Introducción

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de carácter autoinmunitario de la piel que afecta al 1,5-3% de la población europea¹. El tipo más frecuente de esta patología, denominada psoriasis en placas, se clasifica en leve, moderada o grave según la extensión y localización de las lesiones. La psoriasis moderada o grave puede afectar hasta al 30% de los casos², llegando a tener un enorme impacto sobre las capacidades físicas, intelectuales, sociales y emocionales de los pacientes. Asimismo, la psoriasis grave ha sido asociada con comorbilidades e incluso con otras enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Crohn y la artritis psoriásica³.

Los agentes biológicos suelen usarse en psoriasis refractaria a otros tratamientos sistémicos, como ciclosporina, metotrexato o psoralenos más radiación ultravioleta A. Existe un amplio arsenal terapéutico de estos fármacos, entre los que pueden citarse al etanercept, infliximab o adalimumab. Ustekinumab es un fármaco biológico que actúa sobre las interleucinas 12 y 23, involucradas en procesos inflamatorios⁴. Este anticuerpo monoclonal recibió autorización positiva de la European Medicines Agency en 2009 para psoriasis en placas moderada-grave, y ha sido ampliamente utilizado como tratamiento de rescate tras refractariedad a agentes biológicos que actúan contra el factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-α). Posteriormente, se han comercializado otros fármacos biológicos en esta indicación^5-7.

A la amplia variedad de agentes biológicos que pueden usarse en psoriasis en placas moderada-grave hay que sumar la falta de evidencia científica de resultados de estos fármacos a largo plazo. A pesar del tiempo transcurrido desde la irrupción de estos fármacos en el arsenal terapéutico, no se han desarrollado muchos ensayos clínicos (EC) sobre la eficacia de los agentes biológicos a largo plazo, tal y como señalan algunas revisiones y network meta-analysis^8,9. Asimismo, estos estudios sostienen la necesidad de medir los resultados en salud en vida real a largo plazo, considerando las posibles diferencias que puedan existir entre los datos obtenidos en los EC y los que se alcanzan en práctica clínica habitual.

Por último, no hay que olvidar los importantes costes directos e indirectos asociados a los agentes biológicos. Por ello, no es difícil encontrar decisiones en aras de la eficiencia que favorezca la sostenibilidad de los sistemas sanitarios públicos^5,6. Considerando todo lo anterior, parece razonable afirmar que el abordaje actual del tratamiento de psoriasis en placas moderada-grave no es sencillo. La realización de estudios de larga duración podría aportar información que esclarezca algunas de las incertidumbres actuales sobre los agentes biológicos.

El objetivo de este estudio es evaluar la efectividad y seguridad de larga duración de ustekinumab en pacientes con psoriasis en placas moderada-severa tras refractariedad a dos agentes biológicos anti-TNF-α.

Métodos

Resultados

Se incluyeron un total de 36 pacientes. Más de la mitad de ellos eran varones (61,1%). Ustekinumab fue usado como tercer agente biológico, tras dos fármacos anti-TNF, en la mayoría de los casos (88,9%). Sin embargo, también se incluyeron pacientes en los que ustekinumab fue usado como cuarto agente biológico (11,1%). Los dos agentes biológicos más frecuentemente utilizados antes de ustekinumab fueron infliximab (34 pacientes, 94,4%) y etanercept (33 pacientes, 91,7%). Casi el 95% de los pacientes recibieron la pauta de ustekinumab 45 mg. El valor basal de PASI de más del 80% de los pacientes fue igual o superior a 12. Las características basales y tratamientos previos están recogidos en la Tabla 1.

Tabla 1.  Datos de características basales y tratamientos usados 

La Tabla 2 proporciona los datos de efectividad de ustekinumab. Se observó que al menos el 66,7% de los pacientes alcanzaron PASI 90 en las semanas 24, 48, 72 y 96. Asimismo, entre el 19,4% y el 16% de los pacientes presentaron una respuesta PASI 75 en las semanas descritas. El porcentaje de pacientes no valorables fue creciente con el paso de las semanas, llegando a alcanzar el 30,5% de pacientes totales del estudio en la semana 96. Una paciente fue no valorable por retirada temporal de ustekinumab debido a embarazo en las semanas 72 y 96, mientras que el resto de los pacientes no valorables presentaron seguimiento menor a las correspondientes medidas de efectividad.

Tabla 2.  Datos de efectividad de ustekinumab 

PASI: Psoriasis Area and Severity Index.

