Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) provocada por la infección del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 ha causado una pandemia mundial sin precedentes, con importantes implicaciones para la salud pública, la sociedad y la economía ^1,2. Los esfuerzos globales para combatir la pandemia se han centrado en la investigación y el desarrollo de una vacuna para prevenir la infección. Desde la publicación de la secuencia genética del SARS-CoV-2 el 11 de enero de 2020, se han generado más de 300 candidatos a vacunas en etapas clínica o preclínica, estando bajo autorización condicional de comercialización por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) las vacunas BNT162b2 (Comirnaty®, Pfizer/BioNTech), ARNm-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna®), ChAdOx1-S (COVID-19 Vaccine AstraZeneca®) y COVID-19 Vaccine Janssen ^3-6.

Entre diciembre de 2020 y octubre de 2021, el porcentaje de personas en todo el mundo vacunadas con al menos una dosis es del 48,7%⁷. Sin embargo, la baja tasa de vacunación en países con pocos recursos⁸ y la existencia de una minoría significativa de personas que aún dudan sobre las vacunas frente a COVID-19⁹ suponen una barrera para controlar de manera efectiva la propagación del virus. Recientes estudios sobre la aceptación de estas vacunas han mostrado que el temor a los efectos secundarios es la principal razón para no vacunarse¹⁰,¹¹. En consecuencia, una revisión sistemática de las estrategias para abordar las dudas sobre las vacunas reveló que informar de manera honesta sobre los potenciales efectos secundarios es vital para mejorar su aceptación entre la población¹².

Los datos de seguridad de las vacunas examinan si se produce una tasa estadísticamente más alta de un evento adverso (por ejemplo, fiebre) en el grupo vacunado en comparación con el grupo control, además de otros factores como la plausibilidad biológica y el tiempo transcurrido entre la vacunación y el inicio del evento adverso. Los datos publicados en los informes de ensayos clínicos iniciales informan que las reacciones más comúnmente notificadas por los participantes vacunados frente a COVID-19 incluyeron reacciones locales (como dolor en el lugar de la inyección) y reacciones sistémicas (por ejemplo, dolor de cabeza, dolores musculares)^13-16. Por lo general, estas reacciones fueron de leves a moderadas y ocurrieron de manera transitoria¹⁷, mientras que la aparición de otras reacciones adversas graves o potencialmente mortales fueron muy infrecuentes^3-6.

Hasta la fecha, los datos disponibles sobre los efectos secundarios de la vacuna frente a COVID-19 han sido publicados por estudios financiados por las compañías farmacéuticas y monitorizados por terceros. La promoción de estudios independientes que analicen la seguridad de las vacunas puede favorecer la aceptación por parte de la población, permitiendo el control efectivo de la propagación del virus. De igual manera, aunque el Sistema de Farmacovigilancia permite caracterizar la seguridad de las vacunas ofreciendo información acerca de las reacciones adversas, la notificación espontánea de estas reacciones adversas no permite conocer la prevalencia de las mismas debido a que estas notificaciones se suelen realizar por pacientes individualizados y son aquellas reacciones más importantes las que se suelen notificar. En cambio, la monitorización sistemática de las reacciones locales y sistémicas aparecidas tras la vacunación podría ser de utilidad para los profesionales de la salud y la población general. El presente estudio tiene como objetivo analizar la reactogenicidad de la primera y segunda dosis de una vacuna de ARNm frente a COVID-19. Específicamente, se estudió la reactogenicidad de la vacuna BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) en una muestra de trabajadores de un hospital de tercer nivel de la provincia de Huelva. Dado que se ha mostrado que las reacciones adversas no se distribuyen homogéneamente entre la población, también se analizaron los factores relacionados con una mayor reactogenicidad de la vacuna.

