Perspectiva histórica y evidencia actual

En 1980 se descubrió que la estimulación de receptores endoteliales por acetilcolina desencadenaba la producción de una sustancia que difundía a las células del músculo liso vascular y provocaba vasodilatación, sustancia que fue denominada factor relajante derivado del endotelio o endothelium-derived relaxing factor (EDRF). Unos años después, en 1987, se demostró que esta molécula era NO^6,7, y los autores de dichos trabajos fueron apremiados en 1998 con el Premio Nobel por sus descubrimientos con esta molécula.

Tras los esperanzadores resultados de estudios sobre el uso de NOi en animales y posteriormente en humanos con hipertensión pulmonar⁸, se extendió su uso a pacientes con SDRA. Rossaint et al.⁹ fueron los primeros en estudiar los efectos del NOi en pacientes con SDRA, objetivando una disminución de la presión arterial pulmonar y un aumento de la oxigenación a dosis de 18 y 36 ppm. A pesar de las limitaciones del estudio, sus hallazgos justificaron la difusión de numerosos trabajos para evaluar el NOi en el SDRA, que tuvieron su auge en la década de los 90, demostrando que cuando se inhalaba a bajas dosis (5-80 ppm), rápidamente producía una vasodilatación pulmonar selectiva de los alveolos ventilados, y con ello una mejoría de la hipertensión pulmonar y aumento en la oxigenación arterial^10-12. Estos hallazgos proporcionaron un nuevo impuso a investigadores como Gerlach et al.³¹ que evaluaron la respuesta de sujetos con SDRA grave al NOi mediante curvas de dosis respuesta. Los resultados mostraron una mejora de la oxigenación y una reducción en el uso de oxigenación por membrana extracorpórea en el grupo de NOi, aunque sin diferencias en la duración de la ventilación mecánica.

No obstante la creencia de que la mejora del intercambio gaseoso tendría repercusión en el pronóstico de los pacientes fomentó el desarrollo posterior de diversos ensayos clínicos aleatorizados^13-22 (Tabla 1). Estos trabajos demostraron que la inhalación de NO en el SDRA mejora la oxigenación arterial de forma transitoria, aunque fallaron en confirmar una mejora en la supervivencia o en la morbilidad de pacientes críticos. Diversos metaanálisis y revisiones sistemáticas también han confirmado el incremento en la oxigenación pero no han evidenciado una reducción de la mortalidad o de los días libres de ventilación mecánica^23-30.

Tabla 1 Características de los principales ensayos clínicos de óxido nítrico inhalado (NOi) en pacientes adultos con lesión pulmonar aguda (LPA) y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) 

LPA: lesión pulmonar aguda, Pplat: presión plateau o presión media en la vía aérea, AECC: American European Consensus Conference, POAP: presión de oclusión de la arteria pulmonar (en cm H2O), PEEP: presión positiva al final de la espiración (en cm H2O), PaO2/FiO2: ratio presión arterial de oxígeno/fracción inspiratoria de oxígeno (en mm Hg), Vt: volumen tidal, FR: frecuencia respiratoria

Limitaciones de la evidencia disponible

El aumento en la oxigenación objetivado con el NOi no se ha traducido en una mejora en el pronóstico en términos clínicamente relevantes como en la supervivencia. Algunos autores afirman que estos resultados obtenidos de ensayos clínicos pequeños de poca potencia pueden tener limitaciones significativas, y sus resultados pueden servir más para generar hipótesis que para confirmarlas⁴. De hecho, la mayor crítica a estos estudios es que no distinguen entre SDRA severo o moderado, bajo la creencia de que el mayor beneficio se obtiene en pacientes con hipoxemia severa, y que este subgrupo ha sido pobremente representado en los ensayos clínicos^32,33. Sin embargo, recientemente un metaanálisis³⁰ examinó el efecto del NOi en la mortalidad por subgrupos definidos por la severidad de la hipoxemia sobre 9 ensayos clínicos y 1142 pacientes, sin encontrar beneficio según la severidad del grupo. El análisis de subgrupos mostró que la terapia con NOi no reduce la mortalidad en pacientes con PaO₂/FiO₂ basal ≤ 100 mm Hg (RR 1.01 (IC 95%, 0.78-1.32); p = 0.93; n = 329; 6 ensayos) o aquéllos con una PaO₂/FiO₂ basal > 100 mm Hg (RR 1.12 (IC 95%, 0.89-1.42); p = 0.33; n = 740; 7 ensayos). Tampoco se identificó ningún umbral de PaO₂/ FiO₂ (incrementos de 10 mm Hg entre 70 y 200 mm Hg) en el que los pacientes tratados con NOi tuvieron menor mortalidad respecto a los controles. Una limitación de este estudio según los autores es que incluyó sólo 329 pacientes en el subgrupo SDRA severo, lo que limita el poder estadístico para detectar verdaderas diferencias de mortalidad entres subgrupos.

