Diseño y registro de protocolo. Se ha realizado una revisión sistemática cualitativa, y la evidencia se ha presentado de forma descriptiva y sin análisis estadístico. La revisión sistemática fue registrada en PROSPERO (ID: CRD42022329208).

Criterios de elegibilidad. Los criterios de elegibilidad fueron: a) pacientes adultos (> 18 años); b) estudios con diseño de ensayo clínico aleatorizado (ECA); c) publicados entre 2012 y 2022. Se excluyeron los estudios de casos, aportaciones a congresos, estudios en animales o in vitro, así como los duplicados.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda. La presente revisión sistemática siguió las recomendaciones del informe PRISMA²⁶. Las búsquedas se realizaron en 4 bases de datos: PubMed, Scopus, CINAHL y WOS. Se utilizaron palabras clave y sus sinónimos para maximizar la sensibilidad de la búsqueda²⁷. La estrategia de búsqueda fue: "Treatment outcome" AND ("Nutritional support" OR "Dietary supplements" OR "Diet therapy") AND ("Leg ulcer" OR "Varicose ulcer" OR "Diabetic foot" OR "Foot ulcer") AND "Clinical trial".

Selección de los estudios. Los estudios localizados en las bases de datos se sometieron a 3 cribados por 2 autores de manera independiente: en el primer cribado, se procedió a la lectura del título y del resumen de los estudios, excluyéndose los duplicados; en el segundo cribado, se procedió a la lectura a texto completo, y en el tercer cribado, se llevó a cabo la valoración de la calidad metodológica. En caso de desacuerdo entre los 2 autores, se contó con un tercer autor para su resolución.

Valoración de la calidad de los estudios. La calidad de los estudios fue realizada por 2 autores independientes mediante el uso de la escala Jadad. Los ECA con una puntuación entre 3 y 5 se consideraron de alta calidad²⁸ y, por consiguiente, incluidos en la revisión. En caso de desacuerdo entre los 2 autores, se contó con un tercer autor para su resolución.

Extracción y síntesis de datos. Los datos de los estudios seleccionados fueron recogidos en una siguiendo las recomendaciones de Del Pino et al.²⁹. Los datos recogidos en la Tabla fueron: autor/es, año y referencia, diseño del estudio, período de estudio y país, muestra, características de la lesión y evaluación de los resultados. Se realizó una síntesis narrativa para explorar los hallazgos de los estudios.

Selección de los estudios. Se localizaron 1.069 estudios, de los cuales se seleccionaron 12 (Figura 1).

Figura 1. Diagrama de flujo. 

Valoración de la calidad de los estudios. Todos los estudios obtuvieron una calidad buena-excelente en la escala Jadad (Tabla 1)^30-41.

Características de los estudios. Las características de los estudios se presentan en la Tabla 2 ^30-41. Todos los estudios fueron ECA, publicados en Irán^31-34,37-39, Estados Unidos^35,36,40, Brasil⁴¹ y Australia³⁰. Los métodos de muestreo fueron: aleatorizado estratificado en 7 estudios^31,34,37-41 y aleatorizado simple en 12 estudios^{30,32,33,35,36}. La muestra estuvo compuesta por 790 participantes (27,85% mujeres), con una edad media de 58,95 años. Siete estudios utilizaron sistemas estandarizados de clasificación de lesiones^{31,33,34,37-40}. De estos, 6 utilizaron la clasificación Meggitt-Wagner^{31,33,34,37-39} y 1 la clasificación de heridas de la Universidad de Texas⁴⁰.

Ocho estudios se centraron en el tratamiento de las UPD^31-34,37-40, 3 en las úlceras venosas^35,36,41 y otro en las úlceras del pie de diferentes etiologías³⁰.

Siete estudios realizaron mediciones directas de las úlceras^{31,33,34,37-39,41}. De estos, en 3 el tamaño de la úlcera se calculó multiplicando los 2 diámetros perpendiculares mayores de la lesión^33,38,41. Dos estudios valoraron el tamaño de la úlcera mediante la suma de los 2 diámetros perpendiculares mayores junto a la profundidad de la úlcera^33,38. En 3 estudios además consideraron el volumen lesional, calculándose al multiplicar el área por la profundidad máxima de la úlcera^34,37,39.

