ARTÍCULO DE OPINIÓN

 

Nintedanib en combinación con docetaxel como segunda línea de tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado; informe de evaluación GENESIS-SEFH

Nintedanib in combination with docetaxel for second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer; GENESIS-SEFH drug evaluation report^a

 

 

María Espinosa Bosch¹, Rocío Asensi Díez¹, Sara García Agudo¹ y Ana Clopés Estela²

¹Hospital Regional de Málaga, Málaga.
²Hospital Duran I Reynals. Instituí Català d'Oncologia. Hospitalet, Barcelona. Spain.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Nintedanib es un inhibidor de la angiogénesis tumoral que está autorizado por la EMA en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma después de la quimioterapia de primera línea. De acuerdo con los resultados del ensayo LUME-Lung 1, la combinación de nintedanib más docetaxel frente a monoterapia con docetaxel muestra una mejora en la supervivencia libre de progresión (SLP) en los pacientes con CPNM y mejora la supervivencia global en el grupo de pacientes con histología de adenocarcinoma, sobre todo en aquellos cuya progresión tras el inicio a la primera línea fue antes de 9 meses. El perfil de toxicidad de la combinación muestra un aumento en la incidencia de neutropenia, trastornos digestivos y aumento de transaminasas; sin embargo, esto no produjo mayor deterioro en la calidad de vida de los pacientes.
Según los datos del citado ensayo, con la adición de nintedanib a docetaxel el coste estimado de cada año de vida con SLP en la población global con el precio notificado sería de 134.274,47 €. En el grupo de adenocarcinoma, por cada año de vida ganado (AVG) con la adición de nintedanib al docetaxel el coste eficacia incremental (CEI) sería de 40.886,14 €, mientras que aplicando un análisis de sensibilidad que supusiera un descuento de un 25% el coste por AVG sería de 32.364,05 €, situándose cerca del umbral de coste-efectividad generalmente considerado en nuestro medio como aceptable. A la vista de los resultados de eficacia y seguridad, el posicionamiento propuesto es recomendar su inclusión en la Guía Farmacoterapéutica solo en pacientes adultos con CPNM metastásico o localmente recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma después de la quimioterapia de primera línea y en los que la progresión sea < 9 meses desde el inicio de primera línea teniendo en cuenta los criterios de inclusión y exclusión del ensayo pivotal.

Palabras clave: Cáncer de pulmón no microcítico; Nintedanib; Coste-efectividad; Docetaxel.

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ABSTRACT

Nintedanib is a triple angiokinase inhibitor that has been approved by the European Agency Medicines (EMA) in combination with docetaxel for the treatment of adult patients with locally advanced, metastatic or locally recurrent non small cell lung cancer (NSCLC) of adenocarcinoma tumour histology, after first-line chemotherapy. In LUME-Lung 1 clinical trial, the combination of nintedanib plus docetaxel vs. placebo plus docetaxel improved progression free survival (PFS) in NSCLC patients, and improved overall survival in the population of adenocarcinoma patients, particularly in those with progression within 9 months after first line treatment initiation, median 10.9 months ( [95% CI 8.5-12.6] vs. 7.9 months [6.7-9.1]; HR 0.75 [95% CI 0.60-0.92], p=0.0073). The toxicity profile of the combination included a higher incidence of neutropenia, gastro-intestinal (GI) disorders, and liver enzyme elevations; however, this did not cause a detrimental effect on patient quality of life.
According to data from the clinical trial mentioned, the addition of nintedanib to docetaxel would lead to an estimated incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per year of life with PFS in the overall population of 134,274.47 € (notified price). In the adenocarcinoma population per each life of year gained (LYG), the ICER of adding nintedanib to docetaxel would be 40,886.14 €; while by implementing a sensitivity analysis with a 25% discount in the drug price, the cost per LYG would be 32,364.05 €, and would place it close to the threshold of cost-effectiveness usually considered acceptable in our setting. In view of efficacy and safety results the proposed positioning Is to recommend its inclusion in the Hospital Formulary only for adult patients with metastatic or locally recurrent NSCLC with adenocarcinoma histology after first line chemotherapy, with progression < 9 months from the initiation of first line treatment, taking into account the inclusion and exclusion criteria in the pivotal clinical trial.

Key words: Non small cell lung cancer; Nintedanib; Cost-effectiveness; Docetaxel.

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Introducción

El cáncer de pulmón (CP) es el tumor que más muertes causa en los países desarrollados, representando un problema sanitario de primera magnitud². Globalmente, el CP representa el 13% de todos los nuevos cánceres diagnosticados cada año³. Afecta cada año alrededor 26.700 españoles⁴ con una incidencia ajustada por edad de 76,8 / 100.000 en hombres y de 15,7 / 100.000 en mujeres cuando la población de referencia utilizada es la estándar europea⁵.

