EDITORIAL

Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII)

en la nefropatía diabética

A finales del siglo XIX se describió, por primera vez, la asociación clínica entre diabetes mellitus (DM), proteinuria y deterioro de la función renal¹. En 1936 Kimmestiel y Wilson² encontraron lesiones nodulares en parénquima renal de pacientes con proteinuria nefrótica, edemas, hipertensión y DM. Estas lesiones se consideran patognomónicas de la nefropatía diabética (ND). Con la introducción de la insulina y la mayor supervivencia de los pacientes diabéticos, las lesiones renales por DM han aumentado en frecuencia e incluso, se ha modificado su cuadro histológico inicial, haciéndose más complejo. 

Hoy en día, se considera que el 40% de los pacientes con DM tipo I va a desarrollar esclerosis glomerular y es cada vez mayor el porcentaje de los pacientes con DM del tipo II que van a desarrollar ND, sobre lo que cabía esperar hace unos años. Así, en el interesante estudio de Hasslacher et al.³ observaron, tras un periodo de seguimiento de veinticinco años de diabéticos tipo I y tipo II, que el 50% de ambos grupos desarrollaba proteinuria. La evolución posterior a la aparición de la proteinuria es que el 60% de ambos grupos había desarrollado ND antes de cinco años. Es decir, ambos tipos de DM tienen similar riesgo de desarrollar ND. 

En los países desarrollados la ND es la principal causa de insuficiencia renal crónica (IRC). Según los datos del registro de la European Dialisis and Transplant Association (EDTA) son el 18,2% de los pacientes de diálisis, mientras que en los datos del registro americano (USRDS) llegan al 36,3%⁴. En España, según un estudio comparativo entre cinco Comunidades Autónomas, la prevalencia de la DM en las unidades de diálisis es del 19%⁵. 

La evolución de la ND es lenta y así Mogensen⁶ describe cinco fases en pacientes con DM tipo I que ahora son aceptadas para ambos tipos. Van desde la ausencia de lesiones con presencia de microalbuminuria (MA) (excreción urinaria de albúmina de 30 a 300 mg/dl), hasta la insuficiencia renal terminal. 

En una publicación de 1975, también de Mogensen et al.⁷, describen la modificación de la evolución de la ND con tratamiento con insulina. Con esta idea de modificar la evolución de la ND es con la que se viene trabajando en los últimos años. Para ello se trata de conocer, cada día mejor, los mecanismos de lesión renal. 

Los mecanismos de lesión renal en la ND los podemos dividir en específicos y no específicos. Entre los primeros está la glicosilación no enzimática de las proteínas estructurales, activación de la vía de los protioles, polimorfismo del gen de la enzima convertidora de la angiotensina y factores genéticos^8-14. Los no específicos son los relacionados con la progresión del daño renal: alteración de la hemodinámica glomerular, hipertrofia glomerular, coagulación intraglomerular y proliferación celular mesangial y no mesangial. La hemodinámica renal está regulada por la presión arterial (PA) y las resistencias de las arteriolas aferentes y eferentes. Las prostaglandinas son potentes vasodilatadores de ambas arteriolas, mientras que la angiotensina II (AII) actúa como agente vasoconstrictor de la arteriola eferente¹⁵. En los pacientes diabéticos parece existir un incremento en el tono de la arteriola eferente por una excesiva reactividad vascular a la AII. Estas alteraciones hemodinámicas van a producir daño vascular y se va a activar el proceso de fibrosis mediado por el factor de transformación del crecimiento beta (TGFβ). Esta citoquina está presente en todos los procesos fibróticos, y se han demostrado sus niveles elevados en pacientes con ND¹⁶, por lo que es lógico intentar su manipulación. Hasta el momento, sólo los IECAs y los ARA II han mostrado ser útiles en su disminución^17,18. 

Es bien conocido que elementos fundamentales en el tratamiento de la afectación micro y macrovascular de la DM son el buen control glucémico, abandono del tabaco y la restricción proteica cuando hay ND con situación de hiperfiltración¹⁹. Pero hoy no vamos a entrar en ellos. 

En 1982 es de nuevo Mogensen²⁰ quien comunica los hallazgos de un estudio con diabéticos tipo I con proteinuria, en los que el control de la PA reducía la tasa de disminución del filtrado glomerular y se acompañaba de una reducción de la albuminuria. Desde entonces ha habido múltiples estudios durante los años ochenta y principios de los noventa en los que se demuestra la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs), en comparación con otros agentes antihipertensivos, en la protección renal y el control de la PA en pacientes diabéticos, así como de su efecto antiproteinúrico, incluso en pacientes normotensos. 

