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Farmacia Hospitalaria

On-line version ISSN 2171-8695Print version ISSN 1130-6343

Farm Hosp. vol.41 n.2 Toledo Mar./Apr. 2017

https://dx.doi.org/10.7399/fh.2017.41.2.10615 

Comunicación Breve

Evaluación de la efectividad y seguridad de fampridina

Beatriz Mejuto1  , Paloma Castellano1  , Concepción Castro1  , Luis Manuel López2 

1Pharmacy Unit. Hospital da Costa. EOXI Lugo, Monforte e Cervo. Spain.

2Neurology Unit. Hospital da Costa. EOXI Lugo, Monforte e Cervo. Spain.

Resumen

Objetivo:

Evaluación de la efectividad y seguridad de la fampridina en la mejoría de la marcha de pacientes adultos con esclerosis múltiple.

Método:

Estudio descriptivo retrospectivo de todos los pacientes que iniciaron tratamiento con fampridina entre marzo de 2014 y febrero de 2015. Se evaluó la efectividad utilizando el test de marcha de los 25 pies y la escala de movilidad de 12 ítems de la esclerosis múltiple. Se revisó si los pacientes habían sufrido alguno de los efectos adversos más frecuentes descritos en el ensayo pivotal.

Resultados:

Se incluyeron 6 pacientes, con una tasa de respuesta del 66,7%. A los 3-6 meses, el cambio medio en la velocidad de la marcha (comparado con el basal) fue del 39,32% y hubo una mejora media de 15 puntos en la escala de movilidad. Solo uno de los pacientes presentó efectos adversos.

Conclusiones:

Los resultados obtenidos son esperanzadores, sobre todo cuando la fampridina es el único fármaco autorizado actualmente para controlar un síntoma tan discapacitante como es la inestabilidad de la marcha.

PALABRAS CLAVE: Fampridina; Esclerosis múltiple; Efectividad; Seguridad

Introducción

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central (SNC), que generalmente se manifiesta por un inicio en brotes con diversos síntomas que varían en función de la localización y magnitud del ataque. Al cabo de los años, en aproximadamente la mitad de los pacientes la enfermedad evoluciona de una forma en brotes a una fase progresiva que produce un grado creciente de discapacidad, con importantes repercusiones en la calidad de vida y productividad de los pacientes1.

Los síntomas son muy diversos ya que se pueden ver afectados los nervios de cualquier parte del cerebro o la médula espinal, por ello, pueden aparecer trastornos visuales, alteraciones de la deambulación, trastornos sensitivos, problemas urinarios entre otros1. Esta patología es una de las causas más frecuente de discapacidad en los adultos jóvenes. Produce numerosas secuelas, de las cuales la reducción de la movilidad es uno de los aspectos más negativos tanto a nivel psíquico como a nivel físico.

Durante los últimos 20 años, los investigadores han hecho grandes adelantos en el tratamiento de la EM debido al nuevo conocimiento sobre el sistema inmunita rio y la capacidad de usar la resonancia magnética (RM) para monitorizar la enfermedad. Hasta hace unos años las terapias aprobadas por la European Union Agency (EMA) para el tratamiento de la EM eran medicamentos moduladores de la enfermedad (fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores). En los últimos años la industria farmacéutica ha investigado en el desarrollo de nuevas moléculas que puedan mejorar los síntomas que produce la EM y mejorar la calidad de vida de los pacientes2. Los nuevos fármacos para la mejoría de los síntomas de la EM (tetrahidrocannabinol/cannabidiol y fampridina) son uno de los últimos logros para los pacientes que padecen esta enfermedad. Fampridina representa un avance importante, es el primer fármaco comercializado para mejorar uno de los síntomas más incapacitantes que presentan los pacientes con EM, la alteración de la marcha; más del 70% de los pacientes refieren impedimento de la marcha como síntoma de la enfermedad. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó en el año 2012 su comercialización.

Fampridina (4-aminopiridina) actúa bloqueando los canales de potasio, reduciendo la fuga de corriente iónica a través de estos canales y, por tanto, prolonga la repolarización e intensifica la formación del potencial de acción en los axones desmielinizados y en la función neurológica. Presumiblemente, al intensificar la formación del potencial de acción, se podrán conducir más impulsos en el sistema nervioso central, mejorando la velocidad de la marcha, al tiempo que disminuye la sensación de rigidez y espasticidad3.

El objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad y seguridad en los pacientes adultos que iniciaron tratamiento con fampridina en la mejoría de la marcha, a través del test de marcha de los 25 pies (T25FW) y escala de movilidad de 12 ítems de la EM (MSWS-12).

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de EM con afectación de la marcha, que iniciaron tratamiento con fampridina, entre marzo de 2014 y febrero de 2015. La dosis administrada fue la recogida en ficha técnica, un comprimido de 10 mg cada 12 horas (un comprimido por la mañana y un comprimido por la noche).

Los criterios de inclusión establecidos en el protocolo fueron: diagnóstico de EM Remitente-Recidivante (EM-RR), EM Secundaria Progresiva (EM-SP) o EM Primaria Progresiva (EM-PP) acompañado de discapacidad de la marcha; edad mayor de 18 años, aclaramiento de creatinina mayor de 80 ml/min, sin historia previa de crisis epilépticas y sin tratamiento con medicamentos inhibidores de cationes orgánicos tipo 2 (OCT-2).

La alteración de la marcha se evaluó mediante la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS), incluyendo a aquellos pacientes con puntuación final entre 4 y 7.

Se registraron las siguientes variables para cada paciente tras la revisión de la historia clínica electrónica del SERGAS (IANUS®): sexo, edad, tipo de EM, terapéutica concomitante inmunomoduladora (interferón beta, acetato de glatirámero o natalizumab), duración de la enfermedad, puntuación de la EDDS, prueba T25FW y escala MSWS-12. Estos dos últimos ítems se evaluaron antes de iniciar el tratamiento, a los 14 días y a los 3 ó 6 meses en los pacientes que llegaron a completar este periodo en el momento del análisis de los datos.

La prueba T25FW cuantifica la función de los miembros inferiores y la movilidad, y consiste en recorrer una distancia de 25 pies (7,625 m) cronometrando el tiempo. El paciente se sitúa en el extremo del recorrido y debe caminar esa distancia tan rápidamente como pueda, pero de forma segura. El tiempo comienza a contar desde la señal de inicio y concluye cuando se alcanza la marca de los 25 pies4. El cuestionario MSWS-12 consta de 12 preguntas sobre las limitaciones para caminar que le ha producido la EM en las dos últimas semanas, y que los pacientes deben contestar puntuando de 1 a 5, donde 1 es nada, 2 un poco, 3 moderadamente, 4 bastante y 5 extremadamente.

Los criterios de efectividad que se consideraron fueron: aumento de la velocidad en el test T25FW ≥ 20% y disminución ≥ 6 puntos en la escala MSWS-12. Estos beneficios clínicos debían ser observados en la primera visita tras el inicio del tratamiento (semana 2), en cuyo caso se consideraban respondedores y se mantenía el tratamiento con fampridina. En el mes 3 o 6 se volvían a evaluar y si no presentaban esta mejoría clínica los pacientes eran considerados no respondedores y el tratamiento se debía suspender.

En cuanto a la seguridad se revisó si los pacientes habían sufrido alguno de los efectos adversos más frecuentes que se describieron en el ensayo clínico fase III pivotal: infección del tracto urinario, caída, insomnio, dolor de cabeza, astenia, mareos, nauseas, dolor de espalda, trastornos del equilibrio, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, nasofaringitis y parestesias5.

Para el estudio estadístico se utilizó el programa SPSS®, realizándose un análisis descriptivo para todas las variables. Las variables cualitativas se analizaron calculando frecuencias absolutas y relativas (n y porcentaje) y las variables cuantitativas se estudiaron a través de la media y desviación estándar.

Resultados

El número de pacientes que cumplieron los criterios de inclusión del estudio fue de 6. En la Tabla 1 se recogen los datos demográficos, de diagnóstico, tratamiento y variables asociadas a la enfermedad, así como el desglose de los resultados en pacientes respondedores y no respondedores.