La prevalencia es baja debido al mal pronóstico de la enfermedad y a las bajas tasas de supervivencia a 1 año y a 5 años⁶. Se estima que la prevalencia a 5 años de los pacientes españoles con CP es del 7,0% en hombres y del 2,1% en mujeres⁷.

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM, o de células no pequeñas) representa alrededor del 80% de los casos de CP y tiene un elevado impacto en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes y de sus familiares o cuidadores⁸. La presencia de síntomas como la disnea, la fatiga, la tos, el insomnio, la pérdida de apetito y el dolor, así como la propia evolución de la enfermedad, la presencia de metástasis y los efectos adversos de los tratamientos antineoplásicos, afectan negativamente a la CVRS de los pacientes⁹.

Actualmente, el tratamiento de CPNM avanzado o metastásico se realiza con distintos fármacos en función de las características basales del paciente. Hay que clasificar histológicamente el CPNM (adenocarcinoma, carcinoma de células grandes o de células escamosas). Tras fracaso a una primera línea, la finalidad del tratamiento es paliativa, y su objetivo es aumentar la supervivencia y la calidad de vida del paciente. Los fármacos aprobados en el tratamiento de segunda línea en pacientes en ausencia de mutaciones específicas son docetaxel, erlotinib y pemetrexed en monoterapia.

Varios estudios con nuevos agentes biológicos han tratado de mejorar los modestos resultados que obtienen estos fármacos en segunda línea. Recientemente se han publicado los resultados de tres moléculas con impacto en la supervivencia global (SG), nintedanib, ramucirumab y nivolumab, los dos primeros en combinación con docetaxel.

Nintedanib está autorizado por la EMA (European Medicines Agency)¹⁰ y la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMyPS)¹¹ en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma después de la quimioterapia de primera línea.

Nintedanib es un inhibidor de la angiogénesis tumoral que actúa mediante la supresión de la angiocinasa que bloquea tres tipos de receptores celulares: los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR -1-3), los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR a y 6) y los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR 1-3).

 

Eficacia

Se ha llevado a cabo un ensayo clínico controlado para la indicación evaluada, el estudio LUME-Lung 1 -1199.13, cuyos resultados están detallados en dos artículos; Reck et al¹² publicaron los resultados principales de eficacia y seguridad y Novello et al¹³ publicaron los resultados de calidad de vida. Se trata de un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo que aleatorizó a 1.314 pacientes adultos con diagnóstico confirmado de CPNM estadio IIIB/IV tras recaída a primera línea de quimioterapia a recibir nintedanib y docetaxel vs placebo y docetaxel. Los criterios de inclusión requerían una expectativa de vida mayor o igual a 3 meses y buen estado de salud (ECOG 0-1). Entre los criterios de exclusión destacaron haber recibido más de una línea de tratamiento previo, tratamiento previo con inhibidores de VEGFR excepto bevacizumab, tratamiento previo con docetaxel, presencia de metástasis cerebral activa o enfermedad cardiovascular clínicamente relevante.

Los criterios de estratificación fueron ECOG (0/1), bevacizumab previo (sí/no), histología (escamoso/no escamoso) y metástasis cerebrales (si/no).

La variable principal de eficacia fue SLP evaluada por un comité central independiente, de acuerdo con los criterios RECIST 1.0 modificados.

La variable secundaria principal fue SG analizada en tres grupos de pacientes de manera jerárquica en este orden: pacientes con adenocarcinoma cuya enfermedad progresó en los 9 meses posteriores del inicio de la terapia de primera línea, todos los pacientes con adenocarcinoma, y todos los pacientes con CPNM. También se incluyeron como variables secundarias: la calidad de vida, la SLP evaluada por los investigadores del estudio, la tasa de respuesta objetiva y la tasa de control de la enfermedad. Los resultados de este ensayo pueden observarse en la Tabla 1.

La indicación aprobada se apoya en otro ensayo clínico fase III (1199.14, LUME-Lung 2) donde se evaluaba nintedanib en combinación con pemetrexed y que tuvo que ser interrumpido prematuramente por no conseguir los resultados esperados en un análisis intermedio (ensayo no publicado, información extraída del informe EPAR¹⁰).

 

Seguridad

Los efectos más comunes de la combinación de docetaxel con nintedanib fueron neutropenia (incluyendo neutropenia febril), pérdida de apetito, alteraciones electrolíticas, neuropatía periférica, hemorragia, diarrea, náuseas, vómitos aumento de AST, ALT, fosfatasa alcalina, mucositis y rash. Nintedanib no aumentó la toxicidad hematológica de docetaxel, aunque produjo mayor tasa de diarrea (42-3% vs 21-8%), aumento de ALT (28-5% vs 8-4%), náuseas (24-2% vs 18-0%), aumento de AST (22-5% vs 6-6%), pérdida de apetito (22-2% vs 15-6%) y vómitos (16-9% vs 9-3%). La mayoría de los efectos secundarios fueron manejables con tratamiento de soporte o reducción de dosis. A pesar de este aumento de la toxicidad, nintedanib no produjo ningún deterioro en la calidad de vida de los pacientes.

