Introducción

El ácido valproico (AV) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de diversos tipos de epilepsia, el trastorno bipolar y en determinadas patologías neurológicas como la migraña y el dolor neuropático^1-3. El AV desarrolla su efecto farmacológico a través de varios mecanismos, entre los que se incluye el aumento de síntesis de ácido gamma-aminobutírico (GABA), la disminución de la síntesis de glutamato y el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje y los canales de calcio tipo T⁴. Alrededor del 90% del AV se encuentra unido a proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albúmina, siendo esta unión dosis-dependiente y saturable, factor que junto con su estrecho margen terapéutico y elevada variabilidad farmacocinética justifica la monitorización de sus niveles plasmáticos^1,5.

Habitualmente se monitoriza la concentración de ácido valproico total (TVPA), sin embargo, en situaciones donde disminuye su unión a proteínas plasmáticas, la fracción de ácido valproico libre (FVPA) plasmático aumenta. Así, queda una mayor concentración de fármaco disponible para realizar su efecto farmacológico, aumentando también el riesgo de toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas y vómitos, somnolencia, temblor, confusión, ganancia de peso, hiperamonemia y elevación de enzimas hepáticas.. En pacientes con hipoalbuminemia, es aconsejable monitorizar la concentración de FVPA, si bien su margen terapéutico no está claramente definido y hay disparidad de criterios entre diferentes autores^6-8. Actualmente, el FVPA no se analiza de forma rutinaria, por lo que se han propuesto diversas ecuaciones matemáticas para su estimación a partir de la albuminemia y el TVPA^9-12.

Hermida et al.⁹ propusieron un método de predicción de la concentración de FVPA en función de la albuminemia, basándose en la relación obtenida por Parent et al.¹⁰

ecuación 1

donde α es la fracción de FVPA y Alb es la albúmina (μmol/l).

En pacientes con hipoalbuminemia, la FVPA se calcula como:

ecuación 2

donde α es la FVPA, C_L la concentración de fármaco libre y C_T la concentración de fármaco total.

En condiciones de normoalbuminemia, para una misma concentración libre de fármaco, la fracción libre se calcula:

ecuación 3

donde α. es la FVPA, C_L la concentración de fármaco libre y C_N la concentración total de fármaco normalizada por los niveles de albúmina.

Combinando las ecuaciones 2 y 3 se obtiene una fórmula que permite estimar la concentración total de fármaco esperada en condiciones de hipoalbuminemia:

ecuación 4

Doré et al.¹¹ definieron un modelo derivado de una regresión lineal múltiple, que concluye que la concentración total del fármaco y la albuminemia son las variables que predicen las concentraciones de fármaco libres:

ecuación 5

Kodama et al.¹² propusieron una estimación de la concentración de FVPA a partir de una ecuación de unión de Scatchard que tiene en cuenta la constante media de asociación del fármaco a la albúmina y el número medio de lugares de unión a la albímina:

ecuación 6

donde k es la constante de asociación a la albúmina media poblacional y n(Pt) el número medio poblacional de sitios de unión a albúmina.

Sin embargo, esta estimación no es precisa en pacientes con hipoalbuminemia, ya que no tiene en cuenta la albúmina plasmática, que afecta de forma directa a la fracción libre del AV.

No obstante, ninguna de estas ecuaciones ha sido validada, existiendo una gran variabilidad cuando se aplican en poblaciones diferentes a las de los propios estudios. En consecuencia, estos métodos no pueden reemplazar a las técnicas de laboratorio, por lo que es aconsejable monitorizar su concentración^8-12.

El objetivo de nuestro estudio es valorar la fiabilidad de los métodos de estimación del FVPA en nuestra población mediante la comparación de las concentraciones de FVPA obtenidas en el laboratorio y las estimadas tanto por los métodos previamente descritos en la literatura como por el nuevo método definido por García et al.

Métodos

Se realizó un estudio observacional retrospectivo en la Unidad de Farmacocinética del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Severo Ochoa. Los datos de los pacientes evaluados, ingresados entre octubre de 2017 y febrero de 2019, se obtuvieron de la historia clínica electrónica (Selene®), de la prescripción electrónica (Farhos®) y de la plataforma Infinity®. Se analizaron 17 niveles de TVPA y FVPA obtenidos de 15 pacientes, 8 mujeres y 7 hombres, de los cuales 11 eran epilépticos (73%) y 4 padecían trastorno bipolar (27%). Las muestras se extrajeron al final del intervalo de dosificación (concentración valle).

La cuantificación del FVPA se realizó en un laboratorio externo (Reference Laboratory) mediante ultrafiltración/inmunoluminiscencia, técnica con una precisión inter e intraensayo de 6,3% y 4,6%, respectivamente. Los niveles de TVPA se analizaron en el laboratorio del hospital por enzimoinmunoanálisis, con una precisión inter e intraensayo inferiores al 5%.

