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Introducción
El sevoflurano es un derivado fluorado del metil-isopropil-éter, en concreto es fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propiléter. Una característica común a esta familia de fármacos es que son líquidos volátiles a temperatura ambiente1, esto permite su administración por vía inhalatoria para la inducción o el mantenimiento de la anestesia general, que es la indicación actualmente aprobada para el uso de sevoflurano. Esta propiedad es aprovechada para insuflarlos a través del tubo endotraqueal hasta los alveolos pulmonares, desde donde difunden al torrente sanguíneo para alcanzar sus sitios diana en el sistema nervioso central y producir hipnosis. Hasta la fecha, sus dianas farmacológicas precisas no han sido identificadas, a pesar de que han transcurrido más de 170 años desde el primer empleo documentado del éter2.
Actualmente, el sevoflurano está aprobado en ficha técnica para la inducción y mantenimiento de la anestesia general por su efecto hipnótico sobre el sistema nervioso central3. Tradicionalmente, esta familia de anestésicos se ha considerado desprovista de efecto sobre el sistema nervioso periférico2. Sin embargo, en 2011 Pardo et al. describieron la primera experiencia clínica satisfactoria irrigando sevoflurano con intención analgésica sobre el lecho de una úlcera vascular (UV) dolorosa, lo cual indica que sí existe una acción periférica4. La idea de aplicar sevoflurano líquido como analgésico tópico surgió accidentalmente; específicamente, el labio del referido autor quedó inmediata y completamente anestesiado tras caerle accidentalmente una gota de sevoflurano.
Tras esta comunicación, el uso fuera de indicación en la ficha técnica de sevoflurano tópico como analgésico para el tratamiento de heridas crónicas dolorosas se ha ido expandiendo. No obstante, la principal limitación expuesta por las revisiones sistemáticas realizadas5,6 es la ausencia de ensayos clínicos, ya que hasta el momento sólo han sido comunicados casos clínicos y series de casos.
Desde 2011 se han comunicado un total de 466 pacientes tratados con sevoflurano tópico, con un total de 3.055 días de tratamiento acumulados4,7-33.
Uso de sevoflurano tópico ambulatorio
En el año 2013 se creó un grupo de trabajo multidisciplinar en la Unidad del Dolor del Hospital Universitario Torrecárdenas (Almería). El principal objetivo de dicho grupo de trabajo es el de tratar con sevoflurano tópico a pacientes afectos de úlceras cutáneas (UC) sin posibilidad de revascularización quirúrgica que tuvieran un mal control del dolor y en los que el tratamiento analgésico sistémico no era efectivo o bien hubieran presentado eventos adversos a estos fármacos, y/o no pudieran realizarse terapias analgésicas invasivas. Otro objetivo de la Unidad del Dolor es aplicar sevoflurano tópico a los pacientes afectados de UC dolorosa, de forma domiciliaria o en su centro de salud.
Para llevar a cabo ambos objetivos se solicitó la autorización de uso fuera de ficha técnica. Para ello, nos acogimos al Real Decreto 1015/2009 por el que se regula el uso de medicamentos en situaciones especiales, y que permite el uso de medicamentos en condiciones distintas de las incluidas en la ficha técnica autorizada. Seguidamente, presentamos a la Subcomisión Off label y enfermedades raras de nuestro centro hospitalario los casos de tres pacientes afectos de UV dolorosas sin alternativas terapéuticas disponibles, candidatas por tanto para el tratamiento con sevoflurano tópico. Tras ser aprobado por esta subcomisión, y una vez comprobada la eficacia clínica y seguridad del tratamiento con sevoflurano en estos tres pacientes, elaboramos un protocolo asistencial para nuestro hospital con el objetivo de tratar a pacientes con un mal control del dolor y resistentes a otras terapias analgésicas sistémicas y/o invasivas que presentaran UC. Este protocolo obtuvo la aprobación del comité ético de investigación de nuestro hospital (ref: CCF-SEV-2014-01, 24/09/13) y más tarde la aprobación a nivel autonómico del Comité Ético de Investigación Biomédica de Andalucía.