El análisis de los eventos adversos de especial interés asociados a los agentes antiangiogénicos, como hipertensión, sangrado o perforación gastrointestinal fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Respecto a la muerte por eventos adversos 35 pacientes en el grupo de docetaxel + nintedanib vs 25 en el grupo placebo + docetaxel murieron por eventos adversos posiblemente no relacionados con la progresión de la enfermedad. Los más comunes fueron: sepsis, neumonía, insuficiencia respiratoria y embolia pulmonar.

Nintedanib no se ha investigado en pacientes pediátricos o pacientes con insuficiencia renal o hepática.

 

Área económica

A fecha 1 de Diciembre de 2015 el precio notificado de nintedanib (Vargatef^®) 100 mg envase de 120 cápsulas es de 2.403,85€ (P.V.L.).

Se ha realizado la evaluación económica con el precio notificado (escenario 1, Tabla 2 y 3) y se ha realizado un análisis de sensibilidad, ya que en el sistema sanitario público el precio previsiblemente será más bajo, por lo que hemos aplicado un porcentaje de descuento del 25% situando el precio por capsula 5€ más barato que el precio notificado (escenario 2, Tabla 2 y 4)^b.

Según los datos del estudio LUME-Lung 1, con la adición de nintedanib a docetaxel el coste estimado de cada año de vida libre de progresión en la población global con el precio notificado sería de 134.274,47€; mientras que aplicando un análisis de sensibilidad que supondría un descuento de un 25%, el coste sería 106.340,33€.

En el grupo de adenocarcinoma por cada año de vida ganado con la adición de nintedanib al docetaxel el coste eficacia incremental (CEI) sería de 40.866,14€, mientras que aplicando un análisis de sensibilidad que supondría un descuento de un 25% el coste sería más bajo, de 32.364,05€.

Respecto al impacto económico a nivel estatal, en el año 2012 se diagnosticaron en España alrededor de 26.715 casos de cáncer de pulmón¹⁴. El 55% de los casos que se diagnostican son CPNM en estadios IIIB y IV candidatos a tratamiento no quirúrgico (14.693)¹⁵. En cuanto a la histología, un 38% de estos pacientes tendrían adenocarcinoma (5.583)^16,17. Según el estudio de Leighl¹⁸ mencionado en el artículo que describe los resultados del ensayo pivotal, aproximadamente un 30% son candidatos a recibir tratamiento de segunda línea. Esto supone aproximadamente 1.675 pacientes candidatos a recibir tratamiento de segunda línea por año.

Si todos estos pacientes se tratasen con la combinación de docetaxel + nintedanib, el impacto económico global a nivel estatal se situaría entre los 10 y 13 millones de € según se considere el precio notificado o el precio con el 25% de descuento respectivamente.

Seguramente no todos los pacientes con CPNM con adenocarcinoma y segunda línea sean candidatos a recibir quimioterapia con docetaxel, por lo que este impacto presupuestario podría ser aún menor.

 

Consideraciones adicionales

Nintedanib es un triple inhibidor de la angiocinasa que ha sido evaluado en dos ensayos clínicos fase III para el CPNM: el LUME-Lung 1 y el LUME-Lung 2. El estudio LUME-Lung 1 proporciona evidencia de una diferencia en SLP estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la población global de CPNM a favor de ninde-tanib. Los resultados de eficacia en la subpoblación de adenocarcinoma indican un efecto significativo en SG. Tanto el estudio LUME-Lung 1 como el LUME-Lung 2 apoyan un efecto beneficioso de nindetanib en la población de adenocarcinoma.

El ensayo LUME-Lung 2 de nintedanib + pemetrexed frente a placebo + pemetrexed generó la hipótesis de que los pacientes que progresaron en los 9 primeros meses tras el inicio de la primera línea de QT o pacientes con adenocarcinoma eran los que más se beneficiaban del tratamiento con nintedanib. Esto provocó un cambio en el plan estadístico del ensayo LUME-Lung 1 a través de una enmienda introducida antes de cerrar la base de datos, que no afectó al análisis inicial de la SLP pero sí al análisis final de SG, cambiándolo por un análisis jerarquizado. El estudio LUME-Lung 2 tuvo que ser interrumpido prematuramente por no conseguir los resultados esperados en un análisis intermedio, aunque los datos revisados posteriormente muestran una tendencia a favor del brazo experimental¹⁰.

