Búsqueda en la bibliografía y criterios de inclusión

El 26 de diciembre de 2019 se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed para identificar ECA de fase II o III que evaluaran el papel de los fármacos anti-CGRP en sujetos con MC. Se aplicaron filtros como clinical queries (preguntas clínicas) y narrow (estrecho) y se utilizaron los siguientes términos descriptivos: erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab y migraine (migraña).

Se incluyeron ECA que estudiaran poblaciones similares y utilizaran una misma definición de la MC (cefalea de cualquier duración o severidad que aparece 15 días o más al mes durante al menos 3 meses consecutivos, y que al menos durante 8 días presenta síntomas claramente migrañosos) con el mismo tiempo de seguimiento. El porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos el 50% en el número de días de migraña sufridos cada mes se seleccionó como criterio para determinar la eficacia del tratamiento. Un día de migraña se definió como aquel durante el cual la cefalea persistía durante más de 4 horas consecutivas.

Análisis de los datos

Se llevó a cabo una CIA entre los distintos fármacos anti-CGRP utilizando el método de Bucher y la calculadora propuesta por la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud^16,17. Para determinar la eficacia relativa, se compararon los resultados con los del fármaco que produjo el mejor resultado numérico en la reducción de al menos el 50% de los días de migraña por mes.

Se utilizó la Guía ATE¹⁵, que proporciona pautas para el posicionamiento de dos o más fármacos como alternativas terapéuticas equivalentes, para determinar la posible equivalencia terapéutica de los fármacos anti-CGRP objeto de comparación. La Guía ATE ya había sido utilizada para la evaluación de medicamentos en la Guía farmacoterapéutica de hospitales de Andalucía. Según la Guía ATE, es preciso establecer un valor delta (Δ), definido como la máxima diferencia considerada como clínicamente irrelevante entre las distintas alternativas evaluadas. Al no existir para los fármacos evaluados un valor Δ reconocido por agencias evaluadoras, ni propuesto por paneles de expertos, ni utilizado en ECA de equivalencia o no inferioridad, ni empleado para el cálculo de muestra en ECA con comparador activo, se procedió a su determinación. Para ello, se desarrolló un metaanálisis de los estudios identificados utilizando la calculadora de Joaquín Primo¹⁸. Se tomó como valor Δ la mitad de la reducción absoluta de riesgo (RAR) obtenida en el metaanálisis para los fármacos anti-CGRP frente a placebo. La heterogeneidad y la consistencia se analizaron mediante la prueba estadística Q¹⁹. Se utilizó el parámetro I² para determinar qué parte de la variabilidad observada en los resultados es debida a la heterogeneidad y no al azar²⁰. Además, se realizó una evaluación gráfica de los resultados para determinar si la RAR y el intervalo de confianza (IC) del 95% obtenido tras la CIA estaban dentro del rango del valor Δ calculado. Para evaluar la posible equivalencia terapéutica también es preciso considerar la seguridad de los fármacos. Esto se hizo mediante un análisis de las diferencias entre los eventos adversos (EA) provocados por los distintos agentes anti-CGRP.

Búsqueda en la literatura

La búsqueda permitió identificar 50 ensayos en total, de los que se excluyeron 20 por no ser ECA. Los restantes 30 ECA evaluaban el uso de agentes anti-CGRP en indicaciones de migraña: 12 eran relativos a erenumab, 7 a fremanezumab, 10 a galcanezumab y 1 a eptinezumab. Tras descartar los ECA que no cumplían con todos los criterios de inclusión, finalmente quedaron tres ensayos para llevar a cabo la CIA: uno sobre erenumab⁸, uno sobre fremanezumab⁹ y uno sobre eptinezumab¹³. El proceso de selección se presenta en la Figura 1.

Figura 1.  Proceso seguido para seleccionar los ensayos utilizados para realizar una comparacion indirecta ajustada entre tratamientos. 

El ensayo de erenumab escogido fue un estudio de fase II doble ciego y controlado con placebo en pacientes de edades comprendidas entre 18 y 65 años que presentaban MC (n = 667)⁸. Este estudio requería que los pacientes hubiesen respondido a tratamientos anteriores. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 3:2:2 a recibir placebo subcutáneo, erenumab 70 mg cada 4 semanas y erenumab 140 mg cada 4 semanas, respectivamente.

El ensayo de fremanezumab fue un estudio de fase III doble ciego y controlado con placebo⁹ (n = 1.130) en pacientes de edades comprendidas entre 18 y 70 años y diagnóstico de MC que habían respondido a tratamientos anteriores. Fueron aleatorizados en proporción 1:1:1 a recibir placebo subcutáneo, fremanezumab trimestral (625 mg al inicio de cada trimestre y placebo en las semanas 4 y 8) y fremanezumab mensual (625 mg al inicio y 225 mg en las semanas 4 y 8).

Por último, el ensayo de eptinezumab fue un estudio de fase IIb doble ciego y controlado con placebo¹³ en pacientes de edades comprendidas entre 18 y 55 años y diagnóstico de MC (n = 616). Fueron aleatorizados en proporción 1:1:1:1:1 a recibir una única infusión intravenosa de eptinezumab de 300 mg, 100 mg, 30 mg, 10 mg o placebo.