Protocolo de elaboración y dispensación de jeringas precargadas
La aplicación de sevoflurano líquido sobre las UC no fue técnicamente fácil al principio. Antes de la aprobación del referido protocolo, los primeros tres pacientes se trataron extrayendo sevoflurano con una jeringa directamente desde el frasco de 250 ml. Para resolverlo se elaboraron jeringas precargadas de sevoflurano para una aplicación más sencilla sobre el lecho ulceroso. Se redactó un manual con instrucciones para explicarle al paciente y a sus cuidadores cómo aplicarlo correctamente de manera ambulatoria. El Servicio de Farmacia procedió a elaborar en condiciones de seguridad y esterilidad las jeringas para entregarlas a los pacientes. Se definió el siguiente protocolo:
Procedimiento de elaboración
Trabajar en campana de flujo laminar vertical. El espacio no fue auditado por Salud Laboral.
Limpiar la campana con alcohol 96º y gasas estériles y poner un paño quirúrgico estéril en la base de la campana.
Introducir las jeringas orales de polipropileno opacas BD de 10 ml vacías (previamente esterilizadas) en la campana junto con los tapones blancos tip cap.
Introducir frascos de sevoflurano de 250 ml (previamente higienizados con alcohol al 96% y gasa estéril), un vaso de precipitados de 500 ml y una varilla de vidrio, esterilizados.
Verter el contenido de sevoflurano (Sevorane®) en el vaso de precipitados de 500 ml con ayuda de la varilla de vidrio, haciendo presión sobre la válvula de la botella de sevoflurano. También se puede realizar con frascos de otras casas comerciales, que también cuentan con tapón de seguridad.
Coger las jeringas de 10 ml y cargarlas de sevoflurano directamente mediante aspiración desde el vaso de precipitados con un volumen final de 10 ml, y seguidamente poner el tapón a la jeringa.
Envasar las jeringas en las bolsas plásticas esterilizadas, rotulando el número de jeringas totales en el exterior, y pegando la etiqueta a cada bolsa.
Conservar en frigorífico.
Previamente se realizó un estudio sobre la estabilidad fisicoquímica del sevoflurano precargado en estas jeringas de polipropileno para conocer el periodo de conservación34, ya que no disponíamos de estudios previos y a los pacientes se les proporcionarían jeringas en cantidad suficiente como para ser tratados durante un mes, tiempo hasta su próxima revisión en la Unidad del Dolor. El estudio fisicoquímico se llevó a cabo mediante dos técnicas analíticas de imagen como son la resonancia magnética y la cromatografía de gases acoplada a un detector de ionización por llama, dos técnicas analíticas recomendadas por las farmacopeas europea y americana para estudiar la estabilidad química de fármacos, así como por las directrices de buenas prácticas clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización35-37.
Este estudio confirmó la integridad estructural de la molécula de sevoflurano conservada en jeringas de polipropileno en un rango amplio de temperaturas (–10 ºC, 4 ºC y 25 ºC) durante 45 días34. Posteriormente, se realizó en las mismas condiciones del estudio anterior, durante un total de 365 días en un rango de temperatura de 4 ºC a 25 ºC, observándose de nuevo una ausencia de productos de degradación de sevoflurano y confirmando la estabilidad fisicoquímica de sevoflurano en jeringas de polipropileno.
Evaluación de la eficacia
Efecto analgésico
Tras 7 años de vigencia del referido protocolo, contamos con una experiencia acumulada de más de 70.000 aplicaciones de sevoflurano tópico. El efecto analgésico descrito en nuestros pacientes tras la aplicación de dosis de aproximadamente 1 ml/cm2 se caracteriza por su rapidez de inicio (escasos minutos), gran intensidad de efecto analgésico (reducciones de hasta 7-8 puntos en la escala visual analógica del dolor, EVA), y larga duración (habitualmente se prolonga por espacio de varias horas, y en algunas ocasiones hasta 48 horas)15. En líneas generales, estas características han sido descritas por todos los autores que han empleado sevoflurano tópico sobre UC4,11-33.
