Introducción

En la actualidad, el problema de las interacciones farmacológicas (IF) ha cobrado un interés creciente ya que, tanto el número de fármacos disponibles como la expectativa de vida de la población general, son cada vez mayores, originándose múltiples situaciones en las que aumenta el riesgo de aparición de efectos adversos como consecuencia de alguna IF, o bien la disminución o aumento de actividad causado por la interacción, compromete o incrementa la efectividad del tratamiento. Es fundamental la identificación, prevención y tratamiento de las IF, centrando los esfuerzos en aquellas consideradas clínicamente relevantes^1,2.

Se han realizado múltiples estudios sobre IF, tanto en el ámbito hospitalario como de atención primaria, describiendo, entre otros hallazgos, frecuencias de aparición de IF en torno al 40% de los pacientes^3-5, 14% de IF asociadas a RAM⁴, 10% de ingresos hospitalarios por RAM debidas a IF⁶ o un 6% de acontecimientos mortales asociados a IF⁷.

Los pacientes oncológicos son especialmente susceptibles de presentar IF, pues reciben antineoplásicos asociados con tratamientos de soporte, junto a otros fármacos para tratar comorbilidades y síndromes relacionados con el tumor, tales como el dolor y la depresión^8,9. Además, suelen recibir medicamentos de estrecho margen terapéutico a lo que se suma el deterioro orgánico, que acompaña tanto a la patología de base en sí misma como al proceso de envejecimiento, y repercute en los procesos de metabolización y excreción renal de los fármacos. Muchos de los efectos derivados de las interacciones medicamentosas en oncohematología no se reconocen como tales porque se encuentran enmascaradas por algunos síntomas de la propia patología o bien porque se superponen con la toxicidad inherente al tratamiento⁸.

En pacientes oncohematológicos, varios estudios realizados en escenarios clínicos diversos, han descrito la epidemiología de las IF potenciales, con resultados dispares^10-15. Así, Riechelmann y cols. han descrito frecuencias de IF entre el 27-63% de los pacientes, siendo un 69-88% moderadas o severas e implicando con más frecuencia a los tratamientos de soporte o para las comorbilidades^10-12. Tavakoli y cols.¹³ describen menor prevalencia de IF en pacientes oncológicos (31,1%), frente a los hematológicos (54,1%), mientras que Hadjibabaie y cols.¹⁵, observan un 62,9% de prevalencia en población hematológica adulta y pediátrica.

En estudios previos realizados en nuestro entorno, en tratamientos de pacientes oncohematológicos ingresados, tanto adultos como pediátricos, se han observado prevalencias de IF potenciales muy variables (32,6-81,0%) dependiendo de la población y la base de datos utilizada^16,17. Los fármacos implicados con mayor frecuencia han sido depresores del SNC, antieméticos, inmunosupresores y antifúngicos azólicos, entre otros. La falta de concordancia entre distintas bases de datos es otra dificultad adicional a la hora de identificar y valorar posibles IF¹⁸.

El conocimiento y el manejo adecuado de las interacciones medicamentosas pueden mejorar la seguridad y efectividad de los tratamientos. Los estudios realizados en este campo presentan metodologías dispares, por lo que la incidencia de interacciones, su gravedad y las estrategias de reducción de riesgos están poco definidas⁸. Además, el perfil de interacciones puede variar en diversos ámbitos, en función de las prácticas habituales de prescripción, por lo que conocer el perfil de interacciones en el entorno de trabajo puede facilitar programas de actuación para minimizarlas. Por todo ello, se planteó el presente estudio cuyos objetivos fueron determinar la prevalencia de interacciones potenciales clínicamente relevantes en pacientes oncológicos adultos ingresados, mediante una base de datos de uso habitual, y describir las interacciones más frecuentes encontradas.

Métodos

Se realizó un estudio observacional, transversal, descriptivo, sobre interacciones farmacológicas potenciales detectadas en los tratamientos médicos de pacientes oncológicos ingresados. Se incluyeron todos los tratamientos de pacientes adultos ingresados a cargo del Servicio de Oncología, de un hospital clínico universitario de 860 camas.

