Introducción

La introducción de las terapias biológicas (TB) en el tratamiento de las artropatías inflamatorias crónicas (AIC), como la artritis reumatoide (AR), la espondilitis anquilosante (EA) y la artritis psoriásica (APs), ha supuesto una revolución farmacoterapéutica que ha producido mejoras considerables en el pronóstico de las AIC y en la calidad de vida de los pacientes¹. Sin embargo, el sistema sanitario soporta una elevada carga económica debido a que las AIC son enfermedades crónicas y el coste de las TB es muy elevado^{2 3 4-5}. La falta de adherencia en los tratamientos crónicos es un problema universal y real que compromete su efectividad y se puede traducir en un empeoramiento de la enfermedad, muerte e incrementos de los costes sanitarios^6,7.

Existen publicaciones sobre la adherencia en las AIC^{7 8 9-10}, aunque la mayoría de ellas son en pacientes con AR. Existen pocos datos sobre los factores predictivos de adherencia a las TB en pacientes con AIC¹¹ y las consecuencias que implican para el sistema sanitario una menor adherencia^11,12.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo y observacional. El estudio se desarrolló en un hospital de tercer nivel que proporciona cobertura sanitaria a 564.452 ciudadanos. El Servicio de Farmacia (SF) dispone de una consulta monográfica para la atención a pacientes con TB y AIC, con una carga de trabajo de 3.000 consultas anuales (7,5% del total de la actividad de consultas externas del SF). Todos los pacientes que acuden a dicha consulta son atendidos por un farmacéutico especialista en farmacia hospitalaria. Las TB por vía intravenosa son administradas en el Hospital de día del mismo hospital.

Se incluyeron aquellos pacientes adultos diagnosticados de AR, EA o APs en seguimiento por el Servicio de Reumatología, que cumplían los criterios de clasificación de AR de la American Rheumatism Association 1987¹³, los criterios de clasificación de EA de Nueva York modificados^14,15 y los criterios CASPAR de clasificación de APs¹⁶, que iniciaron una TB con abatacept, adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, tocilizumab o ustekinumab, a partir del 1 de enero de 2009 y hasta 6 meses antes de la fecha de fin del estudio (31 de diciembre de 2016), y con una duración mínima de la TB de 180 días.

Para la obtención de la información clínica se consultó la historia clínica electrónica de cada paciente. Los datos que se recopilaron sobre las enfermedades y la utilización de los medicamentos se correspondieron con el patrón de la práctica clínica habitual. Al inicio de la TB se recogieron variables demográficas (edad y sexo), socioculturales (situación laboral, nivel cultural, hábito tabáquico, tamaño de población de residencia y distancia entre el domicilio y el hospital), clínicas (años de evolución de la enfermedad y comorbilidades según el índice de Charlson¹⁷) y parámetros analíticos como proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular y hemoglobina al inicio de la TB.

Para la evaluación de las posibles consecuencias de la no adherencia se tuvieron en cuenta los recursos sanitarios consumidos por los pacientes en atención especializada durante el periodo de tiempo en el que se midió la adherencia: número de ingresos hospitalarios, visitas al servicio de urgencias hospitalarias, visitas a la consulta de reumatología, visitas a otras consultas, visitas a la consulta externa del SF y al Hospital de día y pruebas de imagen (radiografías, resonancia magnética y de medicina nuclear). Para poder realizar comparaciones adecuadamente se calculó el consumo medio por paciente y año de TB.

En relación con las TB, se registraron los tratamientos concomitantes al inicio de la TB (metotrexato, leflunomida y glucocorticoides), la pauta posológica, la vía de administración y el número de línea de TB. Se registró si el paciente tomaba simultáneamente algún fármaco psicoactivo de los grupos NO5B, N05C, N06A, N06B, N06C y N06D según el Sistema de clasificación Anatómica, Terapéutica, Química¹⁸, por la posible relación entre una falta de adherencia y la toma de tratamientos psicoactivos¹⁹.

Para el cálculo de la adherencia se empleó la ratio media de posesión (RMP), que se define como el número de días con tratamiento dispensado dividido entre el número total de días del periodo analizado. Los datos sobre el número de dispensaciones de TB recogidas por el paciente se obtuvieron de los registros electrónicos del programa Silicon^®. En el caso de los tratamientos que se administraban en Hospital de día, se tuvieron en cuenta los días en los que el paciente acudió a dicha unidad, registrados en el programa Oncofarm^®. Se descontaron los tiempos de parada temporal debidos a ingresos hospitalarios o embarazo. Para el cálculo del número de días del periodo analizado se tuvo en cuenta la posología prescrita por el reumatólogo, y no la de la ficha técnica, por ello se consideraron optimizaciones e intensificaciones de dosis.

Para la evaluación de los posibles factores que podían predecir una mejor adherencia a las TB y las consecuencias de una mala adherencia, se dividió la muestra en dos grupos, líneas de TB en las que los pacientes son adherentes (RMP ≥ 0,8) y aquellas líneas de TB donde los pacientes no son adherentes (RMP<0,8).

