Introducción

La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad autoinmune adquirida que se caracteriza por un recuento plaquetario inferior a 100 x 10⁹ plaquetas/litro causado por la destrucción y producción inadecuada de plaquetas^1,2. El diagnóstico se realiza por exclusión de otras enfermedades asociadas con la trombocitopenia. La incidencia anual de PTI es de 3-4/100.000 en adultos, y superior a esa cifra en pacientes ancianos³. La enfermedad se considera de diagnóstico reciente cuando su evolución es inferior a los 3 meses a partir del diagnóstico; persistente si los síntomas se mantienen de 3 a 12 meses; y crónica cuando se prolonga más allá de los 12 meses¹. A pesar de que un tercio de los pacientes afectados son asintomáticos, y de que los casos con un recuento plaquetario superior a 50 x 10⁹ plaquetas/litro no requieren tratamiento, es una enfermedad muy duradera que puede ser mortal debido al sangrado provocado por la trombocitopenia. Además, la PTI tiene un impacto negativo sobre la calidad de vida y supone un importante lastre económico para los sistemas sanitarios^1,2.

Las guías clínicas clásicas recomendaban la administración de corticoides como tratamiento de primera línea para la PTI en adultos, seguida de una esplenectomía como tratamiento de segunda línea. Asimismo, aconsejaban el uso del anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 o un agonista del receptor de la trombopoyetina (AR-TPO) en casos de fracaso o contraindicación de los tratamientos considerados como de primera línea^2,4.

La esplenectomía consigue una tasa de respuesta del 60% al cabo de 5 años⁵. No obstante, este tratamiento produce importantes eventos adversos derivados principalmente del procedimiento quirúrgico, estando asimismo asociado a riesgo de infección, trombosis y cancer⁶. En cambio, el rituximab y los AR-TPO causan escasa toxicidad y evitan la realización de una esplenectomía. La primera de estas opciones suele dar lugar a una respuesta duradera tras un breve tratamiento, con alrededor de un 60% de respuesta inicial y un tercio de los pacientes en remisión al cabo de un año⁷. La segunda requiere tratamiento a largo plazo, pero ofrece tasas de respuesta muy elevadas (75-95%) y menos efectos secundarios que el rituximab, con la posibilidad de interrumpir el tratamiento si se han alcanzado los objetivos terapéuticos^7-12. Estos beneficios han hecho que unos tratamientos anteriormente considerados de tercera línea gocen actualmente de un uso muy extendido¹³. De hecho, aunque los corticoides siguen constituyendo el tratamiento de primera línea para pacientes con PTI, según las últimas recomendaciones, puesto que no existen en la actualidad estudios aleatorizados que comparen directamente la esplenectomía, el rituximab y los AR-TPO, las tres opciones terapéuticas pueden utilizarse como tratamientos de segunda línea⁷.

Los AR-TPO, tanto eltrombopag como romiplostim, estimulan la producción de plaquetas, incrementando el recuento plaquetario^(9,14(. A diferencia del romiplostim, que se administra por vía subcutánea, el eltrombopag es de administración oral y no requiere la asistencia de personal de Enfermería¹⁵.

El objetivo de este trabajo es ofrecer datos sobre el coste por paciente respondedor del uso del AR-TPO de administración oral eltrombopag y de rituximab en el tratamiento de PTI crónica para que los profesionales del sistema público de salud español puedan tomar sus decisiones clínicas en función de las implicaciones económicas de cada uno de estos tratamientos.

Métodos

Modelo

Hemos desarrollado un modelo de coste-consecuencia para comparar el coste directo del uso de eltrombopag y rituximab para el tratamiento de la PTI en el sistema sanitario público español. Tal y como se hiciera en un estudio similar en el que se comparó romiplostim con rituximab¹⁶, sólo se consideraron los costes directos hospitalarios producidos por el tratamiento con eltrombopag y rituximab. Los sangrados de grado 1 (petequiales), habitualmente tratados por los mismos pacientes o en los centros de atención primaria, no fueron considerados en el análisis.