Para la estimación de los niveles de FVPA se utilizaron tres métodos previamente publicados por Hermida⁹, Doré¹¹ y Kodama¹² y un cuarto método propuesto por nuestro grupo (García et al.), que se basa en una modificación del método de Kodama¹². Consiste en corregir los valores medios poblacionales de unión a la albúmina en función de la albuminemia individual, multiplicando el número medio poblacional de sitios de unión a albúmina “n(Pt)” por la ratio αN/α de Hermida⁹:

ecuación 7

[ecuación 7]

Los valores estimados por estos cuatro métodos se compararon con las concentraciones de FVPA determinadas en el laboratorio y se calcularon los errores de estimación (error medio [ME] y error cuadrático medio [RMSE]) para evaluar la exactitud y la precisión respectivamente¹³.

Resultados

Las características demográficas y clínicas de los pacientes del estudio se muestran en la tabla 1. Los resultados observados al analizar los cuatro métodos se exponen en la tabla 2. El método de García et al. presenta la mejor exactitud y precisión, mientras que el método de Kodama muestra los peores resultados, como cabría esperar al ser únicamente aplicable en pacientes con niveles de albúmina dentro del rango de normalidad.

Tabla 1 Características demográficas y clínicas de los pacientes del estudio 

Tabla 2 Errores de predicción de los métodos evaluados para el cálculo de la concentración de ácido valproico libre 

α(%): fracción de fármaco libre; FVPA: fracción de ácido valproico libre; IC: intervalo de confianza; ME: error medio; RMSE: error cuadrático medio. TVPA: ácido valproico total.

Discusión

Las concentraciones terapéuticas del TVPA se han establecido entre 50-100 µg/ml. En nuestro estudio, estas concentraciones están en la mayoría de los casos por debajo del intervalo terapéutico (media 38,6 ± 12,5 mg/l) por el cambio en la fracción libre (α). Esta es la ratio entre la concentración de FVPA y de TVPA y tiene un valor que varía en función de la concentración de TVPA y de la albúmina. Así, en pacientes con normoalbuminemia, para una concentración de TVPA entre 50 mg/l y 100 mg/l, α varía entre un 7,5% y un 15%, respectivamente. En condiciones de hipoalbuminemia, la FVPA aumenta debido a una disminución de los sitios de unión y hace que el AV escape del lugar habitual de muestreo (circulación general), disminuyendo por tanto la concentración de TVPA. Por ello, esta concentración no es fiable como método de monitorización proponiéndose la concentración real de FVPA. En nuestro estudio se observa que α está aumentada (media 16,38 ± 12,5%) por la hipoalbuminemia. En cuanto al intervalo de la concentración de FVPA, Wallenburg et al.¹⁴ establecen un intervalo de 4-12 mg/l, lo que indicaría que en nuestro estudio hay un 87% de pacientes con concentraciones potencialmente tóxicas.

A pesar de ello, la determinación rutinaria de AV no incluye la monitorización de la concentración libre. Por ello, algunos autores han propuesto ecuaciones matemáticas para su estimación. Sin embargo, existen discrepancias en los resultados obtenidos por dichos métodos que ponen en duda su utilidad en la práctica clínica.

El método que más se aleja de la medida real es el de Kodama¹³, debido a que su ecuación se obtuvo de individuos con niveles normales de albúmina sérica. Así, todos los niveles de FVPA estimados por la ecuación de Kodama fueron infraestimados, obteniéndose los peores valores de precisión y exactitud (ME: –8,9 mg/l, RMSE: 8,9 mg/l). El estudio de Hermida⁹ infraestimó 16 de las 17 concentraciones de FVPA (ME: –4,9 mg/l, RMSE: 4,9 mg/l). Por el contrario, el método de estimación previamente publicado que mejor se ajustó a nuestra población fue el de Doré¹¹ (ME: –1,5 mg/l, RMSE: 3,6 mg/l).

Los autores proponemos una modificación a partir de Kodama et al. para ajustar las estimaciones de FVPA según la albuminemia del paciente. Los resultados obtenidos de la comparación entre los valores observados de FVPA y los predichos por los métodos evaluados ponen de manifiesto que el método diseñado por García et al.es el de mayor fiabilidad en nuestra población, presentando la mejor exactitud y precisión (ME: –0,1 mg/l, RMSE: 3,3 mg/l). Así, si la concentración de FVPA no puede determinarse, recomendamos estimarla a través de nuestra ecuación.

El pequeño tamaño de la muestra y el hecho de analizar únicamente pacientes con hipoalbuminemia constituyen las principales limitaciones de nuestro estudio. Además, 4 de las 17 determinaciones no corresponden a niveles de AV en estado de equilibrio, lo que podría suponer una alteración en la precisión de los resultados.

A la vista de los resultados obtenidos, se hace necesario realizar estudios con un mayor número de pacientes que permitan confirmar la utilidad del método propuesto y establecer nuevas ecuaciones más fiables de estimación de la concentración del FVPA, dada su importancia en los resultados clínicos del tratamiento.

Aportación a la literatura científica

Este estudio es el primero que compara los métodos de estimación de la concentración plasmática de ácido valproico libre de diferentes autores. Además, se propone un nuevo método que aporta mayor exactitud y precisión en la estimación de ácido valproico libre en nuestros pacientes.