El periodo de estudio fueron cuatro semanas (15 de febrero-14 de marzo del 2016), durante las cuales se recopilaron los tratamientos médicos completos dos días a la semana, lunes y miércoles, excepto festivos, en cuyo caso se recogieron las prescripciones activas el siguiente día laboral. La estimación inicial fue de 25-30 tratamientos diarios lo que suponía aproximadamente 200-240 tratamientos totales para analizar.

Los datos demográficos y clínicos se obtuvieron del programa de prescripción electrónica (Silicon^®) y de la historia clínica electrónica (Selene^®), recogiendo: edad, sexo, comorbilidades del paciente y localización tumoral.

Se seleccionó para el estudio la base de datos Lexi-Interact^®/Lexicomp^®(19 ((online)), la cual cumple con los criterios mínimos establecidos por Rodríguez-Terol y cols., siendo una base de datos internacional, con posibilidad de acceso, conocida por los profesionales sanitarios y referenciada en distintos trabajos²⁰.

Cada medicamento prescrito se registró, y posteriormente se evaluó, por su principio activo. Para aquellos medicamentos formados por la combinación de dos o más principios activos, se consideró cada uno de ellos por separado. Los principios activos se clasificaron por grupo terapéutico según la clasificación ATC (anatómica-terapéutica-química) de medicamentos hasta el subgrupo químico.

Para cada tratamiento se registró el número total de fármacos prescritos, desglosando el número de fármacos antineoplásicos y no antineoplásicos. Se definió como fármaco o agente antineoplásico aquel destinado a tratar la enfermedad oncológica maligna, independientemente de su mecanismo de acción.

Cada día del estudio se consideró a todos los pacientes que constaban en el censo como nuevos, de acuerdo con la metodología previamente descrita por Smithburger y cols.²¹ y adaptada por Fernández de Palencia y cols.^16,17. Se cotejaron todas las líneas de prescripción del tratamiento en la base de datos Lexicomp^® y se registraron todas las interacciones farmacológicas detectadas por pares, indicando el grado de severidad y el grado de evidencia asignados por la base de datos, el mecanismo de la interacción, la descripción del efecto potencial y si la pareja de fármacos que interaccionaban eran antineoplásicos entre sí o antineoplásicos con el resto de medicación o medicación general entre sí. Los principios activos no incluidos en esta base de datos fueron excluidos del análisis descriptivo.

Se registraron todas las interacciones potenciales clasificadas por la base de datos con un nivel de riesgo C, D o X, independientemente del nivel de severidad así como de evidencia o documentación (Tabla 1), considerándolas clínicamente relevantes¹⁹. Tanto el nivel de severidad como el nivel de evidencia o documentación hacen referencia a cada pareja de interacción farmacológica estudiada individualmente.

Tabla 1 Niveles de evidencia, severidad y riesgo definidos en Lexicomp®. 

Se realizó un análisis descriptivo de los datos demográficos y clínicos, así como de los medicamentos prescritos con mayor frecuencia en los tratamientos estudiados y las 20 interacciones farmacológicas más prevalentes detectadas por la base de datos. Para ello, se utilizó el programa informático SPSS 20.0 para Windows^®. Los resultados se expresaron en términos de media y desviación estándar para variables continuas y aquellas que mostraron una distribución normal tras aplicar la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables que no mostraron una distribución normal se representaron como la mediana y rango intercuartílico (percentil 25-percentil 75). Los resultados de las variables cualitativas se expresaron como frecuencia absoluta y frecuencia relativa en porcentajes.