En línea con el estudio realizado anteriormente que había evaluado el coste por respuesta de romiplostim y rituximab, se estableció un horizonte de 26 semanas (medio año)¹⁶. Como puede observarse en la Figura 1, se consideraron dos periodos. El primero comprendió 8 semanas durante las cuales se trató a todos los pacientes evaluando la respuesta de cada uno. El segundo fue un periodo de 18 semanas, durante las que: a) sólo se siguió tratando a pacientes con respuesta a eltrombopag; y b) los pacientes que recibían rituximab fueron tratados según los criterios descritos previamente¹⁷. Este protocolo se diseñó de conformidad con el estudio antes mencionado, llevado a cabo en España¹⁶, con la finalidad de facilitar la toma de decisiones.

Figura 1.  Estructura del modelo. Proceso de toma de decisiones. 

Puesto que el horizonte temporal era inferior a un año se decidió no aplicar descuento alguno en relación con costes o efectos.

De este modo, para calcular el coste final por paciente respondedor a ambas alternativas terapéuticas, el modelo toma en cuenta los costes a lo largo de las 26 semanas derivados del tratamiento (los fármacos en sí, más su administración), los costes de seguimiento y los costes producidos por los sangrados.

Población estudiada

Considerando que eltrombopag está indicado en pacientes de más de un año de edad con PTI crónica resistente a otros tratamientos¹⁵ y que, aunque rituximab no cuenta con indicación aprobada para esta enfermedad, se suele restringir a los adultos por las reservas que suscita el efecto de rituximab en el sistema inmune infantile^7,18, decidimos limitar nuestro análisis a pacientes adultos con PTI crónica resistente al tratamiento.

Para determinar la eficacia de estos tratamientos, llevamos a cabo una revisión de los artículos sobre PTI crónica publicados en inglés y español entre 2000 y 2017. Dicha revisión nos permitió identificar un artículo referido a un grupo de pacientes españoles tratados con eltrombopag¹⁹. Al no encontrar ningún artículo de características similares para rituximab (realizado en pacientes españoles con PTI resistente a tratamiento), decidimos utilizar los datos de la revisión sistemática de Arnold DM et al.²⁰.

Para estimar la dosis de rituximab requerida fue necesario calcular la superficie corporal de los pacientes, para lo que utilizamos la fórmula de Dubois y Dubois²¹. Altura y peso fueron determinados en base a microdatos procedentes de los resultados para España de la Encuesta Europea de Salud de 2014 (las características fundamentales de la población incluida en el análisis se muestran en la Tabla Suplementaria 1)²².

Tabla suplementaria 1.  Características fundamentales de la población utilizada en el modelo 

Estimación de la respuesta

Puesto que no fue posible encontrar ningún estudio o ensayo clínico de fase III español que investigara la respuesta a rituximab, los datos en relación con los efectos de este fármaco fueron extraídos de la revisión sistemática mencionada^/20). Además, utilizamos un modelo retrospectivo francés para evaluar la necesidad de retratamiento y su efectividad¹⁷.

La Tabla Suplementaria 2 muestra las tasas de respuesta obtenidas según tratamiento, así como las fuentes de los datos y los criterios utilizados para evaluar dicha respuesta. El número de retratamientos y su tasa de respuesta se muestran en la Tabla Suplementaria 3.

Tabla suplementaria 2.  Tasa de respuesta obtenida según tratamiento 

Tabla suplementaria 3.  Tasas de retratamiento 

Como se muestra en la Tabla Suplementaria 2, los criterios para evaluar la respuesta no fueron los mismos en todos los casos. Mientras que en el estudio de eltrombopag se utilizan dos categorías de respuesta: respuesta completa (definida como un recuento plaquetario ≥ 100 x 10⁹/l) y alguna respuesta (recuento plaquetario ≥ 30 y < 100), el estudio de rituximab utiliza una única categoría de respuesta según la cual se considera respondedor a todo paciente con un recuento plaquetario ≥ 50 x 10⁹/l). A pesar de lo anterior, pudo determinarse que la eficacia de eltrombopag es superior a la de rituximab, puesto que su tasa de respuesta completa es del 77,3% frente a un 62,5% para rituximab.