Tabla 1 Datos demográficos, de diagnóstico, tratamiento y variables asociadas a la enfermedad 

EM: esclerosis múltiple; SD: desviación estándar

La EM-RR fue el tipo más prevalente mientras que ninguno de los pacientes tenía diagnóstico de EM-PP. Recibían tratamiento inmunomodulador de manera concomitante 3 de los pacientes; este número sólo supone el 6,7% de los pacientes con EM que están con tratamiento inmunomodulador a seguimiento en nuestra consulta de atención farmacéutica.

La primera evaluación de efectividad del fármaco se realizó en todos los pacientes a los 14 días del inicio. La tasa de respuesta al tratamiento con fampridina según el protocolo ha sido del 66,7% (4 de los 6 pacientes). El segundo test se realizó en los cuatro pacientes respondedores a los 3 ó 6 meses desde el inicio según consulta. La mejora obtenida en la primera revisión se mantuvo en la escala MSWS-12 e incluso se mejoró en la prueba T25FW (Tabla 2).

Tabla 2 Resultados de la pruebas T25FW y escala MSWS-12 basales, a los 14 días y a los 3-6 meses 

T25FW: test de marcha de los 25 pies; MSWS-12: escala de movilidad de 12 ítems; *s=segundos; SD: desviación estándar; NA: no aplica

En cuanto a la seguridad, sólo uno de los pacientes presentó efectos adversos, todos de intensidad leve y sin repercusión en el paciente, que no tuvo que discontinuar el tratamiento por este motivo. Tres de ellos descritos en el ensayo pivotal (nauseas, cefalea y nasofaringitis) y otro no recogido (diarrea).

Discusión

La EM afecta más a mujeres que a hombres, el ratio de incidencia mujeres-hombres es de aproximadamente 2:1; aunque algunos datos sugieren que este ratio es incluso mayor6. Esta proporción es la que encontramos en la población de nuestro estudio, y tanto la edad media de los pacientes, 55 años, como el porcentaje por sexos (33,3% hombres vs 66,7% mujeres) es similar a los datos obtenidos en los ensayos clínicos que sirvieron para la autorización de fampridina por parte de la EMA 5,7.

La progresión de la enfermedad es característico de la EM-PP y EM-SP6. El porcentaje de pacientes en nuestro caso si difiere del de los estudios pivotales MS-F2035 y MS-F2047, siendo más elevado el número de pacientes con EE-RR (83,3% vs 27% y 35,8%) y más bajo el de pacientes con EM-SP (16,6% vs 55% y 51,7%). Sin embargo el tiempo de evolución de la enfermedad desde el diagnóstico es bastante similar (11,5 años vs 13,4 y 14,4 años). En nuestra serie sólo el 50% de los pacientes están a tratamiento con algún fármaco modulador de la enfermedad, dato inferior al 66% y 69,2% de los ensayos pivotales y superior al 30,8% de un estudio alemán8.

En la actualidad, la manera de valorar la marcha más extendida en la práctica clínica es la prueba T25FW, en marcada desde 1994 en la Multiple Sclerosis Functional Composite, para evaluar la funcionalidad en EM9. Una de las cuestiones que debemos responder es si esta prueba, utilizada para evaluar la efectividad de fampridina, tanto en los ensayos clínicos como en nuestro caso, posee la relevancia clínica suficiente para que sus resultados se relacionen con la mejora de la habilidad para caminar, calidad de la marcha, resistencia y duración del efecto. Según diversos estudios, a partir de un 20% de mejora en la velocidad de la marcha, es clínicamente relevante y se correlaciona con mejoras en la percepción de la capacidad de andar (MSWS-12)10.

La fampridina ha demostrado en los ensayos realizados por Goodman et al. una mejora en torno al 25% de la velocidad de la marcha en la prueba T25FW, en pacientes respondedores al fármaco5,7. En nuestro caso los resultados son ligeramente superiores siendo la mejora a los 14 días del 44% y a los 3/6 meses del 39,6%. En la prueba cronometrada son los pacientes no respondedores a los 14 días los que tienen un mejor resultado basal (14,15 s ± 4,03 vs 21,00 s ± 4,08).