Para realizar el análisis epidemiológico de las interacciones farmacológicas, se determinó la prevalencia de los tratamientos que tenían algún tipo de interacción (totales y por niveles de riesgo):

Resultados

Se analizaron un total de 218 tratamientos médicos, considerando cada uno de ellos como un paciente, cuyas características principales fueron las siguientes: 61,5% varones, edad media de 63,4 ± 14,6 años; la mayoría de los pacientes eran pluripatológicos, siendo la comorbilidad más prevalente la hipertensión arterial, presentándose en un 35,3% de los casos, seguida de diabetes mellitus tipo II en un 26,1% y dislipemia en un 20,2%. La localización tumoral mas frecuente fue pulmón (21,1%), seguido de colorrectal (14,6%) y mama (9,2%).

La mediana de fármacos analizados por tratamiento fue de 9 (6-12). Se prescribieron en total 2.069 medicamentos, de los cuales solo 27 fueron fármacos antineoplásicos. El 84,9% de los tratamientos estaban compuestos por 5 o más medicamentos. Los 20 fármacos prescritos con mayor frecuencia (71,2% del total) se recogen en la Tabla 2.

Tabla 2 Veinte fármacos más frecuentes prescritos en pacientes oncológicos. 

Los fármacos antineoplásicos más frecuentes fueron fluorouracilo (n = 5) y etoposido (n = 4), seguidos de carboplatino (n = 3) y cisplatino (n = 2); otros antineoplásicos se prescribieron en una sola ocasión durante el estudio: docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, metotrexato, bevacizumab, cetuximab y exemestano.

De los 218 tratamientos médicos analizados tan solo 11 (5%) no tuvieron ninguna IF. En los 207 tratamientos restantes se encontraron un total de 1.850 IF potenciales agrupadas en 378 parejas de fármacos. La mediana de IF por tratamiento (respecto al total) fue de 6 (3 -12). De todas las IF detectadas, 1675 se clasificaron de nivel C (90,5%), 95 de nivel D (5,1%) y 80 de nivel X (4,3%).

Las 20 parejas de IF más frecuentemente detectadas respecto al total (37,2%), están recogidas en la Tabla 3 donde se muestran en orden decreciente de frecuencia de aparición, junto al porcentaje, el nivel de riesgo, el de severidad y el de evidencia, el mecanismo de acción y la descripción del efecto potencial.

Tabla 3 Interacciones farmacológicas detectadas más frecuentes. Niveles de riesgo, severidad y evidencia. Descripción y mecanismo. 

Escala de severidad: 1: Leve; 2: Moderado; 3: Grave

Escala de evidencia: 1: Pobre; 2: Escasa; 3: Buena, 4: Excelente

Mecanismo de acción: 0: Desconocido, 1: Farmacocinético; 2: Farmacodinámico; 3: Farmacocinético y Farmacodinámico.

Los fármacos involucrados en IF potenciales con mayor frecuencia fueron los analgésicos opioides, antipsicóticos (especialmente butirofenonas), benzodiacepinas, pirazolonas, seguidos de glucocorticoides y heparinas.

De las 1.850 IF detectadas, tan solo en diez entran en juego los antineoplásicos, siendo exclusivamente una de ellas antineoplásicos entre sí (paclitaxel con carboplatino) (Tabla 4). El paclitaxel es el que más interacciones presentó con fármacos no antineoplásicos, en concreto con nebivolol, atorvastatina y doxazosina.

Tabla 4 Interacciones farmacológicas más frecuentes en las que está implicado un antineoplásico. Niveles de riesgo, severidad y evidencia. Descripción y mecanismo. 

Escala de severidad: 1: Leve; 2: Moderado; 3: Grave

Escala de evidencia: 1: Pobre; 2: Escasa; 3: Buena, 4: Excelente

Mecanismo de acción: 0: Desconocido, 1: Farmacocinético; 2: Farmacodinámico; 3: Farmacocinético y Farmacodinámico.

Otras IF relevantes, aparte de las reflejadas en las Tabla 3 y Tabla 4, incluyen: Nivel X: Combinaciones de haloperidol con bromuro de tiotropio (riesgo de síntomas anticolinérgicos) y domperidona (prolongación intervalo QT); ipratropio asociado a butilescopolamina o dexclorfeniramina (síndrome anticolinérgico); linezolid asociado a morfina (aumento toxicidad de morfina) o metamizol (mayor riesgo de mielosupresión); metoclopramida más quetiapina (aumento de toxicidad del antipsicótico) y clopidogrel asociado a omeprazol (disminución del efecto del primero).