Estimación del riesgo de sangrado

Puesto que los sangrados petequiales no requieren atención hospitalaria (se tratan en atención primaria), el modelo sólo considera sangrados de grado 2, 3 y 4 según la Escala de Sangrado de la Organización Mundial de la Salud (OMS)²³ (véase la Tabla Suplementaria 4).

Tabla suplementaria 4.  Tipo de sangrado según la escala de la Organización Mundial de la Salud 

Adaptación de Fogarty et al. 201223.

Se determinó la existencia de una relación entre un recuento plaquetario bajo y un mayor riesgo de sangrado. De esta forma, los pacientes sin respuesta al tratamiento tendrán un recuento más bajo y un mayor riesgo de sangrado que los pacientes respondedores. Para simular el riesgo de sangrado se utilizaron los datos del ensayo RAISE¹², presuponiendo que los pacientes no respondedores se comportan de la misma forma que los del brazo placebo en relación con el riesgo de sangrado, mientras que los pacientes respondedores presentan una reducción del riesgo similar a la observada en el brazo de tratamiento del ensayo.

Esta presuposición parece ser válida considerando la eficacia demostrada por eltrombopag y la duración del ensayo RAISE, que fue equivalente a la del modelo (6 meses). Las intensidades de sangrado utilizadas en el modelo vienen reflejadas en la Tabla Suplementaria 5. Los sangrados de grado 4 son potencialmente letales, con una tasa de mortalidad del 40%.

Tabla suplementaria 5.  Tipo de sangrado según respuesta 

Un 80% de los pacientes que sobreviven a dichos sangrados requieren rehabilitación²⁴.

Recursos y costes

Para la estimación de costes, calculamos la media de los precios oficiales establecidos por las distintas comunidades autónomas españolas (Tabla Suplementaria 6). Los precios han sido actualizados a euros de 2018 (€2018).

Tabla suplementaria 6.  Lista de precios oficiales en las autonomías españolas 

Núm.: número.

Como ambas alternativas de tratamiento eran con fármacos utilizados en el entorno hospitalario, se utilizaron los precios mayoristas, excluyendo de este modo los costes adicionales relacionados con los canales de distribución y la venta en farmacia.

La Tabla Suplementaria 7 muestra los precios mayoristas (PM) de los distintos fármacos, tal y como aparecen en la base de datos farmacológica en línea del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (BotPlusWeb Portalfarma), consultada el 1 de junio de 2018 (https:// botplusweb.portalfarma.com).

Tabla suplementaria 7.  Costes incluidos en el modelo 

GI: gastrointestinal; GRD: grupo relacionado por el diagnóstico; IC: intracraneal

Para calcular el coste farmacológico, consideramos el coste por mg de cada fármaco y lo multiplicamos por las dosis descritas en los ensayos. Cada tratamiento con rituximab consta de cuatro ciclos de 375 mg por metro cuadrado de superficie corporal²⁰, lo que supone una dosis diaria de 25 mg para el 17,13% de los pacientes, de 50 mg para el 40,89% y de 75 mg para el 41,98%¹². En el caso de rituximab, debe añadirse un coste extra relativo a la administración del fármaco, ya que ésta debe ser realizada en el hospital. Hemos asumido una carga económica equivalente al coste diario de estancia hospitalaria.

