Valoración de resultados de los ensayos clínicos sobre tratamiento del dolor

Solo se encontraron ensayos clínicos controlados con oliceridina.

Cabe señalar que gran parte de los datos de seguridad disponibles se obtuvieron a partir de estudios preclínicos, o de estudios clínicos que evaluaron los efectos adversos (EA) como resultados secundarios, con una escasez de estudios prospectivos que evaluaron el perfil de seguridad de la oliceridina como su resultado primario. Aunque se realizaron varios análisis post hoc sobre los datos agrupados de los ensayos APOLLO ^12,13 y ATHENA ¹⁴, estos ensayos tenían limitaciones inherentes que pueden influir en la precisión y la generalización de los resultados agrupados. Por ejemplo, los ensayos APOLLO tenían diferentes criterios de inclusión del dolor (APOLLO-1: NRS ≥ 4 dentro de las 9 h posteriores a la interrupción de la anestesia regional; APOLLO-2 NRS ≥ 5 dentro de las 4 h posteriores a la cirugía), utilizaron diferentes técnicas anestésicas (APOLLO-1: anestesia regional; APOLLO-2: anestesia general), tuvieron diferentes periodos de tratamiento (APOLLO-1: 48 h; APOLLO-2: 24 h), y estaban compuestos predominantemente por mujeres (APOLLO-1: 85 %, APOLLO-2: 99 %) y caucásicos (APOLLO-1: 69 %; APOLLO-2: 64 %). Asimismo, el ensayo ATHENA fue un estudio de cohortes abierto sin un grupo de control concurrente. Por lo tanto, los análisis post hoc de estos estudios están limitados por la heterogeneidad en el diseño del estudio y la influencia de posibles factores de confusión. Además, la profilaxis antiemética se suprimió o no se estandarizó en esos estudios, lo que limita las conclusiones que podrían derivarse respecto a la aparición de náuseas y vómitos postoperatorios con oliceridina en comparación con otros opioides convencionales. Por lo tanto, las futuras investigaciones prospectivas deberán centrarse en confirmar si la oliceridina produce una mejora clínicamente significativa en el riesgo de desarrollar depresión respiratoria y complicaciones gastrointestinales en comparación con los opioides convencionales.

Además, la seguridad y la eficacia de la oliceridina deben investigarse en poblaciones obstétricas y pediátricas, ya que se considera que estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir EARO. También debe delinearse el papel de la oliceridina en el contexto de los protocolos de recuperación mejorada después de la cirugía, especialmente porque un principio clave de recuperación mejorada después de la cirugía es el uso de analgesia multimodal para reducir la utilización de opioides y los EA relacionados. Sin embargo, en la actualidad, el uso de oliceridina con analgesia multimodal solo se evaluó en el ensayo ATHENA ¹⁴, y se necesitan más datos para garantizar la seguridad y eficacia de oliceridina cuando se utiliza junto con otros analgésicos como el paracetamol y los antinflamatorios no esteroideos.

Una importante limitación farmacológica de los opioides convencionales es la ventana terapéutica, es decir, el intervalo entre la dosis que produce el efecto terapéutico analgésico y la dosis en la que causan EA no deseados. Por ello, en la práctica clínica, la dosificación de estos fármacos puede que se restrinja debido a sus perfiles de efectos secundarios, lo que conlleva un dolor mal controlado. Notablemente, dicha ventana terapéutica es especialmente estrecha para ciertas poblaciones de riesgo incluyendo pacientes con obstrucción pulmonar crónica, insuficiencia renal, obesidad, apnea del sueño, así como ancianos y los pacientes pediátricos ^6,7,8.