Otras limitaciones de estas revisiones derivan de la falta de homogeneidad de los pacientes incluidos entre los diferentes ensayos, en parte debido a la carencia, hasta hace relativamente pocos años, de una definición universal de SDRA que mejorara la coherencia entre la investigación y la práctica clínica. Además existe una falta de homogeneidad en la indicación y en el tratamiento, con diferentes métodos de administración del NOi y diferentes dosis entre los ensayos³, lo que complica su comparación para la extracción de conclusiones significativas (Tabla 1). Además, en la actualidad se sabe que la estrategia ventilatoria empleada para el manejo del paciente con insuficiencia respiratoria aguda influye significativamente en la evolución de la enfermedad, si bien este hallazgo se descubrió posteriormente a la realización de muchos de estos estudios, en los que los pacientes fueron ventilados con un volumen tidal por encima del recomendado de 6 ml kg^-1. Las pequeñas mejoras en la oxigenación debido al NOi pueden estar enmascaradas por los efectos deletéreos de una estrategia ventilatoria no protectora, usada en la mayoría de los ensayos, y que no limita volumen tidal o presión en vía aérea. Quizás una ventilación protectora en el contexto del uso del NOi hubiera ofrecido unos resultados más positivos en cuanto a parámetros pronósticos^4,34.

Por otro lado, la mortalidad de los pacientes con SDRA está más relacionada con eventos como sepsis o disfunción multiorgánica que con la propia hipoxemia³⁵. El hecho de que la mejora en la oxigenación objetivada con el uso del NOi no se haya traducido en una mejora en la mortalidad puede estar influenciada por este motivo⁴. Además la mayoría de los tratamientos investigados para el SDRA se focalizan en parámetros pronósticos a corto plazo como la mortalidad. Sin embargo, los pacientes que sobreviven al SDRA pueden tener secuelas pulmonares a largo plazo como trastornos obstructivos, restrictivos y alteraciones en el intercambio gaseoso, que pueden comprometer su calidad de vida. No está claro el verdadero impacto que puede tener el NOi en estos parámetros³⁶. En 2004, Taylor et al.²² evaluaron la eficacia de bajas dosis de NOi (5 ppm) en 385 pacientes críticos con lesión pulmonar aguda moderada/severa (PaO₂/ FiO₂ ≤ 250) de 46 hospitales encontrando un transitorio aumento de la PaO2 sin beneficio en la mortalidad o días libres de ventilación mecánica. Sin embargo, un seguimiento posterior desarrollado como parte del estudio original, mostró a los 6 meses en los supervivientes del SDRA que habían sido tratados con NOi mejores valores en pruebas funcionales respiratorias que los tratados con placebo³⁶. No obstante, la validez del estudio se limita por la pérdida de seguimiento de la mayoría de los supervivientes y la falta de información acerca del consumo de tabaco. Está por determinar los efectos del NOi en la función pulmonar a largo plazo de pacientes con SDRA, y por tanto en su morbilidad y calidad de vida. No obstante, la mejora en la oxigenación demostrada con el uso del NOi podría justificar por sí misma su empleo en algunos pacientes con SDRA severamente hipoxémicos³⁴.

Uso y recomendaciones actuales

Tras el auge de los numerosos trabajos publicados acerca del NOi a mediados de la década de los 90, comenzó a extenderse la terapia con NOi a diversas patologías como la hipertensión pulmonar persistente neonatal, la cirugía cardiaca infantil y adulta, o el SDRA³⁴. De hecho, a finales de la década de los 90, un grupo de trabajo del NOi en la UCI de la European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) exploraron la práctica clínica del uso de NOi en UCI a través de un cuestionario, que respondieron 310 facultativos de 21 países³⁷. De éstos, más de un 60% declararon usar la terapia con NOi (63.2%), entre cuyos especialistas predominaban intensivistas, pediatras y anestesiólogos.