La Tabla Suplementaria 7 también incluye costes no farmacológicos. La respuesta a eltrombopag se comprueba semanalmente durante las primeras 8 semanas y una vez al mes desde entonces. Las comprobaciones de la respuesta a rituximab se realizan semanalmente durante las primeras 4 semanas y de forma mensual a partir de este momento. Según el cálculo realizado, el coste de tratar un sangrado de grado 2 equivale al 60% del coste de una consulta con un especialista, más el 30% del coste de una visita a urgencias. Para los sangrados de grado 3, planteamos un coste equivalente al del grupo relacionado por el diagnóstico (GRD) 174 de la OMS (hemorragia gastrointestinal); y para los sangrados de grado 4 un coste equivalente al 20% del coste del GRD 810 de la OMS (hemorragia intracraneal susceptible de tratamiento médico), más 80% del coste del GRD 833 (hemorragia intracraneal tributaria de tratamiento quirúrgico) añadiendo, en su caso, el coste de la rehabilitación. La duración de la rehabilitación tras hemorragias de grado 4 se estimó en 6 meses, con una visita mensual al especialista en fisioterapia, cinco sesiones de fisioterapia y de logopedia por semana y tres sesiones semanales de terapia ocupacional²⁵.

Análisis de sensibilidad

Para analizar el efecto de las distintas variables sobre los resultados del modelo llevamos a cabo 15 análisis de sensibilidad, que se describen en la Tabla Suplementaria 8.

Tabla suplementaria 8.  Lista de los análisis de sensibilidad llevados a cabo 

AS: análisis de sensibilidad; EES: Encuesta Europea de Salud.

Resultados

El coste medio por paciente tras 6 meses de tratamiento fue de 13.089,40 € para eltrombopag y de 11.852,60 € para rituximab. El desglose de costes muestra que la mayor tasa de respuesta del primer agente dio lugar a una mayor reducción de los costes por sangrado (811,27 € para rituximab y 499,97 € para eltrombopag). Debido a la menor eficacia de rituximab, el coste medio del tratamiento por paciente fue 29% superior con el anticuerpo monoclonal (14.732,65 € frente a 18.964,15 €).

La Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3 muestran el escenario de referencia y los análisis de sensibilidad. Los análisis de sensibilidad muestran que el coste de eltrombopag es más bajo en todos los casos, salvo en el caso de la administración de una dosis diaria de 75 mg de eltrombopag. En este caso, el coste del tratamiento con eltrombopag fue 5.039,58 € superior al del tratamiento con rituximab. Sin embargo, si se toma en consideración la respuesta obtenida, la diferencia se reduce a sólo 48 € sobre el coste de rituximab.

Tabla 1.  Escenario de referencia y análisis de sensibilidad. Coste global del tratamiento con eltrombopag y rituximab 

AS: análisis de sensibilidad; IC: intervalo de confianza; RC: respuesta completa.

Tabla 2.  Escenario de referencia y análisis de sensibilidad. Detalle de los costes del tratamiento con eltrombopag y rituximab 

AS: análisis de sensibilidad.

Tabla 3.  Escenario de referencia y análisis de sensibilidad. Coste por respuesta del tratamiento con eltrombopag y rituximab 

AS: análisis de sensibilidad; IC: intervalo de confianza; RC: respuesta completa.

Discusión

La negativa de los pacientes a someterse a cirugía, añadida a los riesgos asociados a cualquier procedimiento quirúrgico y al riesgo de desarrollar infecciones crónicas, eventos tromboembólicos y neoplasias malignas tras una esplenectomía, han incrementado en uso de AR-TPO y rituximab^26,27. La última actualización de las guías de la Asociación Hematológica Americana para el tratamiento de la PTI recomienda el uso de rituximab frente a la esplenectomía y coloca a la esplenectomía y a los AR-TPO al mismo nivel⁷. La decisión entre rituximab y AR-TPO es motivo de debate en pacientes no respondedores a los corticoides o que padecen de PTI persistente⁷. Por ello, el coste y la efectividad de ambos tratamientos debe evaluarse cuidadosamente para garantizar la idoneidad de las decisiones médicas adoptadas. En este estudio, se seleccionó el AR-TPO eltrombopag en lugar de romiplostim debido a su administración por vía oral y fuera del entorno hospitalario. A diferencia de eltrombopag, romiplostim es un fármaco de administración subcutánea que requiere la intervención de personal de enfermería.