En los ensayos pivotales5,7 el análisis “ad hoc” de datos agrupados, mostró que los sujetos con respuesta en la prueba T25FW (≥20%) también presentaron respuesta en la MSWS-12 (≥6). Los pacientes respondedores en nuestro estudio para el criterio de la prueba T25FW lo fueron también para el cuestionario MSWS-12, ya que obtuvieron una mejora de 13,75 ± 0,52 puntos en el primer control y de 15,5 ± 2,16 en la segunda y tercera visita, resultados bastante por encima de los 6 puntos que se exigían como corte para considerar que había respuesta al tratamiento. La puntuación del cuestionario MSWS-12 en la visita de inicio de nuestros pacientes fue ligeramente inferior a la que tenían los pacientes incluidos en los ensayos pivotales (53,66 ± 5,01 vs 70,7 ± 18,6 y 73,8 ± 17,8). Estos datos son interesantes ya que en nuestro estudio se obtuvieron peores resultados basales en la prueba T25FW que en los ensayos realizados por Goodman5 (1,3 pies/s vs 2,1 pies/s) sin embargo, los resultados del cuestionario MSWS-12 fueron mejores. La percepción de mejora para la vida diaria que se veía en los ensayos pivotales se obtuvo también en nuestros pacientes, con una disminución de aproximadamente 6 y 14 puntos respectivamente en el grupo de los pacientes respondedores y de 0,45 y 0 en los no respondedores.

Prugger y Berger llevaron a cabo un estudio en 67 pacientes con EM11, realizado previo al requisito de la EMA de reevaluar a las 2 semanas, en el que obtuvieron una efectividad del 32,8% en el test T25FW a las 4 semanas de tratamiento y del 16,4% a los 6 meses, datos inferiores a los nuestros en ambos casos. Por el contrario, en un estudio francés realizado en 112 pacientes con EM12 y otro esloveno realizado en 30 pacientes13, obtuvieron una tasa de respuesta en la prueba de T25FW a los 14 días de iniciar el tratamiento del 50,9% y del 56,7% respectivamente, datos superiores al obtenido en nuestro trabajo. La efectividad de la fampridina en otros estudios españoles no publicados presentados como comunicaciones a congresos nacionales, medida por la prueba T25FW a los 14 días de tratamiento, es bastante dispar, con porcentajes de respuesta que van del 68% hasta el 100%14; todos ellos con tasas de respuesta muy superiores a las obtenidas en los ensayos pivotales (34,2% y 42,9%), si bien los tamaños muestrales de estos estudios son en todos los casos inferiores a 30 pacientes.

En cuanto a la seguridad del fármaco sólo uno de los pacientes presentó efectos adversos, ninguno de ellos serio, tres descritos en el ensayo pivotal (nauseas, cefalea y nasofaringitis) y otro no recogido (diarrea). Finalmente este paciente abandonó el tratamiento por voluntad propia, y después de finalizado el estudio, a pesar de cumplir en todos los controles con los criterios de mantenimiento del tratamiento, porque refería que no notaba mejoría real. En el estudio de Prugger y Berger11 tres pacientes experimentaron efectos adversos que les hicieron abandonar el tratamiento, dos por náuseas y otro por insomnio. En el estudio francés12, 65 de los pacientes presentaron al menos un efecto adverso, aunque los investigadores no consideraron severo ninguno de ellos y 7 pacientes discontinuaron su tratamiento.

La autorización de comercialización de fampridina en Europa se trata de una aprobación condicional, lo que significa que se espera obtener más información sobre este medicamento, en concreto sobre sus beneficios más allá de los efectos en la velocidad de la marcha y sobre la identificación temprana de los pacientes respondedores¸ por lo que es importante seguir analizando los datos obtenidos en la práctica clínica real3.

Como principal limitación de nuestro se encuentra el bajo tamaño muestral. Los resultados obtenidos, tanto en eficacia como en seguridad, son esperanzadores, sobre todo cuando fampridina es el único fármaco autorizado actualmente por la AEMPS y EMA para controlar un síntoma tan discapacitante como es la inestabilidad de la marcha.

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Recibido: 28 de Julio de 2016; Aprobado: 16 de Noviembre de 2016

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