La rapidez de inicio de acción con un tiempo de latencia tan breve establece, a priori, una gran diferencia con el único fármaco aprobado hasta el momento para el desbridamiento de las heridas venosas, la crema EMLA®, la cual debe ser aplicada entre 30 y 45 minutos antes de proceder al desbridamiento o limpieza de la herida. A falta de estudios comparativos, el sevoflurano parece una opción más efectiva en ambientes laborales sobrecargados.
Sobre la intensidad y duración del efecto analgésico, el hecho de que habitualmente el dolor se controle de manera casi completa y este control se mantenga por espacio de 10-12 horas conlleva como ventaja añadida que los pacientes reduzcan el consumo de otros analgésicos16-19,30, lo cual es especialmente interesante en lo concerniente a los opioides. Además, comparado con ellos, hasta el momento no se ha descrito la aparición de los fenómenos de tolerancia ni de dependencia tan habituales del tratamiento con opioides, lo cual supone una gran ventaja añadida del sevoflurano tópico.
Las aplicaciones tópicas de sevoflurano han mostrado ser eficaces no sólo frente al dolor somático, sino también frente al neuropático7,10,25,32, así como en situaciones clínicas extremas en las que las medidas analgésicas habituales habían fracasado, lo que ha permitido incluso evitar amputaciones ya previstas25, y sin duda ha mejorado notablemente la calidad de vida de los pacientes afectados7,10,25,32.
La mejoría en la calidad de vida ha sido formalmente documentada en una serie de pacientes afectos de heridas venosas dolorosas18, siendo especialmente relevante en el contexto de los cuidados paliativos. En general, se trata de pacientes frágiles que tienen un riesgo más elevado de sufrir efectos adversos causados por los analgésicos sistémicos, especialmente por los opioides, y por todo ello su calidad de vida puede verse muy deteriorada. En nuestra experiencia, el sevoflurano tópico también mostró ser útil en pacientes oncológicos para aliviar el dolor refractario causado no sólo por úlceras vasculares10,33, sino también neoplásicas23, lo que permitió reducir las dosis de opioides y la subsiguiente desaparición de sus efectos adversos; como consecuencia de todo ello, mejoró la calidad de vida hasta el fallecimiento. Estas experiencias comunicadas pueden servir como prueba de concepto de que el sevoflurano tópico puede ser muy útil en cuidados paliativos.
Como aspecto negativo en relación con la duración del efecto, y que puede ser considerado como una limitación, es necesario constatar que en ocasiones la analgesia producida es insuficiente para cubrir todo el periodo entre curas, dejando expuesto al paciente a requerir analgesia sistémica adicional para evitar el dolor entre el periodo de curas.
Efecto cicatrizante
Hemos observado cómo numerosas úlceras iban cerrándose de manera completa, lenta y gradual. Para resaltar la importancia de este resultado no esperado a priori, debemos recordar que los criterios de inclusión definidos en nuestro protocolo asistencial aprobado incluían a pacientes afectos de úlceras sin opción a revascularización, los cuales presentaban comorbilidades asociadas que interfieren con la cicatrización de heridas, como por ejemplo la diabetes. Además, estos pacientes recibieron curas domiciliarias, es decir, fueron tratados en un contexto mucho menos controlado que el hospitalario14,30.
Otros autores también describen experiencias muy favorables sobre la capacidad de cicatrización de sevoflurano con datos similares a los nuestros, incluso con una rapidez de cicatrización más elevada4,9,16.