Los opioides convencionales se unen a los receptores μ de manera predominante y activan de forma no selectiva 2 vías de señalización intracelular. Dicha unión resulta en la activación de las vías de las proteínas G inhibidoras y de la β2-arrestina, lo que conduce a efectos farmacológicos tanto esperados como no deseados. La activación de la proteína G media la analgesia y otros efectos mediados a nivel central, mientras que el reclutamiento de β2-arrestina ha demostrado contribuir a la depresión respiratoria y a los efectos sobre el sistema gastrointestinal, así como a la inhibición de la retroalimentación de la analgesia mediada por la proteína G ^15,16 (Figura 1). Los agentes con un mecanismo de acción de "señalización diferencial" representan un enfoque novedoso e innovador. Este hecho supone la activación selectiva de vías específicas, es decir, la modulación de la actividad del receptor μ para activar selectivamente las vías intracelulares asociadas con la analgesia, limitando al mismo tiempo la activación en sentido descendente de las vías de transducción de señales que conducen a los EA. Los trabajos recientes han llevado al descubrimiento de nuevas moléculas que aprovechan la señalización diferencial en el receptor μ con la esperanza de mejorar la ventana terapéutica. Entre ellas figuran la oliceridina (TRV 130), el PZM21, la seudoindoxil mitraginina, el TRV0109101 y el SR-17018 ^17,18,19.

Fig. 1.  Activación del receptor opioide mu (μ) y de las vías intracelulares tanto de la analgesia como de los efectos adversos (15,16). 

Señalización convencional del receptor opioide

El receptor opioide μ (un receptor acoplado a proteínas G) es el principal objetivo de los analgésicos opioides. Los agonistas se unen al receptor μ y estabilizan las conformaciones que activan las proteínas G heterotriméricas, lo que conduce a la señalización del segundo mensajero, por ejemplo, el monofosfato de cicladenosina y a la activación de múltiples vías descendentes, incluidas las que dan lugar a la modulación del dolor. Los receptores activados también son sustratos para las quinasas de receptores acoplados a proteínas G. Después de la fosforilación, los receptores se unen a la β2-arrestina, que promueve distintos efectos descendentes ²⁰. Este proceso desacopla eficazmente el receptor y las proteínas G (impidiendo así una mayor señalización), promueve la internalización del receptor e induce distintas cascadas de transducción de señales. Los opioides convencionales se unen a los receptores específicos y no son selectivos en su señalización intracelular descendente tras su unión. La unión de los opioides da lugar a la activación tanto de la proteína G como de la vía de la β2-arrestina, lo que origina efectos farmacológicos tanto deseados como no deseados. La señalización de la proteína G media la analgesia, mientras que se ha demostrado que el reclutamiento de la β2-arrestina contribuye a la depresión respiratoria y a los efectos gastrointestinales inducidos por los opiáceos, así como a la inhibición por retroalimentación de la analgesia mediada por la proteína G. Por ejemplo, los ratones que carecen de β2-arrestina presentaron una marcada atenuación de la supresión respiratoria y el estreñimiento agudo inducidos por la morfina ²¹. Por el contrario, la analgesia inducida por la morfina se potenciaba y prolongaba en estos ratones, incluyendo un desarrollo más lento de la tolerancia ²². Por lo tanto, una señalización descendente distinta que implique la activación de la señalización de la proteína G mientras se limita el reclutamiento de la β2-arrestina tiene el potencial de ampliar la ventana terapéutica de los opioides con respecto a importantes mejoras respiratorias y gastrointestinales ²³.

Señalización diferencial

Dado el perfil de señalización descendente de los opioides convencionales, los agonistas que son específicos del receptor μ pero que muestran una señalización diferencial preferente hacia la señalización de la proteína G con efectos reducidos o incluso inhibitorios sobre la señalización de la β2-arrestina tienen una importante utilidad clínica potencial ^15,16. La señalización diferencial en el receptor μ representa un enfoque novedoso e innovador para el tratamiento del dolor postoperatorio, con la oportunidad de modular la actividad del receptor μ para activar selectivamente las vías intracelulares descendentes asociadas a la analgesia (proteína G) frente a las asociadas a los EA (β2-arrestina). Se han adoptado varios enfoques para identificar los ligandos de los receptores μ que muestran una señalización selectiva, entre ellos los basados en la estructura, los derivados de productos naturales y la química medicinal empírica ^17,18,19. Se cree que varios de estos compuestos tienen un potencial clínico directo o prepararán el camino para otros fármacos candidatos. Su desarrollo mejorará nuestro conocimiento y comprensión de la farmacología de los receptores μ, incluida la ventana terapéutica asociada con la señalización diferencial en los polimorfismos del receptor μ, ya que se ha comprobado la gran variabilidad interpersonal en la expresión genética de los diversos receptores opioides en voluntarios sanos ²⁴. Oliceridina es el máximo exponente de este grupo.