Instrumentos para la monitorización de resultados en las úlceras. Dos estudios utilizaron el instrumento Silhouette wound assessment system, tratándose de una tecnología 3D que permite determinar el tamaño de la úlcera y calcular la reducción porcentual respecto al volumen inicial de la úlcera^30,40. Un estudio empleó el Software ImageJ, que permite analizar las imágenes digitales previamente tomadas de cada herida para poder calcular el área acumulada de las lesiones³². Otro estudio utilizó el Wound Zoom, que es un sistema de fotogrametría que permite documentar heridas utilizando un dispositivo de imágenes portátiles con láser proyectado y sensor con corrección de profundidad y sesgo³⁶.

Principales suplementos dietéticos empleados en el tratamiento de las UEEII. Todos los estudios basaron sus intervenciones en la suplementación dietética, administrándose por vía oral en todos los casos. Cinco estudios emplearon terapia nutricional con suplementación combinada^{32,33,35,36,40}. De estos, 1 utilizó vitaminas E y C³²; otro utilizó vitamina E y magnesio³³; 2 aplicaron ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA)^35,36, y otro combinó arginina, glutamina y β-hidroxi-β-metilbutirato⁴⁰. El resto de los estudios utilizaron terapia nutricional con suplementación de componente único: vitamina C³⁰, nanocurcumina³¹, magnesio³⁴, sulfato de zinc³⁷, ácidos grasos omega-3³⁹ y vitamina D^38,41.

Efectividad de los suplementos nutricionales para mejorar la cicatrización de las UEEII. En la Tabla 3 ^30-41 se presenta la efectividad de los estudios. Siete midieron los niveles séricos del nutriente suplementado, y se encontró una elevación significativa en el grupo intervención (GI) respecto al grupo control (GC) tras el soporte nutricional^33-38,41. El déficit basal del nutriente se reportó en 3 estudios^30,38,41.

La correlación entre el tamaño inicial de la úlcera y los niveles séricos del nutriente fue negativa de forma significativa para la vitamina C en uno de los estudios³⁰. En otro estudio se obtuvo la misma correlación, pero referida a la vitamina D⁴¹.

En 6 estudios se produjo una reducción significativa en los marcadores de cicatrización de las UPD mediante la suplementación dietética^32-34,37-39. Además, 2 estudios reportaron mejoras significativas en la tasa de cicatrización y el tiempo de curación mediante el uso de la suplementación vitamínica^30,32. Sin embargo, 2 estudios reportaron no encontrar diferencias significativas en la cicatrización de las UPD suplementadas^31,40. En el caso de las úlceras venosas, no se beneficiaron en términos de cicatrización por la suplementación de forma significativa, pero sí con una tendencia a la significancia^36,41.

En 7 estudios, el perfil metabólico y los biomarcadores de inflamación y estrés oxidativo sufrieron cambios significativos tras el uso de suplementos nutricionales^31-34,37-39. Por un lado, se logró disminuir la glucosa plasmática en ayunas, la insulina y la resistencia a la insulina^31,33,37-39, el cLDL (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad) total^31,38, la HbA1c^33,37,38, la velocidad de sedimentación globular^32,38, el balance prooxidante-antioxidante³², la proteína C reactiva de alta sensibilidad^32,34,37-39 y los niveles de malondialdehido^37,38. Por otro lado, se produjo un aumento significativo de la sensibilidad a la insulina en 6 estudios^{31,33,34,37-39}, de la capacidad antioxidante en 4^31,34,37,39 y de los niveles de glutatión total en 2^37,39.

Dos estudios reportaron el efecto de la suplementación nutricional en los marcadores inflamatorios en úlceras venosas^35,36. En este sentido, la suplementación con EPA y DHA supuso un descenso significativo de las citocinas proinflamatorias. Los niveles de leucocitos polimorfonucleares y proteasas derivadas en sangre y fluidos asociados a la inflamación crónica y cicatrización retardada presentaron un descenso significativo en 1 de los estudios³⁶; no obstante, este descenso no fue significativo en otro³⁵.

Características de las lesiones. Ocho estudios se centraron en pacientes con UPD^31-34,37-40. Esto se puede deber a que las UPD representan la primera causa de amputación de extremidades de origen no traumático en el mundo⁴. No obstante, entre el 75 y el 80% de las UEEII son úlceras venosas³, que solo se trataron en 3 estudios^35,36,41. Las úlceras arteriales no se han descrito en la revisión. En este sentido, diversos autores refieren que existe un sesgo epidemiológico debido al concepto de úlcera mixta⁴.