Sin embargo, en pacientes con SDRA, su repercusión clínica y pronóstica no ha alcanzado el éxito esperado. En 2005 un grupo de expertos organizados por la EISCM y por la Sociedad Europea de anestesiólogos cardiotorácicos establecieron unas recomendaciones acerca de la terapia con NOi en adultos en el ámbito perioperatorio y cuidados críticos. En el caso concreto del SDRA, mencionan que su uso rutinario no puede ser recomendado si bien considera que es razonable su uso como tratamiento de rescate en pacientes con hipoxemia refractaria severa³². La reciente publicación de los resultados de un metaanálisis que parecen desestimar la creencia de que el mayor beneficio se obtiene en pacientes con hipoxemia severa³⁰, continúan fomentando la idea de relegar el uso del NOi en pacientes con SDRA a situaciones extremas^1,30.

Las indicaciones terapéuticas aprobadas por la Agencia Española del Medicamento para el uso del NOi son el tratamiento de neonatos de más de 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, y el tratamiento de la hipertensión pulmonar peri y postoperatoria en cirugía cardiaca³⁸. En la actualidad no existe indicación aprobada para su uso en pacientes adultos con SDRA, por lo que su utilización precisa de un consentimiento informado (Figura 2). A pesar de ello, se sigue usando de forma extensa (indicación off-label) como terapia de rescate frente a la hipoxemia refractaria. Por ejemplo, se usó en más de un 20% de los pacientes incluidos en un gran ensayo clínico publicado en 2010 sobre el uso de relajantes neuromusculares en pacientes con SDRA³⁹. Así mismo, se utilizó como tratamiento durante la pandemia del virus Influenza A (H1N1) de 2009 en el 32% de los pacientes con hipoxemia refractaria antes de la administración del ECMO en Australia y Nueva Zelanda⁴⁰ y como terapia de rescate en hasta 14% de pacientes críticos en Canadá⁴¹, si bien se documentó un escaso uso en España y algunas series de Latinoamérica⁴².

Figura 2 Propuesta de modelo de consentimiento informado para el uso compasivo de óxido nítrico inhalado (NOi) en pacientes adultos con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) con hipoxemia refractaria severa. 

En base a lo anterior, parece razonable la terapia con óxido nítrico inhalado como medicamento de uso compasivo en forma de alternativa terapéutica fuera de indicación habitual, en pacientes con SDRA que presentan una hipoxemia refractaria severa.

Tratamiento combinado

El NOi mejora la relación ventilación perfusión en las regiones pulmonares aireadas, por lo que el uso de maniobras de reclutamiento para conseguir la apertura de unidades alveolares terminales previamente atelectásicos mejora su utilidad con un efecto sinérgico en el incremento de la PaO2⁴³. Entre estas maniobras de reclutamiento se encuentran la utilización de niveles de PEEP (presión positiva al final de la espiración) adecuados (permite convertir los pacientes no respondedores al NOi en respondedores)⁴⁴, la ventilación en posición decúbito prono⁴⁵, y la ventilación de alta frecuencia⁴⁶. Si bien no se ha evaluado la repercusión de este sinergismo en el pronóstico de los pacientes con SDRA, es relevante la importancia de las maniobras que permitan evitar atelectasias para permitir al NOi mejorar el intercambio gaseoso mediante una vasodilatación pulmonar selectiva en el mayor número posible de alveolos aireados.

Con respecto al uso de catecolaminas, se ha hipotetizado que los pacientes sépticos pueden tener una inadecuada respuesta al NOi debido a la influencia de las catecolaminas endógenas y exógenas sobre la vasculatura pulmonar, si bien en algunos estudios se ha puesto de manifiesto que la condición de sepsis no modifica la respuesta del NOi en la PaO₂/FiO₂¹⁴, y que el efecto del NOi no se ve influenciado por la administración de vasopresores como la noradrenalina⁴⁷.

