Introducción

En los pacientes críticos o inmunodeprimidos como los pacientes trasplantados pulmonares, las infecciones fúngicas sistémicas y a nivel pulmonar pueden conllevar graves consecuencias clínicas^{1 2 3-4}.

Entre las posibles infecciones fúngicas que afectan a estos pacientes cabe destacar la infección por especies del género Aspergillus spp. En el postrasplante pulmonar inmediato estas infecciones afectan, principalmente, a las vías respiratorias e incluyen traqueobronquitis ulcerativa e infecciones anastomóticas. Las guías actuales recomiendan un triazol como tratamiento de primera línea y sugieren la posibilidad de asociar un antifúngico nebulizado como tratamiento adyuvante⁵. Esta asociación resultaría beneficiosa ya que frecuentemente en este tipo de pacientes no se alcanzan concentraciones de fármaco adecuadas a nivel pulmonar con la administración parenteral, pues la penetración tisular en el pulmón es baja y gran parte de ellos son sometidos a ventilación mecánica, la cual produce una alteración de los parámetros farmacocinéticos del principio activo⁶.

Además de Aspergillus spp., existe una tendencia creciente de infecciones causadas por especies de hongos cuya respuesta al tratamiento con antifúngicos convencionales es muy limitada, como Scedosporium spp. o Scopulariopsis spp., entre otros. En el caso de infecciones diseminadas por Scedosporium spp. se recomienda voriconazol en monoterapia o en combinación con una equinocandina intravenosa y/o terbinafina^7,8. En cambio, en el caso de Scopulariopsis spp. se desconoce el antifúngico óptimo.

En aquellas situaciones en las que la respuesta clínica a los antifúngicos de elección no resulta eficaz o se producen efectos adversos y el foco de la infección se localiza en el tracto respiratorio, la administración de fármacos antifúngicos puede plantearse por vía nebulizada.

Actualmente, la bibliografía sobre la nebulización de antiinfecciosos es limitada y la mayoría de ellos no tienen autorizada dicha vía de administración. Existe bibliografía publicada sobre la nebulización de anfotericina B convencional y liposomal, pentamidina, nistatina, posaconazol, voriconazol, itraconazol, caspofungina y micafungina^{1,3,4,7,9 10 11-12}. Los estudios publicados sobre la nebulización de micafungina tuvieron como único objetivo la caracterización de las partículas de fármaco liberadas mediante diferentes nebulizadores^9,10.

La administración de fármacos antiinfecciosos mediante nebulización en combinación con la terapia intravenosa puede constituir una alternativa en aquellos casos en los que exista una escasa difusión a través de las membranas biológicas y se requiera una elevada concentración de fármaco en el tracto respiratorio para facilitar el control del foco de la infección⁶.

Además, la nebulización de fármacos permite alcanzar altas concentraciones a nivel local con una mínima exposición sistémica, lo que generalmente se traduce en una mayor eficacia y un menor número de efectos adversos sistémicos^{1,4,6,7,9 10 11-12}. Por tanto, también podría emplearse la vía nebulizada en monoterapia cuando se requiera únicamente acción local o el paciente presente efectos adversos por vía intravenosa².

La literatura especializada sugiere que para conseguir una nebulización óptima se deben tener en cuenta las propiedades fisicoquímicas de la solución de principio activo, el sistema de nebulización empleado y las condiciones físicas y clínicas del paciente^1,4.

Las propiedades fisicoquímicas como el pH, la osmolalidad, la concentración de iones cloruros, la densidad y el tamaño de partícula del fármaco influyen en la eficacia y la tolerabilidad de la nebulización (Tabla 1). Además, la presencia de los excipientes edetato sódico, cloruro de benzalconio, fenoles y sulfitos puede provocar una mala tolerabilidad^4,11.

Tabla 1. Valores fisicoquímicos recomendados para una correcta nebulización y tolerabilidad 

Los estudios realizados hasta el momento demuestran que valores extremos de pH y osmolalidad, así como la ausencia de cloruros en los preparados para nebulización, pueden producir tos y/o broncoconstricción^4,11,13.

El volumen de fármaco a administrar debe ser adecuado para garantizar una viscosidad correcta. La disolución del fármaco en volúmenes pequeños conllevaría una viscosidad elevada que dificultaría la nebulización y podría producir obstrucción o daño del nebulizador, mientras que la disolución en volúmenes mayores provocaría una viscosidad reducida que aumentaría el tiempo de nebulización^6,11.

El tamaño de las partículas, expresado como diámetro de masa medio aerodinámico (DMMA), debe encontrase en el intervalo 1-5 µm, ya que permite una entrada adecuada al lugar de acción. Las partículas con DMMA superior a 5 µm quedan depositadas en las vías respiratorias superiores, mientras que aquellas con DMMA inferior a 1 µm pueden ser expulsadas durante la exhalación^1,4.

La dosis que se administra mediante nebulización de los antiinfecciosos que no disponen de autorización por vía nebulizada se establece de forma empírica en los casos en los que no se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos previos.

El objetivo de este estudio se centra en valorar experimentalmente si los antifúngicos micafungina y anidulafungina podrían presentar una tolerabilidad adecuada por vía nebulizada, dado que su ficha técnica sólo contempla la vía intravenosa.