Oliceridina

Entre los ligandos de señalización diferencial que se están desarrollando, solo la oliceridina ha llegado a los estudios clínicos. Los estudios publicados de fase 1 y 2 de la oliceridina han demostrado que la ventana terapéutica es más amplia en comparación con la morfina. La oliceridina presenta una eficacia de acoplamiento de la proteína G comparable a la de la morfina, pero aproximadamente solo el 14 % del reclutamiento vía β2-arrestina, y en relación con este último hecho, la oliceridina también exhibe una mínima internalización de los receptores ²⁵. En estudios realizados en voluntarios sanos, la oliceridina demostró eficacia analgésica, pero causó menos disfunción gastrointestinal y depresión respiratoria que la morfina en dosis equianalgésicas ^26,27. La oliceridina todavía no se ha investigado en una población de pacientes durante más de 48 h, pero los resultados en el dolor postoperatorio en fase 3 son prometedores ^12,13,14 y ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana en agosto del 2020, para manejo del dolor agudo severo vía intravenosa ²⁸.

Concretamente en un ensayo clínico sobre dolor postoperatorio tras abdominoplastia ¹³, los pacientes recibieron una dosis de carga de placebo, oliceridina (1,5 mg) o morfina (4 mg), seguida de dosis de demanda mediante analgesia controlada por el paciente (0,1; 0,35 o 0,5 mg de oliceridina; 1 mg de morfina o placebo) con un intervalo de bloqueo de 6 min. El criterio de valoración primario fue la proporción de personas que respondieron al tratamiento durante más de 24 h para los regímenes de oliceridina en comparación con el placebo. Los objetivos secundarios incluyeron una medida compuesta predefinida como el índice de seguridad respiratoria (ISR), que representa la duración acumulada de los eventos de depresión respiratoria y la proporción de personas que respondieron al tratamiento en comparación con la morfina. Un total de 401 pacientes fueron tratados con la medicación del estudio. Se observó una analgesia efectiva en todos los regímenes de oliceridina, con tasas de respuesta del 61,0; 76,3 y 70,0 % para los regímenes de 0,1; 0,35 y 0,5 mg, respectivamente, en comparación con el 45,7 % para el placebo (todos p < 0,05) y el 78,3 % para la morfina. Los regímenes de dosis de demanda de 0,35 y 0,5 mg de oliceridina fueron igual de analgésicos que la morfina mediante un análisis de no inferioridad. El ISR mostró un aumento dependiente de la dosis en los regímenes de oliceridina (media de horas [desviación estándar], 0,1 mg: 0,43 [1,56]; 0,35 mg: 1,48 [3,83]; 0,5 mg: 1,59 [4,13]; todas las comparaciones no fueron significativas a p > 0,05 vs. placebo: 0,60 [2,82]). La medida del ISR para la morfina fue de 1,72 (3,86) (p < 0,05 vs. placebo). Los eventos adversos gastrointestinales aumentaron de manera dependiente de la dosis, en los regímenes de dosis de demanda de oliceridina (0,1 mg: 49,4 %; 0,35 mg: 65,8 %; 0,5 mg: 78,8 %; frente a placebo: 47,0 %; y morfina: 79,3 %). En comparación con la morfina, la proporción de pacientes que experimentaban náuseas o vómitos era menor con los 2 regímenes de dosis equianalgésicas de 0,35 y 0,5 mg de oliceridina. Dado que el régimen de dosis baja de 0,1 mg de oliceridina fue superior al placebo pero no tan eficaz como el régimen de morfina, las comparaciones de seguridad con la morfina solo fueron pertinentes para los 2 grupos de dosis equianalgésicas de 0,35 y 0,5 mg, que mostraron un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad en lo que respecta a los EA respiratorios y gastrointestinales. Estos hallazgos respaldan que la oliceridina puede proporcionar una nueva opción de tratamiento para los pacientes con dolor agudo de moderado a intenso en los casos en que se justifique el uso de un opioide por vía intravenosa.