Dosificación

En adultos para el tratamiento de la hipertensión pulmonar asociada a cirugía cardiaca la dosis inicial de NOi recomendada en ficha técnica es de 20 ppm de gas inhalado. Esta dosis puede aumentarse hasta 40 ppm como dosis máxima si la dosis mínima no ha producido suficientes efectos clínicos³⁸. Sin embargo, en el caso de pacientes con SDRA la dosificación es controvertida. En este contexto diversos trabajos han estudiado la respuesta en la oxigenación tras la administración de diferentes concentraciones de NOi. Los resultados contrastan entre sí, de manera que la respuesta observada (aumento de la oxigenación o disminución de la presión arterial pulmonar) varía ampliamente con distintas dosis y tiempos de tratamiento evaluados^{11,20,31,48-52}.

El máximo beneficio en la oxigenación se ha documentado con dosis entre 0.1 a 2 ppm^48-49 y con dosis menores de 20 ppm³¹ o menores de 40 ppm^11,50. Por otro lado también se ha objetivado un empeoramiento de la oxigenación con dosis por encima de 20 ppm⁵² o incluso de 10 ppm^20,31. Tampoco es concordante la relación entre la dosis del NOi y la respuesta en la oxigenación (curva dosis respuesta), que contrasta en pequeños ensayos en los que se ha descrito tanto un efecto dosis dependiente^48,49, no dosis dependiente con una mejoría en la oxigenación variable^11,50, o con diferencias interindividuales^51,52. Gerlach et al.²⁰ objetivaron un desplazamiento progresivo de la curva de dosis-respuesta hacia la izquierda en pacientes con SDRA que recibieron NOi continuamente durante varios días. Un pequeño porcentaje pacientes con SDRA son no respondedores al NOi al no incrementar la oxigenación de forma relevante con dosis de hasta 20 ppm⁵².

Además, no queda claro en la literatura el parámetro que debe considerarse como respuesta favorable, que varía desde un descenso en la FiO2 del 15%¹⁴, un aumento de pO2 superior al 10%³ o al 20%¹³, o un incremento de la PaO2/FiO2 de al menos un 20%³³. No obstante, teniendo en cuenta su rápido comienzo de acción, esta mejora clínicamente significativa en la oxigenación debe demostrarse en la primera hora de la terapia para justificar continuar con su uso³³.

Esta falta de concordancia en la búsqueda de la óptima dosificación del NOi en pacientes con SDRA queda patente en un metaanálisis recientemente publicado que evalúa el efecto del NOi en la mortalidad hospitalaria de pacientes con SDRA grave³⁰. Los 9 ensayos clínicos analizados muestran variabilidad de las dosis de NOi utilizadas. Cuatro ensayos usaron una dosis fija de 5^21,22 y 10^17,20 ppm, un ensayo randomizó pacientes a diferentes dosis (1.25-80 ppm)¹³, y el resto de trabajos usaron la dosis más baja con la que se lograba una respuesta en la oxigenación (dosis media de 5.3¹⁵, 9¹⁶, 13¹⁴, o 5-10¹⁹ ppm).

Resulta por tanto complicado extraer conclusiones acerca de la dosis ideal de NOi en pacientes con SDRA, que debería titularse diariamente en cada paciente³³, administrándose la dosis mínima eficaz mediante disminuciones lentas siempre que la oxigenación arterial sistémica siga siendo adecuada con cada reducción^32,53.

Seguridad

La administración de dosis terapéuticas de NOi parece segura en términos de formación de NO₂ y toxicidad por metahemoglobinemia. No hay evidencia de toxicidad directa por NOi ni de efectos secundarios graves a dosis clínicamente relevantes^27-29. No obstante, deben tenerse unas precauciones de seguridad, y la técnica de administración debe minimizar la cantidad de NO₂ administrado al paciente y la exposición ambiental a los trabajadores sanitarios^32,49.