Métodos

Estudio postautorización, de evaluación de seguridad, unicéntrico, observacional. Para recopilar información sobre las reacciones locales y sistémicas de la vacuna de ARNm frente a COVID-19 BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) se tomó una muestra de conveniencia de 305 profesionales sanitarios y no sanitarios de un hospital de tercer nivel de la provincia de Huelva que recibieron la primera dosis de la vacuna entre enero y marzo de 2021, y fueron vacunados con la segunda dosis 21 días después. Todos los participantes tenían entre 18 y 65 años. La información se recopiló mediante la cumplimentación de un cuestionario donde se solicitó a los participantes que indicaran las reacciones locales y sistémicas experimentadas dentro de los siete días tras la administración de cada dosis de la vacuna.

Antes de la administración de cada dosis, todos los participantes fueron informados sobre las condiciones del estudio y el carácter anónimo y voluntario de su participación. El consentimiento informado para participar se obtuvo por escrito antes de la inclusión en el mismo.

El protocolo de este estudio de investigación ha sido aprobado por el Comité Coordinador de Ética de la Investigación Biomédica de Andalucía.

Resultados

De los 305 participantes iniciales, 291 completaron el cuestionario tras la primera y segunda dosis de la vacuna (tasa de respuesta de 95,4%), lo que constituyó la muestra final del estudio. De éstos, 200 fueron mujeres (68,7%), y la media de edad fue 48,46 [Desviación Típica (DT) = 11,77]. El 6,9% indicó haber recibido un diagnóstico positivo para COVID-19.

Reacciones adversas de la vacuna frente a COVID-19

El 81,8% y el 84,0% de los participantes indicaron haber experimentado al menos una reacción adversa tras la primera y la segunda dosis de la vacuna, respectivamente. En la ^{tabla 1} se muestra la prevalencia de reacciones adversas tras la primera y la segunda dosis. El análisis de las reacciones entre la primera y la segunda dosis mostró que las reacciones sistémicas fueron más frecuentes tras la segunda dosis, mientras que las reacciones locales aparecieron en mayor medida en la primera dosis.

Tabla 1.  Prevalencia de reacciones adversas tras la primera y la segunda dosis de la vacuna BNT162b2 frente a COVID-19 

El análisis de otras reacciones identificó un total de 15 reacciones diferentes tras la primera dosis y un total de 32 reacciones tras la segunda dosis. Estas reacciones fueron leves, clasificándose en (1) reacciones similares a la gripe (escalofríos, dolor de garganta, estornudos, etc.); (2) reacciones similares a la alergia (como urticaria, herpes labial, etc.); (3) reacciones gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, vómitos, dolor estomacal, etc.); (4) reacciones relacionadas con la ansiedad (taquicardias, bajada de tensión, mareos, etc.), y (5) otras reacciones (como dificultad en la visión, hemorragia nasal, etc.). La mayoría de estas reacciones aparecieron en casos aislados, afectando a 1 o 2 participantes. Las reacciones más frecuentes fueron los mareos tras la primera dosis (N = 12) y los escalofríos tras la segunda dosis de la vacuna (N = 18).

En la tabla 2 se muestra la prevalencia de reacciones adversas en función del sexo y la edad de los participantes.

Tabla 2.  Prevalencia de reacciones adversas tras la administración de la vacuna BNT162b2 frente a COVID-19 tras la primera y la segunda dosis en función del sexo y la edad de los participantes 

Reactogenicidad total de la vacuna

El análisis de la reactogenicidad total de la vacuna mostró que el número de reacciones reportadas por los participantes tras la segunda dosis (M = 2,10; DT = 2,07) fue significativamente mayor que tras la primera dosis (M = 1,22; DT = 1,11; p < 0,001).

La reactogenicidad de la vacuna mostró diferencias en función del sexo, la edad y la infección previa por COVID-19 (tabla 3). Las mujeres reportaron un mayor número de reacciones que los hombres tras la primera (p < 0,001) de la vacuna. En cuanto a la edad, los participantes de 18-55 años tuvieron una mayor reactogenicidad en la primera dosis (p < 0,05), pero no se encontraron diferencias significativas tras la segunda dosis de la vacuna (p = 0,128). Los participantes con una infección previa por COVID-19 mostraron mayor reactogenicidad en la primera dosis que el resto de los participantes (p <0,01); sin embargo, no se encontraron diferencias tras la segunda dosis de la vacuna entre ambos grupos (p = 0,441). Además, el análisis de la reactogenicidad tras la primera dosis de los participantes con infección previa (M = 2,00; DT = 1,45) respecto de la segunda dosis de los participantes sin infección previa (M = 2,13; DT = 2,06) no mostró diferencias estadísticamente significativas (p = 0,784).