En este estudio queda demostrado que el coste de seis meses de tratamiento con rituximab o con eltrombopag es similar: 11.852,60 € para el primero frente a 13.089,40 € para el segundo. Ambos tratamientos inducen una respuesta favorable en el paciente y se asocian con escasos efectos secundarios. Sin embargo, se ha observado que la respuesta al tratamiento con eltrombopag es mayor que la de rituximab¹³, lo que hace que el coste de eltrombopag por paciente respondedor sea menor, aunque el coste del tratamiento en sí mismo sea más elevado. El coste medio del tratamiento con eltrombopag por paciente respondedor durante el periodo considerado es de 14.732,65 €, frente a 18.964,15 € para rituximab. Estos resultados están en línea con los de otras evaluaciones económicas llevadas a cabo en España, que han demostrado la favorable relación coste-beneficio de eltrombopag frente a romiplostim, y de romiplostim frente a rituximab^16,25. Un reciente metaanálisis, que comparó indirectamente rituximab con los AR-TPO eltrombopag y romiplostim en el tratamiento de la PTI persistente sugiere que los AR-TPO son superiores al anticuerpo monoclonal en lo relativo a la respuesta (recuento plaquetario ≥ 50 × 10⁹/l) y a los sangrados observados que, en el caso de rituximab, fueron significativos y severos²⁸. Por otra parte, aunque el tratamiento con eltrombopag se considera crónico, se han publicado evidencias que sugieren que, en determinados casos, es posible suspender el tratamiento¹⁹.

Otra cuestión que es preciso considerar es que, a diferencia de eltrombopag que se administra en el domicilio del paciente por vía oral, la vía de administración de rituximab es intravenosa o subcutánea, siendo precisa la monitorización hospitalaria por si se producen efectos adversos. Así, el tratamiento con eltrombopag reduce la carga asistencial de los hospitales de día, permitiendo centrar los recursos en aquellos pacientes que necesitan acudir al centro para recibir tratamientos como quimioterapia.

Una limitación de este estudio es que el modelo utilizado no toma en consideración los eventos adversos causados por los tratamientos, que podrían ser más graves durante las primeras infusiones del anticuerpo monoclonal que en el caso del AR-TPO.

Teniendo en cuenta que los datos disponibles para rituximab no hacen referencia a los pacientes sometidos a esplenectomía, en nuestro modelo se ha tomado la media española del 22% de pacientes sometidos a esplenectomía, pero sin realizar desglose alguno de estos pacientes. Los estudios clínicos han demostrado que eltrombopag es más efectivo en pacientes no sometidos a esplenectomía^12,29,30, por lo que un incremento del número de pacientes sometidos a esplenectomía podría conllevar una reducción de la tasa de respuesta.

Una última limitación tiene que ver con la posibilidad de usar rituximab en una dosis inferior (100 mg). En ausencia de datos de eficacia en relación con esta dosis más baja, esta opción se ha excluido del presente análisis (cabe destacar que el uso de datos que no resultaran suficientemente contrastados supondría en sí mismo una limitación adicional). Por otro lado, el uso de una dosis estándar de rituximab de 375 mg está en línea con lo expuesto en un artículo similar en el que se evaluó rituximab frente a romiplostim¹⁶, y que podría permitir una comparación entre ambos fármacos.

En definitiva, el coste del tratamiento con rituximab, incluidos los costes de monitorización y del tratamiento de los sangrados, es más elevado que el de eltrombopag. Esto, añadido a las prolongadas tasas de respuesta y a la baja incidencia de efectos no deseados de eltrombopag, avala la recomendación del tratamiento con este AR-TPO frente a rituximab. Este tipo de análisis debería realizarse de forma habitual en virtud de su utilidad a la hora de establecer políticas sanitarias y adoptar decisiones terapéuticas.

Contribución a la literatura científica

Determinación del coste de respuesta al tratamiento en pacientes con trombocitopenia inmune primaria en el sistema sanitario español.

Los datos obtenidos favorecen el uso de eltrombopag frente a rituximab en pacientes con trombocitopenia inmune primaria en España.