Desde nuestra experiencia con 67 pacientes tratados que presentaban UV, hay dos aspectos que merecen ser comentados. Por una parte, en los pacientes con patologías de base no bien controladas era frecuente que las úlceras recurrieran. En estas situaciones, el comportamiento analgésico del sevoflurano era similar al exhibido en la primera aplicación. Por otra parte, cuando las úlceras tratadas con sevoflurano no reducían su tamaño e incluso empeoraban de aspecto, era preceptivo realizar una biopsia para descartar otras patologías menos frecuentes diferentes a la vascular. Así, se diagnosticaron una úlcera tuberculosa y dos úlceras de Marjolin.
Efecto antimicrobiano
La eficacia antimicrobiana de sevoflurano se demostró in vitro frente a cepas clínicas y ATCC (American Type Culture Collection) de Staphylococcus spp., Pseudomonas spp. y Escherichia coli 38. Imbernon et al. describieron también su efecto antimicrobiano in vivo en una paciente afecta de una UC sobreinfectada por una cepa de Pseudomonas aeruginosa multirresistente11, y posteriormente otros autores describen el posible efecto antimicrobiano in vivo 9,12,31,32. Aunque el mecanismo de acción bactericida no ha sido claramente dilucidado, algunos autores sugieren que tanto el éter como sus derivados halogenados actúan como disolvente a nivel de la envoltura celular11,12,39,40.
En nuestra experiencia en el campo antimicrobiano, no está claro que la infección protagonizada por microorganismos presentes en el lecho ulceroso se controlara únicamente aplicando instilaciones con sevoflurano. Por ejemplo, la presencia de infección bacteriana fue una complicación común en nuestra serie de pacientes críticos con úlceras por presión; concretamente, el 70% del grupo tratado con sevoflurano presentaba infección, predominantemente por organismos como Staphylococcus, Enterobacter, Pseudomonas y Enterococcus 30. En este estudio, el desbridamiento, el lavado, el cambio de apósito y la administración de antibióticos por vía intravenosa en el periodo perioperatorio podrían explicar que la carga bacteriana de las heridas se redujera significativamente en los dos grupos de pacientes, pero no encontramos que la reducción de la carga bacteriana hallada en las úlceras de los pacientes tratados con sevoflurano tópico fuera significativamente mayor que la hallada en el grupo que no recibió tratamiento con el anestésico.
Seguridad
Seguridad en el manipulador
Los pacientes en tratamiento ambulatorio con sevoflurano eran revisados en la Unidad del Dolor en consultas monográficas de hasta 5 horas de duración. Considerando que a estos pacientes se les aplicaba el sevoflurano en la sala de curas ese día, es obvio que existía exposición ambiental al anestésico por parte del personal sanitario. Esta exposición, ocasionalmente, podía llegar a manifestarse como cefalea leve.
Por ello, llevamos a cabo un estudio de medición ambiental con el objetivo de evaluar la seguridad en la sala donde instilamos sevoflurano41.
El National Institute for Occupational Safety and Health está trabajando para establecer un límite específico de exposición ambiental para el sevoflurano42, y la mayoría de los países europeos carecen de una regulación específica43, incluida España44. Cabe señalar que los límites no están regulados de manera uniforme entre los pocos países que regulan el sevoflurano hasta el momento43, como ejemplifican los países de la Europa nórdica45. Los límites para el sevoflurano oscilan entre 5 partes por millón (ppm) en Dinamarca46 y 20 ppm en Noruega47, mientras que Finlandia y Suecia comparten dos límites: uno de 10 ppm para la exposición a largo plazo (considerado como día laboral de 8 horas) y también un límite de 20 ppm para la exposición a corto plazo (considerado como 15 minutos)48,49. En España, las guías de buenas prácticas elaboradas por el Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo mencionan que se han descrito leves y pasajeras lesiones (confusión, vértigo, náuseas y somnolencia) asociadas a exposiciones agudas a isoflurano, sevoflurano y desflurano a unos niveles de concentración requeridos para la anestesia (de 1.000 a 10.000 ppm, dependiendo del gas)44.