El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS. Se llevó a cabo un análisis descriptivo de la muestra de estudio. Las variables cuantitativas se expresaron como media ± desviación estándar (DE) en el caso de que tuvieran una distribución normal, o como mediana y rango intercuartílico (RI) si no tenían distribución normal. Las variables categóricas se expresaron como valores absolutos y porcentajes. Para establecer diferencias entre las variables cuantitativas se utilizaron la prueba de la t de Student (para dos variables) o la de Mann Whitney y, en el caso de variables cualitativas, se empleó la prueba de la χ². Se consideró un valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo.

Para la evaluación de los factores que podrían afectar a la adherencia se realizó un estudio de regresión logística multivariante con aquellas variables que en el estudio univariante resultaron significativas.

El estudio cumplió la Ley 15/1999, de 13 de diciembre, sobre la Protección de Datos Personales. Los datos se han empleado exclusivamente para la investigación de este estudio, permaneciendo anónimos y confidenciales. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación del área sanitaria con código 2014/187.

Resultados

La muestra la constituyeron 362 pacientes, que supusieron 423 líneas de TB. La mediana de tiempo de duración de las TB del grupo adherente (RMP ≥ 0,8) fue de 823 días (RI 419-1.459) y para el grupo de TB no adherentes (RMP < 0,8) fue de 891 días (RI 608-1.443), sin diferencias entre ambos grupos.

Las características clínicas, sociodemográficas y farmacológicas de la muestra inicial de pacientes se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Características generales de los pacientes del estudio 

DE: desviación estándar; n: número de líneas de terapia biológica; RI: rango intercuartílico; TB: terapia biológica.

El número total de líneas de TB analizadas fue de 423. Los valores que se presentan en esta tabla se refieren al número de líneas para las cuales existían datos sobre las variables analizadas.

¹Fumador activo en el momento del inicio de la TB. ²Índice validado para medir la comorbilidad pronóstica en estudios clínicos. Se asignó un valor de 1 punto a aquellos pacientes con una puntuación entre 0 y 3, un valor de 2 a aquellos con una puntuación entre 4 y 9, y un valor de 3 a aquellos con una puntuación ≥ 10.

³Pacientes en tratamiento con algún fármaco psicoactivo.

La adherencia media ± DE medida según la RMP fue de 0,89 ± 0,16. No hubo diferencias entre las patologías: la media ± DE en AR fue de 0,90 ± 0,17, en EA 0,89 ± 0,16 y en APs 0,89 ± 0,15. El porcentaje de pacientes con una RMP ≥ 0,8 fue similar entre las enfermedades: 187 en AR (87%), 91 en EA (85%) y 84 en APs (84%).

En la Tabla 2 se muestran los datos de la RMP para cada una de las TB por separado. Dada la diferencia de número de líneas entre las diversas TB no se pudo realizar un análisis estadístico que demostrase diferencias estadísticamente significativas entre ellas.

Tabla 2. Adherencia medida según la ratio media de posesión de las líneas de terapia biológica 

¹Resultados conjuntos de terapia biológica con administración intravenosa y subcutánea.

Se dividió la muestra en dos grupos: pacientes adherentes (RMP ≥ 0,8; n = 362) y no adherentes (RMP < 0,8; n = 61). En la Tabla 3 se detallan los factores analizados en el estudio univariante.

Tabla 3. Factores que pueden influir en la no adherencia a las terapias biológicas. Estudio univariante 

Para el cálculo de los porcentajes se dividió el número de eventos entre el número de pacientes adherentes o no adherentes.

Anti-TNF: antifactor de necrosis tumoral; DE: desviación estándar; n: número de pacientes; RI: Rango intercuartílico; REU: reumatología; RMP: ratio media de posesión; SF: Servicio de Farmacia; TB: terapia biológica.

¹Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. ²Índice validado para medir la comorbilidad pronóstica en estudios clínicos.³Fumador activo en el momento de inicio del tratamiento biológico.⁴Pacientes en tratamiento con algún fármaco psicoactivo.

El análisis de regresión logística mostró correlación entre acudir con más frecuencia a la consulta del SF y una mejor adherencia a las TB, odds ratio (OR) 1,2 (intervalo de confianza (IC) 95%: 1,1-1,3; p < 0,001) y una correlación inversa con no acudir a las consultas de reumatología en la fecha prevista, OR 0,2 (IC 95%: 0,1-0,9, p < 0,001).

Con respecto a las consecuencias de una menor adherencia a las TB, no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de los adherentes frente a los no adherentes. Los resultados se detallan en la Tabla 4.

Tabla 4. Consecuencias de la no adherencia a las terapias biológicas 

Para el cálculo de los porcentajes se dividió el número de eventos entre el número de adherentes o no adherentes.

DE: desviación estándar; RMP: ratio media de posesión; TB: terapia biológica.

