante para el tratamiento de un primer evento de TEV y de sus recurrencias en España.

Estructura del modelo

El análisis coste-efectividad se realizó mediante un modelo de Markov que simula la evolución de pacientes con un episodio agudo de TEV. Esta técnica ampliamente utilizada en evaluaciones económicas de medicamentos12,13, representa la historia natural de la enfermedad, mediante la definición de estados de salud excluyentes que reflejan los posibles eventos y situaciones que puede experimentar un paciente. La estructura del mismo se ha basado en modelos aceptados por el National Institute for Health and Care Excellence para esta patología14,15,16, la cual fue validada por un panel de expertos nacionales (2 especialistas en medicina interna y un farmacéutico hospitalario). La Figura 1 muestra el diagrama del modelo con 13 estados de salud, representativos de los eventos clínicos derivados de la evolución de la patología o su tratamiento, y las posibles transiciones entre ellos. Los pacientes se sitúan inicialmente en los estados de salud "primer evento de EP o TVP", realizándose transiciones en ciclos de 3 meses.

Alternativas terapéuticas

Las alternativas analizadas fueron el tratamiento combinado con HBPM/AVK, representado por enoxaparina y acenocumarol, frente a apixaban. Las posologías consideradas fueron 1 mg/kg dos veces al día (b.i.d.) de enoxaparina y 6 mg/día de AVK los 6 primeros días y 3 mg/día de AVK hasta completar la duración del tratamiento. El tratamiento con apixaban comprendía 10 mg b.i.d los 7 primeros días y 5 mg b.i.d hasta completar los 6 meses, que fue la duración total del tratamiento prevista en ambas ramas. Las posologías y la duración de los tratamientos fueron las empleadas en los ensayos clínicos de referencia. Para los eventos recurrentes, se repitió el tratamiento administrado inicialmente, excepto en caso de discontinuaciones del tratamiento inicial antes de finalizar los 6 meses, que se trató siempre con HBPM/AVK.

Perspectiva, tasa de descuento y horizonte temporal

Este análisis se realizó desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS), aplicándose una tasa de descuento del 3% anual a costes y resultados en salud17. El horizonte temporal del análisis fue toda la vida del paciente.

Resultados en salud

El modelo contempla el riesgo de desarrollar los siguientes eventos clínicos: TEV recurrente y muerte relacionada con el TEV, sangrado mayor, sangrado no mayor clínicamente relevante (NMCR), SPT y HPTEC (Tabla 1). En cada ciclo cada paciente sólo podía presentar un evento.

El riesgo de desarrollar algún evento se desglosa en 2 periodos; una fase aguda inicial de 6 meses (subdividida en 0-3 y 3-6 meses), que refleja los resultados observados en el ensayo de comparación directa entre las alternativas (estudio AMPLIFY)11 y un periodo posterior hasta alcanzar el horizonte temporal del análisis, toda la vida del paciente. El riesgo de padecer un evento tras discontinuar el tratamiento permanentemente (por discontinuación o tras completar el tratamiento) se obtuvo de la literatura18,19 y de la rama del estudio de extensión (AMPLIFY-EXT) en la que se utilizó placebo como comparador20. La frecuencia de HPTEC (1,25%)21 y la prevalencia del SPT (8,1%)22, que se consideró constante, se obtuvieron de la literatura.

El tratamiento anticoagulante recibido no afectó a la naturaleza de las hemorragias fatales considerando que el 13,46% de todos los sangrados mayores fueron fatales y, de las no fatales, un 13,97% fueron intracraneales23. Además, desde los 18 meses tras el evento embólico, se aplicó un factor incremental de riesgo de sangrado de 0,197 por década vivida, dado que la edad es un factor adicional de riesgo de sangrado24. En relación a la discontinuación por eventos hemorrágicos, según datos de un análisis secundario del estudio AMPLIFY validados por el panel de expertos, se consideró una discontinuación de 2 días en sangrado NMCR y permanente en el caso de hemorragias intracraneales. En sangrado mayor no intracraneal, el 47,27% de los pacientes discontinuó durante 14 días, mientras que el resto discontinuó permanentemente.