En nuestra experiencia41, las condiciones de aplicación de sevoflurano tópico parecen ser ambientalmente seguras para los profesionales de la salud, ya que los niveles de exposición obtenidos están dentro de los límites de exposición aceptados en varios países europeos para procedimientos anestésicos47,48. Con todo esto, consideramos importante recomendar que las aplicaciones de sevoflurano se realicen en espacios bien ventilados o con recambios de aire de al menos tres cambios de aire a la hora, que son las condiciones en las que se realizó nuestro estudio de seguridad ambiental41.
Seguridad en el paciente
Los efectos adversos locales más frecuentemente asociados al tratamiento fueron sensación de calor, prurito y eritema en la zona periulcerosa, los cuales cesaban en pocos minutos y, en general, no fueron motivo de discontinuación14,30. En cuanto a la seguridad por absorción sistémica de sevoflurano, en nuestra experiencia acumulada, ningún paciente ha referido síntomas que pudieran ser atribuidos a un efecto sistémico del sevoflurano.
Líneas de futuro
La aplicación de la formulación líquida de sevoflurano es técnicamente compleja en el sentido de evitar la exposición ambiental laboral y, además, no permite tratar patologías que cursen con la barrera a la difusión que supone la piel íntegra. Estos problemas quedaron resueltos tras la elaboración de una nueva formulación magistral de sevoflurano al 0,5% en la que el fármaco fue encapsulado en micelas con consistencia de gel, para ser aplicado fácilmente sobre piel íntegra. Así, ha podido ser empleado satisfactoriamente como analgésico tópico en el caso de un paciente afecto de fascitis plantar50. El intenso y duradero efecto analgésico experimentado por este paciente podría explicarse por el hecho de que con esta nueva fórmula, el sevoflurano se encuentra encapsulado dentro de una microemulsión, lo que reduce la volatilización y favorece que permanezca más tiempo sobre la piel, posibilitando su difusión a través de esta. Este paciente nunca sufrió prurito ni la piel se tornó eritematosa, que son algunos de los efectos adversos más comunes referidos con el empleo tópico sobre heridas14 La ausencia de efectos indeseados locales asociados a sevoflurano en este paciente podría ser debida, por un lado, a que la microemulsión se formuló muy diluida comparada con el empleo de líquido puro, y por otro lado, a que las micelas que lo contienen en su interior protegen a la piel sana del contacto directo. Esta primera experiencia clínica satisfactoria puede ser interpretada como una nueva línea de investigación, dejando abierta la oportunidad de que esta fórmula magistral de sevoflurano pudiera ser empleada para el tratamiento de otras patologías dolorosas que cursen con piel íntegra.
Con relación a las heridas, un problema de algunos pacientes tratados con la formulación líquida consistía en que el efecto analgésico solo se mantenía por espacio de escasas horas, por lo que el paciente sufría dolor en los intervalos entre curas de la herida. Este problema podría ser resuelto con la elaboración de una nueva formulación para lograr un sistema de liberación sostenida, consistente en encapsular el sevoflurano dentro de unas microesferas; además, este sistema puede ser aplicado a otros anestésicos halogenados derivados del éter51. La ventaja principal de esta nueva formulación reside en que se puede controlar la cantidad de fármaco que se libera sobre el lecho ulceroso por unidad de tiempo. Como posibles ventajas añadidas, la encapsulación reduciría la volatilidad y, con ello, la exposición del personal sanitario al fármaco y, además, como las microesferas presentan propiedades bioadhesivas, se fijarían sólo al lecho ulceroso respetando la piel perilesional, evitando la aparición de los efectos adversos más frecuentes en esta zona.
Estas nuevas formulaciones podrían ser útiles para patologías dolorosas que cursen sin pérdida de la integridad cutánea, como por ejemplo la ya citada fascitis plantar, otras patologías del campo de la reumatología, como la rizartrosis, o en dermatología, como la psoriasis o la dermatitis atópica, etc.