Tabla 3.  Asociación de las características individuales y la infección previa por COVID-19 con la reactogenicidad total de la primera y segunda dosis de la vacuna BNT162b2 

DT: Desviación Típica; M: Media.

Finalmente, controlando por el sexo, la edad y la infección previa por COVID-19, se observó que una alta reactogenicidad a la primera dosis estuvo relacionada con una mayor reactogenicidad en la segunda dosis de la vacuna (β = 0,34 [intervalo de confianza del 95% = 0,23-0,45]; p < 0,001).

Discusión

El objetivo de este estudio fue examinar la reactogenicidad a la vacunación frente a COVID-19 en una población de profesionales (sanitarios y no sanitarios) de un hospital de tercer nivel. Los hallazgos de los análisis realizados indican que la reactogenicidad varió según la dosis de la vacuna (primera o segunda), el sexo, la edad y la infección previa por COVID-19.

La frecuencia de las reacciones reportadas fue generalmente consistente con los resultados observados en los ensayos clínicos y estudios previos de las vacunas de ARNm frente a COVID-19^3,4,^13-16, siendo la reacción más comúnmente informada el dolor en el lugar de la inyección. Las siguientes reacciones más comunes fueron la cefalea y el cansancio tras la primera dosis, y el malestar general y la cefalea en la segunda dosis. Además, de acuerdo con estudios previos de la vacuna BNT162b2^14,15, se encontró que las reacciones sistémicas se informaron con mayor frecuencia después de la segunda dosis de la vacuna, mientras que las reacciones locales se dieron en mayor medida en la primera dosis.

El análisis de las reacciones locales y sistémicas mostró diferencias en función de las características de los participantes. En cuanto al género, los resultados mostraron que las mujeres manifestaron una mayor reactogenicidad tras la primera y segunda dosis. Estas diferencias fueron especialmente notables tras la segunda dosis, donde seis de las reacciones evaluadas se dieron en mayor proporción en las mujeres. Los escasos estudios que han informado sobre la reactogenicidad de las vacunas por género muestran también un predominio en el sexo femenino en las reacciones comunes^19,20. Aunque parece probable que las diferencias en función del género sean comunes, aún no se han propuesto razones o mecanismos que expliquen este hecho. Estudios con otras vacunas sugieren que se trata de una relación compleja con muchos factores contribuyentes, como la formulación de las vacunas, diversas interacciones con el sistema inmunológico, polimorfismos genéticos entre poblaciones, etc.²¹. Consideramos que estas potenciales diferencias en la reactogenicidad deben ser abordadas por futuros estudios desarrollados con las vacunas frente a COVID-19.

Por lo general, la reactogenicidad de la vacuna BNT162b2 en función de la edad fue similar a los resultados mostrados en estudios previos^15,16. Probablemente relacionado con la inmunosenescencia²², la prevalencia de reacciones adversas disminuyó con la edad, apareciendo menos respuestas locales y sistémicas en los adultos mayores (> 55 años) que en los adultos más jóvenes (18-55 años). El análisis específico de los efectos adversos indicó que la cefalea en la primera dosis, y el dolor en el lugar de inyección y el malestar general en la segunda dosis se dieron con mayor frecuencia en los adultos más jóvenes. En cuanto a la reactogenicidad total de la vacuna BNT162b2, ésta mostró diferencias únicamente en la primera dosis de la vacuna, indicando que el grupo de adultos más jóvenes reportó un mayor número de reacciones adversas. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la segunda dosis de la vacuna en los dos grupos de edad. En esta misma línea, estudios previos de vacunas de ARNm frente a COVID-19 coinciden en que las diferencias entre ambos grupos etarios son también mayores tras la primera dosis de la vacuna que tras la segunda dosis^15,16.