En el ensayo LUME-Lung1, en el grupo de pacientes con adenocarcinoma, que es la indicación aprobada, se obtiene una ganancia en SLP de 1,4 meses y en SG de 2,3 meses. Este resultado muestra un efecto estadísticamente significativo, clínicamente es pequeño aunque puede considerarse relevante en el contexto en el que se ha evaluado. El HR de SG en el grupo de adenocarcinoma es de 0,83 (IC95% 0,7-0,99); p=0,0359. En el grupo de pacientes con adenocarcinoma y progresión < 9 meses desde el inicio de primera línea los resultados son algo mejores ya que el HR de SG fue de 0,75 (IC95% 0,6-0,92); p=0,0073, con una diferencia de + 3 meses a favor del grupo de nintedanib, aunque se desconoce si las características de los pacientes están bien balanceadas en este grupo.

En el análisis de SG por grupos jerarquizados en función de las características basales en pacientes con adenocarcinoma se demuestra diferente tendencia en SG en los pacientes con tiempo desde el inicio de la primera línea < 9 meses y sin metástasis cerebrales, aunque las diferencias no son estadísticamente significativas.

El ensayo LUME-Lung 1 es un ensayo clínico bien diseñado y con bajo riesgo de sesgos. Se mantiene el ciego hasta el final. Las características basales de los pacientes (incluido el grupo de adenocarcinoma que es el que recibe la indicación por las agencias reguladoras) están bien balanceadas. La comparación con docetaxel es adecuada.

Nintedanib es un medicamento que se administra por vía oral los días 2-21 del ciclo, pero no exime al paciente de acudir a Hospital de Día de Oncología a recibir c/21 días el tratamiento con docetaxel intravenoso, por lo que no mejora la conveniencia del paciente.

Actualmente, los fármacos aprobados en el tratamiento de segunda línea en pacientes en ausencia de mutaciones específicas son docetaxel, erlotinib y pemetrexed en monoterapia.

Varios estudios con nuevos agentes biológicos han tratado de mejorar los modestos resultados que obtienen estos fármacos en segunda línea. En este contexto aparecen tres moléculas con impacto en la supervivencia global, nintedanib, ramucirumab, ambos en combinación con docetaxel y nivolumab en monoterapia.

Recientemente se ha publicado el Informe de Posicionamiento Terapéutico¹⁹ que concluye que los pacientes candidatos a recibir tratamiento de segunda línea con nintedanib en combinación con docetaxel serían aquellos en los que el estado de la mutación activadora EGFR no se conoce o es negativa tras una primera línea de quimioterapia siempre y cuando la primera línea no haya incluido docetaxel o inhibidores del VEGF, con excepción de bevacizumab.

En cuanto a la evaluación económica, al no disponer de un valor oficial de CEI establecido se propone tomar como referencia al más empleado en España, según la bibliografía: 30.000€/AVAC (años de vida ajustados por calidad de vida). Teniendo en cuenta el precio notificado, se supera ligeramente el umbral de la eficiencia. Mediante el descuento evaluado en el análisis de sensibilidad se obtiene un resultado muy próximo al valor considerado como eficiente.

 

Conclusión-Posicionamiento terapéutico y condiciones de uso

A la vista de los resultados de eficacia y seguridad, el posicionamiento propuesto es de considerarlo Categoría D-1. Se incluye en la Guía Farmacoterapéutica con recomendaciones específicas: Pacientes adultos con las siguientes consideraciones:

• CPNM metastásico o localmente recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma después de la quimioterapia de primera línea y en los que la progresión sea< 9 meses desde el inicio de primera línea

• Expectativa de vida >3 meses.

• Buen estado de salud. ECOG 0-1.

• El estado de la mutación activadora EGFR no se conoce o es negativa y no presentan translocación ALK.

No se consideraran candidatos a tratamiento con nintedanib aquellos pacientes que:

• Hayan recibido más de una línea de tratamiento previo

• Recibieran tratamiento previo con VEFGR salvo bevacizumab.

• Presenten metástasis cerebral activa

• Presenten enfermedad cardiovascular clínicamente relevante (hipertensión no controlada, angor inestable, historial de infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca, arritmia relevante y aquellos que se valoren como relevantes)

• Hayan recibido tratamiento previo con docetaxel.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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^a This paper is an abstract of Nintedanib drug evaluation report by GENESIS-SEFH (Group for Innovation, Assessment, Standardization and Research in the Selection of Drugs of the Spanish Society of Hospital Pharmacy) that can be retrieved in his entire form from GENESIS web (http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/). This evaluation has been made with the aid of MADRE 4.0 application!.

 

 

Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: maria.espinosa.sspa@juntadeandalucia.es
(María Bosch).

Recibido el 12 de enero de 2016;
Aceptado el 13 de abril de 2016.

 

 

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