¹Se consideró significativo un valor de p < 0,05.

Discusión

Los datos obtenidos sobre el porcentaje de pacientes adherentes son similares a los publicados en estudios de pacientes con AR, oscilando entre el 85,7% y el 88,8%^8,9. El porcentaje de pacientes adherentes en APs y EA (89% para ambas enfermedades) es similar al de los pacientes con AR. Dato similar al encontrado en la publicación de Arturi et al.¹⁰, en el que los pacientes con EA tenían un grado de adherencia similar a los de AR.

Con respecto al análisis de factores que podrían correlacionarse con una mayor adherencia a las TB fue acudir con más frecuencia a las consultas del SF. Además, el no acudir a las consultas de reumatología en la fecha prevista es un factor predictor de no adherencia. No hemos encontrado ningún estudio en pacientes con AIC y con TB que relacione estos aspectos, aunque sí se ha contemplado en otras enfermedades como el VIH²⁰. Por tanto, resulta un hecho novedoso que indica que aquellos pacientes más ligados al sistema sanitario y con una mayor confianza en los profesionales sanitarios son más adherentes a las TB.

Al igual que en nuestros resultados, en los estudios publicados en población española no hubo diferencias en cuanto a la edad, sexo o número de línea de TB y la adherencia a las TB^8,9. Sin embargo, Calip et al.¹¹ presentaron en el año 2018 un estudio que relacionó la mayor edad, el sexo femenino y la pluripatología de los pacientes con una peor adherencia, aunque en concreto los datos sobre adherencia de este estudio realizado en Estados Unidos fueron muy diferentes a los nuestros, ya que solamente un 37% de los pacientes fueron considerados adherentes.

Con respecto a aspectos relacionados con las TB, el uso de una TB de administración subcutánea podría ser un factor predictor de no adherencia⁹ con respecto al uso de una vía intravenosa. Sin embargo, en nuestro estudio no hubo diferencias en cuanto a si la TB se administraba en el Hospital de día o en el domicilio (vía subcutánea). Esta diferencia con el dato publicado puede que se deba al bajo número de TB que en nuestro estudio se administraban por vía intravenosa. Tampoco encontramos diferencias en cuanto a los diferentes intervalos de dosificación, al contrario que otros estudios en AR, que encontraron como factores predictores de mala adherencia a TB la administración semanal versus mensual⁸. Esta discrepancia con los resultados del presente estudio puede deberse a que nuestro estudio realizó un análisis conjunto de los pacientes con AR, APs y EA. Tampoco se constataron diferencias en la adherencia entre pacientes con pauta de dosificación optimizada y no optimizada, lo cual podría apoyar la no influencia del tipo de intervalo posológico en la adherencia.

Nuestro trabajo presenta diferencias importantes entre el número de pacientes con adalimumab o etanercept respecto al resto de TB, lo que impide realizar un análisis comparativo entre las diferentes TB. Cuando se agruparon las TB según su mecanismo de acción (aquellas con mecanismo de acción antifactor de necrosis tumoral alfa frente a las de otro mecanismo de acción), no se encontraron diferencias entre ambos grupos, aunque en la publicación de Smolen et al. de 2019⁷, el uso de fármacos antifactor de necrosis tumoral alfa sí fue un factor predictivo de adherencia pero no comparado frente a otras TB, sino frente al uso de fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos.

Según nuestros resultados, una menor adherencia a las TB no se traduce en un mayor número de visitas a urgencias, consultas hospitalarias o ingresos. Sin embargo, estos datos no coinciden con los publicados en otros estudios en pacientes con AIC, en los que los pacientes no adherentes frente a los adherentes tenían un uso significativamente mayor de recursos^11,12. Este hecho podría tener una explicación en base a que los pacientes no adherentes realizan una reducción de la dosis por su cuenta debido a que se encuentran bien, similar a las optimizaciones de TB que de forma reglada realizan los prescriptores cuando los pacientes están estables²¹.

Nuestro estudio tiene la limitación de ser de carácter retrospectivo, aunque en contraposición tiene la ventaja de haber podido realizar un seguimiento durante un periodo de 8 años. Otra limitación puede ser haber empleado un solo método para la evaluación de la adherencia. Sin embargo, la utilización de un test como el Morisky Green en este tipo de pacientes no parece tener tanta utilidad como en otras patologías⁸ y, además, al tratarse de un estudio retrospectivo la utilización de un cuestionario no sería válida para terapias previas.

Conclusión

Según los datos obtenidos, no existen diferencias en cuanto a la adherencia a las TB entre los pacientes con AR, EA y APs. No parece que los factores sociodemográficos o farmacológicos influyan en la adherencia a las TB. Sin embargo, sí parece haber una correlación entre las alianzas que el paciente tiene con el farmacéutico o el médico y la adherencia.

El uso de las TB en una dosis menor debido a falta de adherencia no se traduce en una disminución de la supervivencia de la TB ni en un aumento del consumo de recursos sanitarios.