Nivel D (entre otras): Asociaciones de metoclopramida con desvenlafaxina, paroxetina, sertralina y amitriptilina; haloperidol combinado con levofloxacino, ondansetron, paroxetina y zolpidem; metamizol asociado a aspirina, furosemida, torasemida y paroxetina.

El mecanismo de interacción predominante entre las 20 IF más prevalentes fue el farmacodinámico (70%) mientras que el farmacocinético se presentó en el 15%.

La prevalencia de tratamientos con al menos una IF clínicamente relevante fue del 95%, siendo del 94,5% para las IF de nivel C y del 26,1% tanto para las de nivel D como nivel X.

Discusión

Este estudio observacional proporciona datos adicionales sobre la epidemiología y gravedad potencial de las interacciones farmacológicas en los pacientes oncológicos ingresados, destacando una elevadísima prevalencia (95% interacciones totales, 26,1% interacciones de nivel X).

La comparación de los resultados con otros estudios resulta difícil por las diferentes metodologías y escenarios analizados. En la literatura científica se encuentran estudios sobre interacciones farmacológicas en pacientes oncológicos adultos, tanto en el ámbito hospitalario como ambulatorio. El problema radica en que los escenarios clínicos no son comparables entre sí y reflejan situaciones concretas: pacientes ingresados que no reciben quimioterapia¹², o que sí la reciben¹³, o que reciben exclusivamente tratamiento paliativo de soporte¹⁰; pacientes ambulatorios en tratamiento con quimioterapia estándar^11,14 o con antineoplásicos orales^22,23. A diferencia de estos estudios, el presente estudio refleja la situación habitual de los pacientes oncológicos ingresados, al margen del motivo de ingreso en el hospital y el tratamiento administrado.

La metodología utilizada también difiere entre autores. En el presente estudio, se considera cada nuevo tratamiento como un paciente distinto. Esta metodología, basada en la descrita previamente por Smithburger ycols.²¹ y Fernández de Palencia y cols.^16,17,24, difiere de la mayoría de estudios publicados en población oncológica, que analizan de forma global el tratamiento y aportan el dato de IF referido a pacientes evaluados.

Otro aspecto relevante que influye en los resultados es la base de datos utilizada. Fernández de Palencia y cols. estudiaron previamente la aparición de interacciones potenciales en el mismo escenario y con la misma metodología del presente estudio, pero utilizando otras bases de datos de interacciones, en concreto Micromedex^® (MMX) y Drug Interaction Facts^® (DIF)¹⁷. Estos autores detectan diferencias significativas entre ambas bases de datos en cuanto a la prevalencia de tratamientos con IF: por la base de datos MMX la prevalencia fue del 81%, mientras que por DIF fue solo del 32,6%¹⁷. Cabe destacar que, para la misma población y escenario, utilizando la base de datos Lexicomp^® la prevalencia observada fue del 95%, superior a las descritas previamente. Esta prevalencia también fue superior a la observada en pacientes hematológicos adultos (74,1% con MMX y 56,8% utilizando DIF)²⁴ y especialmente en población pediátrica oncohematológica (44,7% MMX, 51,3% DIF)¹⁶.

La mayoría de las IF detectadas se produjeron entre fármacos de soporte y los destinados al tratamiento de las comorbilidades, con una baja implicación de los antineoplásicos (< 1%). En este resultado influye el contexto del estudio, con baja utilización de antineoplásicos durante el ingreso de los pacientes y una población compuesta principalmente por pacientes ingresados por complicaciones derivadas de la enfermedad o su tratamiento, o bien en situación terminal. No obstante, se ha descrito previamente una tendencia similar, incluso en contextos de utilización de tratamiento activo^11,14; así, Riechelmann y cols.¹¹, por ejemplo, describen alrededor del 13% de interacciones en las que se involucran los fármacos antineoplásicos frente al 87% con no antineoplásicos.