El objetivo de otro estudio de fase 3, abierto y multicéntrico, fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la oliceridina por vía intravenosa para el dolor agudo de moderado a severo en una amplia población de pacientes del mundo real, incluyendo a pacientes quirúrgicos postoperatorios y pacientes no quirúrgicos con condiciones médicas dolorosas ¹⁴. Los pacientes adultos y con una puntuación ≥ 4 en la escala visual numérica analgésica (EVN) de 11 puntos para la intensidad del dolor recibieron oliceridina por vía intravenosa en bolo o analgesia controlada por el paciente y se permitió la analgesia multimodal. La seguridad se evaluó mediante informes de EA, interrupciones del estudio, laboratorio clínico y medidas de signos vitales. Un total de 768 pacientes recibieron oliceridina. La edad media fue de 54,1 años, con un 32 % ≥ 65 años de edad. La mayoría de los pacientes eran mujeres (65 %) y caucásicos (78 %). Los pacientes quirúrgicos constituían la mayor parte de la población del estudio (94 %), siendo los más comunes los procedimientos ortopédicos (30 %), colorrectales (15 %) o ginecológicos (15 %). Se administró analgesia multimodal al 84 % de los pacientes. La oliceridina proporcionó una rápida reducción de la puntuación del dolor EVN en 2,2 ± 2,3 a los 30 min desde una puntuación de 6,3 ± 2,1 (al inicio) que se mantuvo hasta el final del tratamiento. No se notificaron muertes ni acontecimientos cardiorrespiratorios significativos. La incidencia de los EA que condujeron a la interrupción precoz y de los EA graves fue del 2 % y del 3 %, respectivamente. Los EA más frecuentes fueron náuseas (31 %), estreñimiento (11 %) y vómitos (10 %). La mayoría de los EA fueron de gravedad leve (37 %) o moderada (25 %) y se consideraron posible o probablemente relacionados con la oliceridina en el 33 % de los pacientes. La conclusión final fue que la oliceridina administrada por vía intravenosa para el tratamiento del dolor agudo de moderado a grave fue generalmente segura y bien tolerada en los pacientes estudiados.

En relación con la morfina, otro equipo analizó los resultados previos en voluntarios sanos (29). Se volvieron a analizar los datos de un ensayo anterior que comparaba los efectos respiratorios y analgésicos de la oliceridina y la morfina en voluntarios varones sanos (n = 30). Se realizó un análisis farmacocinético-farmacodinámico poblacional que sirvió de base para la construcción de las funciones de utilidad, que son funciones objetivas de la probabilidad de analgesia, P(analgesia), y de la probabilidad de depresión respiratoria, P(depresión respiratoria). La función de utilidad = P(analgesia ≥ 0,5)-P(depresión respiratoria ≥ 0,25), donde analgesia ≥ 0,5 es el aumento de la latencia de retirada de la mano en la prueba de presión en frío en al menos un 50 %, y depresión respiratoria ≥ 0,25 es la disminución de la respuesta ventilatoria hipercápnica en al menos un 25 %. Los valores registrados fueron la mediana ± el error estándar de la estimación. Los 2 fármacos fueron equianalgésicos con valores de potencia similares (oliceridina: 27,9 ± 4,9 ng/ml; morfina 34,3 ± 9,7 ng/ml; ratio de potencia, 0,81; IC 95 %, 0,39-1,56). Una reducción del 50 % de la respuesta ventilatoria hipercápnica por parte de la morfina se produjo a una concentración en el lugar de efecto de 33,7 ± 4,8 ng/ml, mientras que una reducción del 25 % por parte de la oliceridina se produjo a 27,4 ± 3,5 ng/ml (relación de potencia, 2,48; IC del 95 %, 1,65-3,72; p < 0,01). En el rango de concentración clínicamente relevante de 0-35 ng/ml, la función de utilidad de la oliceridina fue positiva, lo que indica que la probabilidad de analgesia supera la probabilidad de depresión respiratoria. Por el contrario, la función de la morfina fue negativa, lo cual revela una mayor probabilidad de depresión respiratoria que de analgesia. Estos datos indican un perfil de seguridad de oliceridina favorable respecto a la morfina cuando se considera la analgesia y la depresión respiratoria en el rango de concentración clínica.