Medida de los resultados en salud

La eficacia de las alternativas condicionó la aparición de eventos clínicos y, consecuentemente, la expectativa de vida de los pacientes. La eficiencia se estimó considerando costes totales y resultados en salud en términos de años de vida ganados (AVG), que posteriormente se ajustaron con los valores de utilidad correspondientes para expresarse como años de vida ajustados por calidad (AVAC), acumulados al final de la simulación. La relación coste-efectividad incremental (RCEI) y coste-utilidad incremental (RCUI) entre las alternativas (apixaban vs HBPM/AVK) se estimó con las siguientes fórmulas:

Calidad de vida

En las evaluaciones económicas, la calidad de vida relacionada con la salud se integra mediante la estimación de los AVAC, los cuales derivan de la corrección de la supervivencia en AVG, con un valor de utilidad que representa la preferencia subjetiva de los pacientes por los determinados estados de salud.

El modelo consideró diferentes utilidades según los estados de salud. Se asumió una utilidad basal de 0,82525 en pacientes con TEV sin antecedentes de complicaciones. La aparición de hemorragia intracraneal o HPTEC se asoció con utilidades de 0,33026 y 0,65027, respectivamente.

Se consideraron decrementos de utilidad asociados a eventos clínicos y sangrados, así como a la vía de administración del tratamiento anticoagulante, con un mayor impacto de la vía parenteral en el valor final de utilidad (Tabla 1)26,28,29,30,31,32.

Recursos y costes

En línea con la perspectiva del análisis, únicamente se incluyeron costes directos sanitarios (coste farmacológico, de administración, de monitorización de INR y de manejo del TEV y sus complicaciones). No se incluyeron costes no sanitarios, ni costes indirectos. El coste de los tratamientos farmacológicos se calculó con el precio de venta al público33, aplicando las deducciones vigentes correspondientes34. La identificación y estimación de los recursos necesarios (medicación, número de consultas necesarias, pruebas diagnósticas, etc.) para la monitorización del tratamiento y el manejo de la enfermedad y sus complicaciones, fue proporcionada por el panel de expertos. Los costes unitarios (Tabla 2), se obtuvieron de la literatura y de una base de datos nacional de costes sanitarios, aplicándose en los casos necesarios la variación del índice de precios de consumo hasta el año del presente análisis35,36,37,38. Los costes incluidos en el modelo se expresaron en euros de 2014.

Análisis de sensibilidad

Se realizaron análisis de sensibilidad determinísticos univariantes (ASD) y probabilístico (ASP) para evaluar el impacto de determinados parámetros sobre los resultados. En el ASD se modificaron individualmente: la duración del tratamiento (3, 12 meses y toda la vida del paciente), el horizonte temporal (1, 5 y 10 años) y la tasa de descuento (0-5%).

El ASP consistió en la variación simultánea (2.000 simulaciones de Montecarlo) de todos los parámetros considerados relevantes según una distribución asignada y ajustada al tipo de variabilidad que presentan. Las funciones aplicadas fueron beta (tasas de eventos y utilidades), log-normal (costes y riesgos relativos), gamma (tasas de eventos y costes) y Dirichlet (distribución de TEV recurrente según porcentaje de muerte relacionada con TEV, porcentaje de EP no fatal y TVP). Los parámetros de las distribuciones se calcularon con el error estándar e intervalos de confianza de cada parámetro.

 

Resultados

Los resultados obtenidos para una cohorte de 1.000 pacientes y un horizonte temporal de toda la vida del paciente, ponen de manifiesto que los pacientes con TEV tratados con apixaban experimentaron menor número de eventos embólicos recurrentes, de sangrados mayores y de sangrados NMCR que los tratados con HBPM/ AVK. El número de eventos, los AVG y AVAC y los costes asociados a la terapia anticoagulante y al manejo de los eventos clínicos se desglosan en la Tabla 3.