El perfil de prescripciones coincide con el descrito previamente en la misma población, con semejanzas tanto en los fármacos más prescritos como en el número de fármacos por tratamiento (9 presente estudio, 11 en el de Fernández de Palencia¹⁷). Sin embargo, el perfil de interacciones varía bastante según la base de datos utilizada, habiéndose descrito nula concordancia con las bases de datos MMX y DIF¹⁸.

Realizando una comparación global de las IF detectadas en este estudio, por la base de datos Lexicomp^®, frente a las bases de datos utilizadas en los estudios de Fernández de Palencia, Micromedex^® y Drug Interaction Facts^®(17, se observa:

- Con la base de datos MMX es con la que más concordancia se ha encontrado en cuanto a las IF más prevalentes, coincidiendo en la descripción de interacciones de benzodiacepinas con opioides, si bien Lexicomp^®, en el momento de este análisis, clasifica estas IF como nivel C, severidad moderada, y MMX las considera más severas, clasificándolas como graves. Sí coinciden en la detección de la IF entre haloperidol y metoclopramida, asociación que consideran contraindicada ambas bases de datos. La prevalencia descrita con esta base de datos (81%), también es más similar a la observada con Lexicomp^®. Por ambas bases el mecanismo mayoritario de la IF detectadas es el farmacodinámico (63-70%).

- Por el contrario, frente a la base de datos DIF, la diferencia de prevalencia es notable (32,6%) y existe poca coincidencia en las IF detectadas con mayor frecuencia. El mecanismo predominante en las IF detectadas por esta base de datos es el farmacocinético (48,3%).

- Una diferencia notable al usar Lexicomp^® es la aparición de varias IF frecuentes en las que está implicado el metamizol. Ni la base de datos MMX, ni DIF, incluyen este fármaco, no comercializado en EE. UU. Su inclusión es importante ya que es ampliamente utilizado en nuestro medio y ha podido contribuir a la mayor prevalencia de IF detectada en el presente estudio. Cabe destacar las IF entre metamizol y los diversos agentes antineoplásicos empleados durante el estudio. Esta IF se clasifica como nivel X por el incremento en el riesgo de aplasia medular y agranulocitosis, por lo que debería considerarse el uso de analgésicos alternativos durante el tratamiento activo.

En general, caben destacar las IF potenciales entre fármacos depresores del SNC, por su efecto sinérgico; el incremento en el riesgo de síndrome anticolinérgico por asociación de ipratropio o tiotropio con haloperidol, butilescopolamina o dexclorfeniramina; el aumento relevante del riesgo de toxicidad por antipsicóticos y antidepresivos al asociarlos a metoclopramida; así como las múltiples interacciones de metamizol.

Con respecto a estudios previos en población hematológica y pediátrica (oncohematología infantil), difiere el perfil de las IF descritas con mayor frecuencia, como también difiere el perfil de fármacos más prescritos, destacando el mayor uso de agentes inmunosupresores y antifúngicos azólicos que fueron a su vez los fármacos implicados con mayor frecuencia en interacciones potenciales^16,24.

Los resultados del estudio ahondan en la dificultad para valorar las IF en la práctica clínica, en cuanto a gravedad potencial y repercusión en la terapia, así como en la necesidad de usar y comparar distintas bases de datos para la toma de decisiones. La prevalencia de tratamientos con interacciones farmacológicas clínicamente relevantes fue muy elevada, destacando el 26% de riesgo X.

Por la frecuencia de aparición y gravedad potencial destacan el uso concomitante de fármacos depresores del SNC con riesgo de depresión respiratoria, el riesgo de aparición de síntomas anticolinérgicos cuando se combinan morfina o haloperidol con butilescopolamina, bromuro de ipratropio o dexclorfeniramina y las múltiples interacciones que implican al metamizol.