Desde la aparición de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), sabemos que actúan haciendo un bloqueo selectivo de uno de los dos tipos de receptores que tiene la angiotensina, los AT1 y no de los del tipo 2 (AT2), que tienen otros efectos. Los receptores AT1 están relacionados con vasoconstricción, aumento de los factores de crecimiento, son profibróticos mediante el TGFβ, prooxidantes, protrombóticos y antiapoptóticos. La acción de la AII sobre estos receptores se traduce en un aumento de la PA, crecimiento celular y fibrosis con hipertrofia vascular que producirá aumento de la presión de pulso, hipertrofia ventricular y daño renal. 

Pohl et al. en 1997²¹ comunican la acción beneficiosa de los ARA II sobre la proteinuria en diabéticos tipo II con hipertensión. Hemos tenido que esperar hasta septiembre de 2001 para asistir a la publicación de tres estudios (IRMA II, INDT Y RENAAL) amplios y bien planteados que demuestran los efectos beneficiosos de los ARA II en la ND. 

El estudio IRMA II²², llamado así al tomar las siglas de su contenido (IRbesartan, MicroAlbuminuria, diabetes tipo II), cuando su título original es: "Efecto del irbesartan sobre el desarrollo de la nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2", se planteó sobre pacientes ND incipiente (función renal normal y microalbuminuria). El objetivo fue evaluar el efecto nefroprotector del irbesartan (ARA II) a dosis diferentes (150 ó 300 mg/día) comparado con placebo. La variable principal fue el tiempo en desarrollar nefropatía establecida. Para el control de la PA se añadieron, en los casos que fue preciso, otros antihipertensivos distintos de los ARA II o IECAs. El estudio demostró que el irbesartan previene y/o detiene la progresión de la ND a fases avanzadas con una reducción superior al 70% a los 2 años, y que su efecto es independiente del control de la PA. 

Los estudios llamados IDNT²³ (Irbesartan Diabetic Nephropaty Trial) y RENAAL²⁴ (Efectos del losartan sobre criterios de valoración renales y cardiovasculares en pacientes con nefropatía diabética tipo 2) incluyen pacientes con ND establecida (proteinuria superior a 900 mg/día). El primero compara irbesartan con amlodipino (antagonista de los canales del calcio) y con placebo. El segundo compara losartan (ARA II) con placebo. Ambos evalúan el tiempo en doblar la creatinina sérica, desarrollar IRC avanzada o muerte por cualquier causa. Los pacientes tratados con ARA II mostraron una disminución del 23% del riesgo de desarrollar IRC frente a placebo o amlodipino en el primer estudio, y una reducción del riesgo del 16% en el estudio con losartan. El efecto del amlodipino (antagonista de los canales del calcio dihidropiridínico) sobre el enlentecimiento de la nefropatía diabética fue equivalente al placebo, como ya se sabía por anteriores estudios (25) comparativos con IECAs, donde sólo reduce la proteinuria con un control intensivo de la PA, pero con mayor número de acontecimientos cardiovasculares. 

Lógicamente no se han planteado estudios comparando con otros agentes antihipertensivos como son los diuréticos, bloqueantes simpáticos, alfa y beta-bloqueantes, cuyos efectos antiproteinúricos, solos o asociados, es mínimo²⁶. Si podría haberse comparado con antagonistas de los canales del calcio no dihidropiridínicos (diltiazem y verapamilo), en los que se ha observado efecto protector del deterioro de la función renal²⁷ pero llama la atención y echamos en falta, un estudio que compare el efecto antiproteinúrico y preventivo de la ND entre los ARA II con IECAs, como también lo reclama Hostetter²⁸ en su editorial del New England del mismo número donde se publican dichos estudios. 

A pesar de estas críticas, podemos concluir que en los resultados es destacable la baja incidencia de efectos indeseados como la hiperpotasemia o el fracaso renal agudo que pueden ocurrir con los IECAs. Además los ARAII tienen unos efectos secundarios comparables al placebo²⁹. Sobre todo, que los estudios demuestran que los ARA II ejercen un efecto nefroprotector en la ND, disminuyen la proteinuria y enlentecen la evolución hacia la insuficiencia renal con acciones independientes del control de la PA. 

Desde el punto de vista fisiológico, la asociación de los IECAs con ARA II, sobre el papel, parece adecuada y beneficiosa. Esperaremos futuros estudios que prueben su eficacia. 


R. Delgado, A. Aguilera 

Servicio de Nefrología. Clínica Ruber. Madrid 

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