El presente estudio mostró una incidencia de eventos adversos autoinformados significativamente mayor tras la primera dosis de la vacuna BNT162b2 en los participantes que habían pasado la enfermedad por COVID-19 en comparación con aquellos sin una infección previa. Este resultado fue consistente con estudios previos que informaron que las personas con una infección previa por COVID-19 tienen casi el doble de probabilidades de experimentar una o más reacciones adversas en comparación con el resto^23-25. Estos hallazgos pueden ser explicados por el hecho de que los individuos recuperados de COVID-19 desarrollan un nivel de respuesta de anticuerpos IgG frente a SARS-CoV-2 superior después de un ciclo de vacunación que las personas sin una infección previa^26,27. Además, se ha mostrado que una sola dosis de la vacuna BNT162b2 induce respuestas de células T significativamente más fuertes en individuos con exposición previa al virus²⁸. En este sentido, recientemente se ha sugerido que la reactogenicidad tras la primera dosis de la vacuna en personas con una infección previa por COVID-19 puede equipararse a la de una segunda dosis, debido a que ya han estado en contacto con la enfermedad²⁴. Los resultados del análisis de las diferencias en la reactogenicidad de la primera dosis en las personas con infección previa y la segunda dosis de los que no habían tenido una infección previa en nuestro estudio no mostró diferencias significativas, lo que sustentaría esta hipótesis.

De igual manera, no encontramos diferencias en la reactogenicidad tras la segunda dosis entre el grupo con y sin infección previa por COVID-19. En este caso, al vacunarse con la segunda dosis, todos los participantes han estado expuestos al antígeno viral (ya sea por una infección previa o por vacunarse con la primera dosis), provocando una respuesta similar en ambos grupos tras la segunda dosis. De hecho, la respuesta de anticuerpos IgG frente a SARS-CoV-2 en personas con y sin infección previa después de la segunda dosis no ha mostrado diferencias significativas²⁹.

La relación encontrada en el presente estudio entre la reactogenicidad de ambas dosis evidencia que las personas que notificaron un mayor número de reacciones tras la primera dosis, también lo hicieron en la segunda dosis de la vacuna. Este hallazgo aporta información especialmente interesante para la vigilancia de las reacciones locales y sistémicas en la segunda dosis. Realizar un seguimiento de aquellas personas que manifestaron mayor reactogenicidad tras la primera dosis permitiría también identificar a las personas con alta probabilidad de presentar más reacciones tras la segunda dosis.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la información de las reacciones adversas se recopiló mediante cuestionarios autoinformados y, por lo tanto, fue subjetiva. En segundo lugar, es probable que exista algún sesgo debido al escaso número de participantes que informaron una infección previa por COVID-19. Otra limitación sería el periodo de seguimiento de las reacciones, ya que no se evaluaron más allá de los 7 días. No obstante, por lo general las reacciones a las vacunas frente a COVID-19 suelen aparecer en las primeras 24-48 horas, siendo poco frecuente su manifestación en días posteriores³⁰. Además, otra limitación del presente estudio es que no se evaluó la intensidad de las reacciones adversas. Por último, es necesario destacar que no se recogió información sobre las comorbilidades de los participantes y, dado que la población de estudio solo incluye trabajadores en activo, no hay representación de la población mayor de 65 años, ni menores de 18 años.

A pesar de estas limitaciones, los resultados encontrados en esta investigación respaldan la idea de que las vacunas frente a COVID-19 son seguras a corto plazo y que existen algunos factores relacionados con su reactogenicidad. Deseamos que los resultados encontrados en esta investigación faciliten a los profesionales sanitarios y de salud pública identificar a las personas con mayor probabilidad de experimentar una mayor reactogenicidad frente a la vacuna COVID-19 y, como consecuencia de ello, informar adecuadamente a los receptores sobre los posibles efectos adversos a corto plazo y su manejo. Además, los hallazgos de este estudio son de interés para conocer el perfil de seguridad a corto plazo de la vacuna fuera del marco de los ensayos clínico. Transmitir esta información a la población podría ayudar a contrarrestar el efecto negativo de la información errónea o falsa acerca de la seguridad de las vacunas.