En términos de supervivencia, apixaban aportó 7,182 AVG versus 7,160 AVG conseguidos con HBPM/AVK. Considerando los valores de utilidad, el promedio de AVAC ganados con apixaban fue 5,865 versus 5,838 en los pacientes con HBPM/AVK. El coste total fue de 13.374,70 € / paciente con apixaban y de 13.738,30 € con HBPM /AVK. Las partidas de costes con mayor diferencia entre las alternativas fueron las relacionadas con el tratamiento anticoagulante (coste farmacológico, administración y monitorización), hemorragias graves y sangrados NMCR. El tratamiento con apixaban respecto a HBPM/AVK produjo una reducción de 363,6 €/paciente, con una ganancia de 0,022 AVG y de 0,027 AVAC.

Considerando el número de eventos ocurridos, los AVG y AVAC y los costes, se observa que el tratamiento con apixaban presenta mayor eficacia en reducir eventos recurrentes de TEV, sangrados y hemorragias con un incremento de la supervivencia y, así como un ahorro en los costes de manejo de los pacientes.

El análisis demuestra que el tratamiento con apixaban resultó ser una alternativa dominante (menor coste y mayores resultados en salud) respecto al uso de HBPM/AVK.

Apixaban resultó un tratamiento dominante frente a HBPM/AVK en todos los ASD (Tabla 4) excepto en el escenario con duración del tratamiento toda la vida del paciente, en el que el coste total del tratamiento con apixaban fue superior al de HBPM/AVK y el número de AVG y AVAC también fue mayor, pudiendo considerarse una opción coste-efectiva, dado que el RCUI (4.751 € /AVAC) es inferior al umbral de disponibilidad a pagar más frecuentemente usado como referencia en España (30.000 €/AVAC adicional)39. Apixaban fue una estrategia dominante respecto a HBPM/AVK, en el 89% de las simulaciones del ASP (Figura 2).

 

Discusión

El TEV supone un importante problema de salud pública, que afecta a varios millones de personas en el mundo anualmente. El coste aproximado para prevenir o tratar el TEV es de 1.300 millones de dólares en los países occidentales y en España, en concreto, la hospitalización por EP puede alcanzar los 20 millones de euros anuales6. Además los pacientes que sobreviven pueden presentar episodios crónicos que requieren hospitalización y tratamientos adicionales, y muchos de los individuos ven reducida su capacidad laboral (menos horas de trabajo, bajas periódicas, descenso de productividad, etc.), lo que incrementa el impacto clínico y económico del TEV.

No hay duda de que las terapias estándares con AVK resultan eficaces, aunque conllevan ciertos inconvenientes inherentes al mecanismo de acción que pueden afectar la calidad de vida de los pacientes, como las posibles interacciones alimentarias y farmacológicas, y la necesidad de monitorización continua del INR para realizar ajustes de dosis que aseguren un buen control del paciente. La existencia de pacientes mal controlados, se asocia con un incremento del riesgo de complicaciones y del coste que el SNS debe destinar a su manejo, lo que evidencia la necesidad real de desarrollo de terapias, no solo más eficaces, sino que aporten beneficios en términos de seguridad, y calidad de vida.

La inclusión de nuevas alternativas supone frecuentemente un aumento de los costes farmacológicos que pueden compensarse, o incluso generar ahorros en el coste total, debido a un menor consumo de recursos para el manejo de los pacientes. Los nuevos anticoagulantes orales de acción directa, como apixaban, evitan por ejemplo, los costes asociados a la monitorización del INR que requieren los AVK.

Los resultados de este análisis establecen una mayor efectividad del tratamiento con apixaban debido a una disminución en el número de eventos, que conlleva mejoras en la supervivencia (aumento de AVG y AVAC) y además supone un ahorro de costes en 363,60 € / paciente, siendo apixaban una alternativa dominante frente a HBPM/AVK. Se denominan alternativas dominantes aquellas que aportan mayor efectividad y consiguen una reducción en los costes totales.