Métodos

Para llevar a cabo las determinaciones analíticas se partió de las presentaciones comerciales Mycamine^® (micafungina) y Ecalta^® (anidulafungina) 100 mg polvo concentrado para solución para perfusión, y se prepararon a partir de ellas dos concentraciones diferentes de cada equinocandina, 5 mg/ml y 10 mg/ml, utilizando cloruro sódico al 0,9% como diluyente.

Para cada una de las muestras se realizaron las determinaciones de osmolalidad y contenido en cloruros por triplicado en el Servicio de Bioquímica del hospital. La osmolalidad se determinó mediante el osmómetro automatizado A2O de Advanced Instruments INC^®, que emplea la técnica de disminución del punto de congelación. La determinación del contenido en cloruros se realizó mediante potenciometría con el equipo AU5800 de Beckmann Coulter^®.

La medición del pH se realizó en el Servicio de Farmacia mediante el pH-metro Testo 206^®, también por triplicado, únicamente con la concentración de 5 mg/ml, al tratarse de una variable independiente de la concentración.

Las determinaciones de viscosidad y densidad se realizaron en el Servicio de Desarrollo del Medicamento de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad asociada al hospital mediante el viscosímetro Brookfield CAP 2000^® y el densitómetro Anton Paar^®, respectivamente, y por triplicado para cada una de las concentraciones de ambas equinocandinas.

Resultados

Los resultados obtenidos, expresados como media ± desviación estándar, para las muestras de micafungina 5 mg/ml y 10 mg/ml y anidulafungina 5 mg/ml y 10 mg/ml se muestran en la Tabla 2.

Tabla 4. Resultados obtenidos en las muestras de las equinocandinas 

No fue posible determinar la viscosidad de las muestras por tratarse de soluciones acuosas con una viscosidad muy similar a la del agua.

Discusión

Los valores de pH y osmolalidad obtenidos en las muestras de micafungina y anidulafungina a las concentraciones estudiadas, así como el contenido en cloruros, se encuentran dentro de los intervalos aceptados para una correcta tolerabilidad por vía nebulizada^1,4,7,13. Los valores de densidad obtenidos son similares al valor de densidad del agua (1.000 kg/m³), por lo que la formación de aerosoles en el nebulizador resultaría adecuada¹. Por tanto, las características fisicoquímicas estudiadas indican que su administración mediante nebulización podría resultar adecuada. La reconstitución de micafungina y anidulafungina se realizó empleando cloruro sódico al 0,9%, ya que según ficha técnica ambos eran estables y, de esta forma, se aportaban iones cloruro a la disolución.

Además, la ficha técnica indica que las presentaciones empleadas no contienen ningún excipiente (edetato sódico, cloruro de benzalconio, fenoles y sulfitos) relacionado con la producción de tos y/o broncoconstricción.

Se trata del primer estudio reportado que determina las propiedades fisicoquímicas: pH, osmolalidad, contenido en cloruros y densidad de micafungina para su nebulización. Además, es el primer estudio realizado de caracterización fisicoquímica de anidulafungina para administrar nebulizada. Los valores de densidad y contenido en cloruros obtenidos para ambas equinocandinas son similares a los resultados publicados en el estudio de Wong-Beringer et al. de caracterización de la caspofungina, mientras que la diferencia en los valores de pH y osmolalidad es mayor, pero se encuentran dentro de los intervalos recomendados¹.

Las concentraciones estudiadas permitirían la administración de volúmenes adecuados para la nebulización de una dosis de 50 mg, dosis empleada en los estudios de Shi et al. y Alexander et al.^9,10. En estos estudios, en los que se caracterizó la liberación de una disolución de micafungina a una concentración de 10 mg/ml, se obtuvieron DMMA dentro de los valores establecidos, por lo que una proporción significativa del fármaco alcanzaría vías respiratorias profundas. Estos resultados refuerzan la posibilidad de utilizar micafungina por vía nebulizada.

A diferencia de la anfotericina B desoxicolato o liposomal, actualmente no se han publicado estudios que evalúen la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de micafungina y anidulafungina nebulizadas. Un ejemplo es el estudio de Monforte et al., que demostró una distribución local a nivel pulmonar de anfotericina B liposomal y una adecuada tolerabilidad tras una administración de 25 mg¹⁴. Asimismo, se observó que se mantienen niveles de fármaco adecuados durante al menos 14 días tras la administración¹⁴.

En cuanto a las limitaciones del estudio, habría que destacar que sólo serían resultados válidos para las marcas comerciales empleadas. Además, sería necesario determinar otros factores físicos como el tamaño de la partícula, así como el tipo de nebulizador y las características físicas y clínicas del paciente para asegurar una difusión eficaz del fármaco a nivel pulmonar.

Las soluciones de micafungina y anidulafungina descritas en este trabajo serían aptas para su nebulización, pudiéndose emplear en casos de infecciones fúngicas respiratorias complejas producidas por especies sensibles. Se podrían administrar junto con terapia intravenosa para intensificar el tratamiento o bien en monoterapia cuando la vía intravenosa no resulte posible o adecuada.