Metahemoglobina

En voluntarios sanos la inhalación de NOi a dosis muy superiores a las terapéuticas (hasta 128 ppm) no se asoció con niveles de metahemoglobinemia clínicamente significativas (superiores al 5%), objetivándose la elevación de los máximos niveles a las 3-5 horas del comienzo del NOi⁵⁴. En pacientes críticos con SDRA, pueden detectarse niveles de metahemoglobina superiores al 5% con altas concentraciones de NOi (40 y 80 ppm), siendo extremadamente rara una metahemoglobinemia severa, que no se ha objetivado con dosis terapéuticas (< 20 ppm) en revisiones Cochrane^27-29. Debe evitarse el uso de NOi en pacientes con déficit de metahemoglobina reductasa, y monitorizarse la metahemoglobinemia basal y a las 4-6 horas del comienzo de la terapia y de forma diaria, disminuyendo la dosis en caso de objetivarse una metahemoglobinemia > 5% (32,38,49). La metahemoglobinemia que no desaparezca tras la reducción o inte rrupción de la terapia o que comprometa la oxigenación puede tratarse con vitamina C, N-acetilcisteína, tocoferol, azul de metileno o exanguinotransfusión en función de la situación clínica³⁸.

Dióxido de nitrógeno (NO₂)

NO se oxida en presencia de oxígeno para formar NO₂, un gas altamente tóxico, cuyos niveles por encima de 2 ppm pueden incrementar la permeabilidad alveolar, y por encima de 10 ppm producir daño pulmonar severo³. La tasa de conversión de NO en NO₂ es directamente proporcional a la concentración del NO, a la concentración del O2, y al tiempo de contacto entre NO y O2, por lo que la administración de NOi debe realizarse con un sistema de liberación continua o sincronizada con la inspiración, cerca del circuito del paciente (en la rama inspiratoria), y de forma monitorizada distalmente al punto de administración^32,55.

En un ensayo clínico se objetivó un aumento de las concentraciones de NO₂ en tres pacientes que habían recibido concentraciones superiores a 80 ppm durante varios días¹³. No obstante, en recientes metaanálisis y revisiones Cochrane no se ha observado riesgo aumentado de formación de NO₂ con dosis por debajo de 80 ppm en recientes metaanálisis y revisiones Cochrane^27-29.

En tratamientos prolongados se aconseja reducir la concentración de NOi a 10 ppm o menos para reducir la exposición al potencial tóxico NO₂³². Según la ficha técnica el límite superior de exposición (exposición media) al NO del personal determinado por la legislación laboral es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg m³-1) en la mayoría de los países y el límite correspondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg m³-1)³⁸.

Insuficiencia renal

Dos metaanálisis mostraron un riesgo aumentado de disfunción renal con el uso de NOi^27,29. No obstante los propios autores indican que se carecía de una clasificación uniformemente aceptada como RIFLE o AKIN que hubiera incrementado la validez de los resultados, y que la interpretación debe ser cautelosa en base a que el resultado deriva de una análisis post hoc y a que es potencialmente objeto de un sesgo de publicación al no haberse obtenido datos de función renal en algunos de los ensayos analizados.

Coagulopatía

Aunque se ha documentado alteración del tiempo de hemorragia con el uso del NOi⁵⁶, así como una atenuación de la agregación plaquetaria en pacientes con SDRA (que no cambió el tiempo de sangrado incluso con fracciones de NOi por encima de 100 ppm)⁵⁷, los datos en humanos adultos son contradictorios y no se ha encontrado un aumento del riesgo de sangrado ni de eventos hemorrágicos en recientes metaanálisis y revisiones Cochrane^27-29.

Fenómeno de rebote

Debe evitarse la retirada súbita del NOi³², ya que se han observado en algunos pacientes un fenómeno de rebote con hipertensión pulmonar aguda, colapso hemodinámico y empeoramiento de la oxigenación⁵⁸, que es debido a una inhibición reversible de la NOS endotelial por el NOi³. La retirada debe realizarse por tanto de forma gradual, al menos cada 12 horas, una vez que la oxigenación haya mejorado y el paciente esté estable, con una dosis baja de NOi (5 ppm). Posteriormente la dosis debe reducirse progresivamente durante 6-12 horas hasta 1 ppm, que se mantendrá durante 30 minutos vigilando continuamente la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la SatO2, para después realizar la desconexión³⁸ (Figura 1).

Figura 1 Esquema de recomendaciones propuesto para el uso de óxido nítrico inhalado (NOi) en pacientes adultos con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) con hipoxemia refractaria severa. 