Apixaban resultó dominante en el caso base, y en casi la totalidad de los escenarios alternativos. Cuando se consideró tratamiento durante toda la vida del paciente se obtuvo un coste incremental/AVG y AVAC adicional de 7.179 € y 4.751 €, resultando apixaban, una opción coste-efectiva frente a HBPM/AVK en base a los umbrales de eficiencia reflejados en la literatura (30.000 € a 45.000 €/AVAC)39,40.

Actualmente, no existe en nuestro país ninguna evaluación económica publicada que compare apixaban versus HBPM/AVK en esta indicación. Este mismo modelo se ha empleado para la evaluación de la eficiencia de apixaban en otros entornos como Reino Unido41, que estableció un análisis de coste-efectividad del tratamiento del TEV y la prevención de recurrencias con apixaban durante toda la vida del paciente frente HBPM/AVK estimando una relación coste-efectividad incremental de 10.820 libras esterlinas/AVAC adicional, resultando también coste-efectivo.

El presente análisis no está exento de posibles limitaciones. El carácter teórico de cualquier modelización, puede no representar con exactitud la práctica clínica habitual. La validez de los modelos analíticos viene condicionada por la calidad de los datos en los que se basa. En este caso, la fuente utilizada para incluir la eficacia en el modelo fueron los ensayos pivotales de apixaban (AMPLIFY y AMPLIFY EXT)11,20. La utilización de datos de ensayos clínicos, enmascarados, y aleatorizados es discutible, por los estrictos criterios de inclusión, siendo recomendable la utilización de estudios prospectivos realizados en situación de práctica clínica habitual cuando están disponibles (real world data). Los valores de utilidad empleados se obtuvieron de la literatura, dado que los ensayos realizados con apixaban en esta indicación no incluyeron la evaluación de la calidad de vida con cuestionarios que aportaran valores de utilidad susceptibles de emplearse en esta evaluación económica. Los datos empleados, correspondieron a pacientes de Reino Unido, dado que no se localizaron valores específicamente referidos a población española. Estas utilidades fueron validadas por el panel de expertos como representativas de los pacientes en España, corroborando que las utilidades obtenidas con el cuestionario EuroQol-5D, no difieren en la población general entre distintos países europeos42.

Otra posible limitación fue la exclusión en la modelización del riesgo de TEV recurrente después de una hemorragia intracraneal y después de una primera recidiva. Sin embargo, la inclusión de estos supuestos se traduciría en una mayor reducción de los eventos para los pacientes con apixaban debido al menor riesgo con esta alternativa y, por tanto, resultados más favorables para esta estrategia de tratamiento respecto a HBPM/AVK.

Los resultados de la evaluación demuestran que apixaban es una opción altamente eficiente en el tratamiento del TEV, siendo una alternativa dominante (mejores resultados en salud con menor coste) frente al tratamiento con HBPM/AVK, por lo que debería ser la opción de tratamiento de elección en los pacientes con TEV.

 

Conflicto de intereses

Este estudio ha sido financiado por Bristol-Myers Squibb y Pfizer.

Isabel Elias, Itziar Oyagüez y Fernando de Andrés desarrollan su actividad profesional en PORIB, una consultora especializada en la evaluación económica de tecnologías sanitarias que ha recibido remuneración de Bristol-Myers Squibb S.A.U. para la realización de este proyecto. Luis Antonio Álvarez-Sala y Fernando García-Bragado han recibido honorarios de PORIB, por labores de asesoría en relación al desarrollo del presente proyecto. AN declara no tener conflicto de intereses. Paloma González desarrollan su actividad profesional en Bristol-Myers Squibb S.A.U. Javier Soto desarrolla su actividad profesional en Pfizer S.L.U. Los autores declaran que el soporte económico no ha interferido en el desarrollo del trabajo.

 

 

Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: ioyaguez@porib.com
(Itziar Oyagüez).

Recibido el 25 de enero de 2016;
aceptado el 12 de marzo de 2016.

 

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