Los tres estudios se realizaron en pacientes de similares características, utilizando la misma definición de MC, es decir, cefalea de cualquier duración o severidad durante ≥ 15 días por mes, de los que 8 días son días de migraña. Un día de migraña se definió como un día en el que se produce una cefalea de más de 4 horas consecutivas de duración. El ensayo de eptinezumab considera como día de migraña también aquel en el que se produce una cefalea de 30 minutos a 4 horas de duración que, según el paciente, remitirá con la medicación. Todos los estudios utilizaban placebo como comparador común. En estos estudios se utilizó como variable para evaluar la eficacia del tratamiento la consecución de una reducción de al menos el 50% en el número de días de migraña al mes, medida desde el inicio hasta la semana 12.

Análisis de los datos

Los tres agentes anti-CGRP evaluados, con sus distintos esquemas de dosificación, demostraron ser superiores a placebo para la variable de eficacia evaluada en sus respectivos ECA^8,9,13. A partir de estos datos, se calculó la RAR (IC: 95%) de cada brazo de tratamiento activo frente a placebo. Los resultados fueron estadísticamente significativos en todos los casos, a excepción de la RAR obtenida por eptinezumab 10 mg frente a placebo. La Tabla 1 muestra los resultados de eficacia de los distintos ECA y las RAR (IC: 95%) resultantes. La diferencia de riesgo combinado obtenida por el metaanálisis fue del 19% (IC 95%: 16-22), y el valor Δ correspondiente 9,5%. El valor de I² fue de 0 y la p de la heterogeneidad fue 0,837. Posteriormente se realizó una CIA, de la que se excluyó el eptinezumab 10 mg, ya que el resultado obtenido para ese fármaco con esa dosis no había sido estadísticamente significativo. Se seleccionó fremanezumab de administración mensual como tratamiento de referencia, ya que en el ECA correspondiente obtuvo el mejor resultado frente a placebo. Los resultados

de la CIA se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1.  Eficacia demostrada por cada brazo de tratamiento en los ensayos clínicos aleatorizados seleccionados para la variable analizada, y resultados de la comparación indirecta ajustada de las distintas alternativas de tratamiento frente a fremanezumab mensual, en base al método de Bucher 

ECA: ensayo clinico aleatorizado; IC: intervalo de confianza; N: numero de pacientes; RAR: reduccion absoluta del riesgo.

La Figura 2 muestra una representación gráfica del resultado de la CIA realizada. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes entre los distintos esquemas. Además, la mayor parte del IC (95%) está dentro del rango ± Δ. Según la Guía ATE¹⁵, la variable de eficacia analizada se consideraría reversible, ya que el fracaso terapéutico no supondría un daño grave ni irreversible para los pacientes. Para evaluar la seguridad, no fue posible el desarrollo de una CIA debido a la existencia de discrepancias en los datos recogidos en los ECA. El porcentaje de EA obtenido en el brazo placebo fue distinto para cada fármaco: 47% en el estudio de erenumab, 64% en el de fremanezumab y 56% en el de eptinezumab. Esto supone que la variable de evaluación de la seguridad podría haberse medido de forma diferente en los tres ECA. Por lo demás, puesto que los resultados del brazo placebo para EA severos y para EA asociados con la interrupción del tratamiento fueron similares, se analizaron las principales diferencias entre estos dos criterios de evaluación. La Tabla 2 muestra los resultados de los ECA en materia de seguridad. Todos los regímenes estudiados presentaron un número escaso de EA severos o asociados a la interrupción del tratamiento, sin observarse diferencias estadísticamente significativas frente a placebo. No se encontraron diferencias relevantes entre los tres fármacos en relación con estas variables de seguridad.

Figura 2.  Resultados de la comparacion indirecta ajustada entre tratamientos: proporcion de pacientes que experimentaron una reduccion ≥ 50% en sus dias de migrana/mes. RAR (IC 95%) de las distintas alternativas frente a fremanezumab mensual. 

Tabla 2.  Seguridad demostrada por cada brazo de tratamiento en los ensayos clínicos aleatorizados seleccionados para las variables analizadas 

EA: evento adverso; ECA: ensayo clinico aleatorizado; N: numero de pacientes.

En los ECA analizados, los EA más habituales fueron infecciones de las vías aéreas superiores, náuseas y nasofaringitis, sin observarse diferencias significativas frente a placebo. El dolor en el lugar de inyección sólo se registró en pacientes que recibían erenumab y fremanezumab debido a la administración subcutánea de estos fármacos, aunque las diferencias frente a placebo no fueron estadísticamente significativas.

Tomando en consideración los resultados obtenidos en materia de eficacia y seguridad, los siguientes esquemas terapéuticos podrían considerarse como alternativas terapéuticas equivalentes en pacientes con MC: erenumab 70 mg, erenumab 140 mg, fremanezumab trimestral, fremanezumab mensual, eptinezumab 300 mg, eptinezumab 100 mg y eptinezumab 30 mg.