Otros

Aunque no se han llevado a cabo estudios de interacción, no se puede descartar una interacción clínicamente significativa con sustancias donantes de NO (anestésicos locales, nitroprusiato, nitroglicerina, etc.) o con otros vasodilatadores que actúan a través de los sistemas GMPc o AMPc, que deben utilizarse con precaución³⁸.

El tratamiento con NOi puede elevar el gradiente transpulmonar en determinadas situaciones y agravar la insuficiencia cardiaca en situaciones de derivación sanguínea izquierda-derecha, por lo que debe ser utilizado con precaución en estos pacientes y en aquéllos con deterioro de la función ventricular izquierda y una presión capilar pulmonar basal elevada^4,32,38. continúan investigando para el tratamiento de pacientes con SDRA, en el caso del NOi, a tenor de la evidencia disponible con ausencia de beneficio en parámetros como mortalidad o duración de ventilación mecánica^23-30, su alto coste (marcadamente incrementado tras su aprobación como producto farmacéutico y su patente por la industria)⁶⁰, posible riesgo asociado de disfunción renal^27,29, el pequeño número de pacientes con hipoxemia severa como para detectar un tratamiento efectivo³⁰, y la existencia de alternativas terapéuticas que claramente han demostrado beneficios clínicos como la ventilación protectora o la ventilación en prono¹, es improbable que se desarrollen futuros ensayos clínicos que evalúen estrategias de dosificación y duración del NOi en pacientes severamente hipoxémicos, si no es en conjunción con otras intervenciones que claramente han demostrado beneficio en el SDRA^30,34.

Esquema propuesto de uso

En base a la evidencia actual, actualmente no se recomienda el uso rutinario del NOi en pacientes adultos con SDRA. Debería considerarse su uso en determinadas circunstancias en las que el paciente tiene un alto riesgo de muerte o perjuicio por hipoxemia a pesar de otros tratamientos disponibles (30,32,34). El beneficio en el aumento de la oxigenación puede proporcionar un valioso tiempo que sea necesario para la resolución del proceso que generó el daño, para optimizar la estrategia ventilatoria o para instaurar otras modalidades de tratamiento como la oxigenación por membrana extracorpórea. Además, existen determinados pacientes con hipoxemia grave refractaria que también podrían beneficiarse de un aumento en la oxigenación mediante tratamientos como el NOi, en los que no se pueden implementar algunas terapias que mejoran el intercambio gaseoso (PEEP, posición prona) por estar contraindicadas o suponer un riesgo excesivo (por ejemplo hipertensión intracraneal o inestabilidad de la columna cervical). Su utilización para esta indicación, como terapia de rescate frente a la hipoxemia refractaria en pacientes adultos con SDRA óptimamente ventilados, precisa de un consentimiento informado (Figura 2).

En la Figura 1 se expone un esquema de recomendaciones para el uso de NOi en pacientes con SDRA con hipoxemia refractaria severa que incluye aspectos como la indicaciones de administración y retirada, dosificación y monitorización. La implementación de un protocolo de uso y retirada puede reducir los costes directos asociados con su empleo⁵⁹.

Perspectiva futura de investigación

Las perspectivas para la búsqueda de futuros ensayos clínicos que evalúen la terapia con NOi en el SDRA no son buenas³⁰. Si bien numerosas terapias farmacológicas se continúan investigando para el tratamiento de pacientes con SDRA, en el caso del NOi, a tenor de la evidencia disponible con ausencia de beneficio en parámetros como mortalidad o duración de ventilación mecánica^23-30, su alto coste (marcadamente incrementado tras su aprobación como producto farmacéutico y su patente por la industria)⁶⁰, posible riesgo asociado de disfunción renal^27,29, el pequeño número de pacientes con hipoxemia severa como para detectar un tratamiento efectivo³⁰, y la existencia de alternativas terapéuticas que claramente han demostrado beneficios clínicos como la ventilación protectora o la ventilación en prono¹, es improbable que se desarrollen futuros ensayos clínicos que evalúen estrategias de dosificación y duración del NOi en pacientes severamente hipoxémicos, si no es en conjunción con otras intervenciones que claramente han demostrado beneficio en el SDRA^30,34.