En lo referente a seguridad, se registraron RA asociadas a ustekinumab en seis pacientes, todas ellas relacionadas con alteración de valores analíticos. La distribución de las mismas fue: cuatro aumentos de glucemia sanguínea, dos incrementos de creatinina plasmática, un aumento de enzimas transaminasas, un incremento de urea plasmática, un aumento de ácido úrico y un deterioro renal. No se produjeron suspensiones de tratamiento relacionadas con el uso de ustekinumab.

Discusión

En este estudio se ha observado una considerable efectividad a largo plazo de ustekinumab en psoriasis en placas moderada-grave, como tercer o incluso cuarto agente biológico tras dos anti-TNF-α. Tal y como indican algunas revisiones y network meta-analysis^8,9, son necesarias investigaciones como la presente para corroborar los resultados obtenidos en los EC^7,12. En comparación con estos estudios, en nuestro trabajo se refleja un mayor porcentaje de pacientes tratados con ustekinumab que alcanzaron PASI 90 a corto plazo, manteniéndose durante largos periodos de tiempo. Por otra parte, apenas existen EC que aporten datos a largo plazo, mientras que en este estudio se ha observado una efectividad mantenida de ustekinumab hasta la semana 96. Teniendo esto en cuenta, y considerando la dificultad de evaluar a pacientes que han recibido tantas líneas de tratamiento con un prolongado seguimiento, hay que resaltar la importancia de los resultados en salud de larga duración obtenidos, aunque se hayan registrado algunas pérdidas de seguimiento.

Por otra parte, la tolerancia de ustekinumab ha sido aceptable, ya que se registraron pocos efectos adversos sin suspensiones de tratamiento asociadas. Esto concuerda con informes que señalan una adecuada seguridad de ustekinumab¹³. No obstante, no hay que olvidar que el diseño de nuestro estudio, un análisis descriptivo retrospectivo, muestra limitaciones como la pérdida de información no registrada en la historia clínica digital. Esto puede observarse en la ausencia de ciertas RA como las infecciones, frecuentes tanto en ficha técnica como en EC de ustekinumab, donde se indica que puede afectar al 20% de los pacientes^7,10,12. Por tanto, son necesarios más trabajos de este tipo para respaldar la información de seguridad que hemos obtenido.

Las principales limitaciones de esta investigación son el tamaño muestral y el diseño del estudio. La falta de un brazo control y aleatorización hacen que la inferencia de causalidad sea difícilmente contrastable en los estudios descriptivos retrospectivos. Por ello, sus resultados deben ser interpretados con cautela y de forma complementaria -que no sustitutiva- a los observados en los EC.

Existe evidencia científica que respalda la discontinuación del tratamiento con ustekinumab en aquellos pacientes en los que se alcanza una respuesta adecuada¹⁴. Si bien es cierto que un importante porcentaje de pacientes con psoriasis moderada-grave a los que se les ha retirado el agente biológico necesitan tratamiento de rescate en los primeros 12 meses¹⁵, también se han publicado estudios que garantizan una buena eficacia de nuevos fármacos biológicos en líneas posteriores al uso de ustekinumab¹⁶. Por todo ello, parece razonable pensar que el uso de ustekinumab tras dos anti-TNF-α constituye una estrategia que aporta una importante respuesta a los pacientes, con un perfil de seguridad aceptable, que parece que podría permitir discontinuaciones del tratamiento en determinados pacientes, reserva nuevos agentes biológicos para líneas posteriores y favorece la eficiencia. Los costes asociados a ustekinumab podrían ser incluso menores en un futuro, ya no sólo por la posibilidad de discontinuar el tratamiento o generar competencia de precios con nuevas moléculas, sino por el vencimiento de su patente.

A pesar de la dilatada experiencia sobre el uso de agentes biológicos en psoriasis, actualmente existen importantes lagunas de conocimiento. En primer lugar, sería recomendable que se realizaran más estudios de larga duración de otros agentes biológicos en psoriasis en placa moderada-grave refractaria para comparar las retenciones de las diferentes alternativas terapéuticas, tal y como se ha llevado a cabo en González-Fernández et al.¹⁷. Asimismo, otros estudios señalan la falta de ensayos head-to-head, datos sobre seguridad y variables relacionadas con el paciente¹⁸. Como conclusión podemos afirmar que el uso de ustekinumab en pacientes con psoriasis en placas moderada-severa tras refractariedad a dos agentes biológicos anti-TNF-α ha demostrado ser efectivo y seguro a largo plazo según resultados de vida real.

Aportación a la literatura científica

Este estudio aporta al conocimiento ya existente datos en vida real a largo plazo de ustekinumab en psoriasis moderada-grave.

En cuanto a las implicaciones de los resultados obtenidos para la práctica, investigación, las políticas sanitarias o la farmacia hospitalaria en general, representa una contribución al conocimiento de datos sobre ustekinumab en condiciones de práctica clínica habitual.