Introducción

El sistema inmune realiza su función utilizando puntos de control que modulan la actividad de los linfocitos T y que pueden ser activados por las células tumorales para evadir la respuesta inmune¹. Una nueva estrategia antineoplásica son los inhibidores del punto de control inmune (IPC), que reactivan la respuesta antitumoral mediada por linfocitos T, liberando el bloqueo del sistema inmune en el microambiente tumoral^1,2. Nivolumab es un IPC que se une a PD-1, bloqueando su interacción con PD-L1 y PD-L2¹.

Los protocolos de desensibilización (PD) son estrategias que permiten reintroducir una medicación inductora de reacciones de hipersensibilidad en pacientes altamente sensibilizados que necesitan terapias de primera línea. Consisten en la administración gradual de pequeñas cantidades del fármaco hasta su dosis total terapéutica. Para aumentar la seguridad y la tolerabilidad de la desensibilización, se premedica al paciente con distintos fármacos que incluyen a los corticoides sistémicos (CTC) ³. En pacientes tratados con IPC, la administración de CTC, por su efecto inmunosupresor, podría afectar negativamente a la respuesta terapéutica. Por tanto, parece justificado evitar el uso de CTC en estos pacientes².

El objetivo de este trabajo es describir el caso de una paciente que, tras una reacción de hipersensibilidad a nivolumab, ha recibido de forma segura 20 dosis del fármaco mediante un PD sin corticoides.

Descripción del caso

Mujer de 57 años, sin alergias medicamentosas conocidas e hipertensión arterial como antecedente médico de interés, que es diagnosticada en abril de 2015 de un cáncer renal de células claras estadio IV, con metástasis óseas y en suprarrenal izquierda. Inicia tratamiento con pazopanib 800 mg diarios, con enfermedad estable hasta abril de 2017, cuando se objetiva progresión pulmonar. Recibe entonces cabozantinib 60 mg diarios, con respuesta parcial. En febrero de 2018, tras nueva progresión, se inicia nivolumab 3 mg/kg (249 mg) cada dos semanas. A los 10 minutos de iniciar la infusión del tercer ciclo, la paciente comienza con eritema, broncoespasmo y disnea con una saturación de oxígeno del 89% y tensión arterial mantenida. Se detuvo de inmediato la infusión, administrando 100 mg de hidrocortisona y 5 mg de dexclorfeniramina, con rápida mejoría de los síntomas. El servicio de alergología realizó pruebas cutáneas (prick test e intradermorreacción), que resultaron negativas.

Dos semanas después del evento adverso, la paciente acudió a recibir un nuevo ciclo de nivolumab, con PD por pasos de velocidad ascendente. La premedicación consistió en cetirizina 20 mg, ranitidina 300 mg y prednisona 60 mg por vía oral la noche previa al ciclo. Antes del inicio de la perfusión, la paciente recibió por vía intravenosa dexametasona 20 mg, ondansetrón 8 mg, dexclorfeniramina 5 mg y ranitidina 50 mg. En el servicio de farmacia se elaboró una bolsa única de 249 mg de nivolumab diluido en 249 ml de cloruro sódico al 0,9%. Siguiendo las indicaciones del servicio de alergología, el ritmo de perfusión fue dividido en 15 fases de velocidad ascendente donde, en función de la tolerancia, se progresaba en la dosis hasta completar la infusión total del fármaco (Tabla 1). Se completó este esquema de perfusión y otro adicional, 14 días después, ambos sin incidencias en la paciente.

Tabla 1.  Pasos del esquema de desensibilización. Bolsa única de nivolumab: 1 mg/ml (249 mg nivolumab en 249 ml de suero salino fisiológico)* 

*Dosis total administrada: nivolumab 249 mg.

En abril de 2018, de cara a evitar una posible interferencia entre corticosteroides e inmunoterapia, el servicio de farmacia sugirió la posibilidad de elaborar un PD sin corticoides, el cual fue diseñado por el servicio de alergología. La premedicación de este nuevo protocolo consistiría en la administración (24 horas y 1 hora antes) de ácido acetilsalicílico 300 mg, ranitidina 300 mg, montelukast 10 mg y cetirizina 20 mg. Previamente a este ciclo se suspendió el tratamiento por sospecha de progresión clínica. Tras la reevaluación radiológica, se objetivó la presencia de metástasis cerebrales y respuesta parcial a nivel extracerebral, por lo que se decidió la reanudación de nivolumab con el PD sin corticoides planificado.

En el momento de redactar este artículo (mayo de 2019) y tras 20 administraciones sin ningún efecto adverso, la paciente sigue en tratamiento, mantiene enfermedad estable y un buen estado general.

Discusión

Los CTC inducen la apoptosis de células T efectoras, alterando las células T de memoria y T reguladoras. Existe la hipótesis de que, por su mecanismo de acción, el efecto inmunosupresor de los CTC podría debilitar la eficacia de los IPC^2,4. Sin embargo, se dispone de datos limitados y contradictorios del efecto que puede tener el uso concomitante de altas dosis de corticoides en el seno del tratamiento con inmunoterapia.

En un estudio retrospectivo con 210 pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CPNM), el grupo expuesto a CTC durante el primer ciclo de nivolumab obtuvo una menor tasa de respuesta y de supervivencia global (SG) ². Una revisión sistemática sobre la interacción entre CTC e IPC no extrajo conclusiones claras acerca de qué tipo de CTC y dosis interferían con la inmunoterapia, sugiriendo que la administración concomitante de CTC e IPC puede no necesariamente llevar a peores resultados clínicos⁵. Otro estudio retrospectivo en pacientes näive con CPNM avanzado concluyó que el inicio de CTC durante el tratamiento con IPC no afecta a su eficacia, mientras que el uso de CTC previamente instaurados se asocia a una peor tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión y SG, recomendándose un uso prudente de CTC cuando se inicie IPC⁴.

Consideramos útil confeccionar un PD que evitara el uso de CTC en la premedicación, empleando fármacos que actuaran a nivel del bloqueo de prostaglandinas y/o inhibidores de leucotrienos, ya que existían ejemplos seguros y efectivos en la literatura^6,7. Nuestro PD se basó en una simplificación de los esquemas tradicionales, con una menor duración, debido al uso de una bolsa única, que también garantizaba la estabilidad y minimizaba errores de manipulación⁸.

Tras una búsqueda bibliográfica de PD a nivolumab, se encontró un solo caso de 14 fases basado en el esquema clásico de tres bolsas, incluyendo CTC en la premedicación^9,10. Sin embargo, no encontramos estudios que plantearan el ahorro de CTC en PD a inmunoterapia.

Nuestra experiencia ha permitido demostrar la seguridad de utilizar un PD a nivolumab sin incluir CTC, evitando comprometer la efectividad del tratamiento.