En la revisión, el tiempo de evolución medio de las UPD fue de 21 semanas. Por consiguiente, cumplirían con el requisito de 3 meses de evolución para poder considerarlas heridas crónicas⁴². Las úlceras venosas presentaron una duración mayor a 6 meses^35,36,41. Diversos autores afirman que entre el 40 y el 50% de las úlceras venosas tienen una duración de entre 6 meses y 1 año⁴³, lo que concuerda con nuestros hallazgos.

Once estudios midieron de forma directa la longitud, la anchura, la profundidad, el área y volumen de la úlcera^30-34,36-41. Diversos autores refieren que el tamaño de la úlcera es un buen parámetro de medición, aunque puede ser dificultosa si las lesiones son irregulares, lo que provocaría reducción de su significatividad y fiabilidad^44,45.

Tres estudios midieron el volumen de la úlcera^34,37,39. Los estudios emplearon medidas lineales multiplicando el área estimada por la profundidad máxima de la úlcera, sin mencionar ni reflejar el uso de la fórmula de Kundin, ampliamente recomendada^4,45.

Instrumentos para la monitorización de resultados en las úlceras. Cuatro estudios emplearon instrumentos de medida específicos y precisos para cuantificar los resultados, destacándose el Silhouette wound assessment system, el Software ImageJ y el Wound Zoom^30,32,36,40. Diversos autores han destacado la importancia de utilizar instrumentos específicos, recomendando la fotografía digital combinada con software de análisis de heridas o trazado con acetato³⁹. Instrumentos como el Wound Zoom se han descrito en otros estudios, que describen que proporciona información inmediata tras su uso y evitan su procesamiento posterior⁴⁶.

Principales suplementos dietéticos empleados en el tratamiento de las UEEII. Tres estudios describieron el uso de ácidos grasos omega-3, con dosis diarias entre los 2 y los 3,5 g^35,36,39. Estas dosis no distan de las recomendaciones de ingesta diaria basal⁴⁷ y son similares a las descritas por otros autores⁴⁸.

En cuanto a los micronutrientes, destacó el uso de vitaminas. La vitamina C se describió en 2 estudios reportando gran variabilidad en la dosis empleada^30,32. Diversos autores ajenos a la revisión indican que los requerimientos de vitamina C estimados en pacientes con heridas crónicas es de 500 mg/día⁴⁹. Otro estudio encontró que los niveles séricos de vitamina C se correlacionan positivamente con la gravedad de las lesiones⁵⁰. Dos estudios utilizaron la misma dosis de vitamina D (50.000 UI) con diferente periodicidad^38,41. Esto coincide con lo descrito por otros autores que recomiendan una dosis diaria semanal de vitamina D de 47.600 UI⁵¹. Algunos autores refieren que existe una asociación significativa entre la deficiencia grave de vitamina D y el riesgo de UPD, y recomiendan su suplementación en caso de aparición⁵².

En cuanto a la vitamina E, autores de la revisión han empleado una dosis diaria de 300 mg (400 UI) en combinación con magnesio³³. No obstante, hay autores que refieren que el consumo dietario recomendado de vitamina E es de 15 mg/día⁵³. Otros autores han descrito que dosis diarias superiores a 400 UI se consideran altas y podrían suponer efectos nocivos⁵⁴. Un estudio de la revisión aplicó vitamina E en combinación con zinc, administrado una dosis de 50 mg de zinc elemental³⁷. Sin embargo, el consumo diario recomendado es de 8-11 mg y la suplementación recomendada para el tratamiento de heridas es de 40 mg/día²⁰.

Todos los suplementos dietéticos se administraron por vía oral, lo que coincide con otros autores como Melo et al.⁵⁵. No obstante, otros estudios ajenos a la revisión incluyeron suplementos aplicados por vía tópica y refieren que hubo un beneficio mayor en los administrados por vía sistémica⁵⁶.

Efectividad de los suplementos nutricionales para mejorar la cicatrización de las UEEII. La efectividad de los suplementos se reportó en diferentes términos. Siete estudios describieron la elevación de los niveles séricos del nutriente aplicado como una de las medidas de efectividad^33-38,41. Estos reportaron una elevación significativa del nutriente suplementado en el GI respecto al GC.

Diez estudios reportaron un beneficio significativo de la suplementación en los indicadores de cicatrización en las UPD y con tendencia a la significancia en las úlceras venosas^30,34-39,41. No obstante, esto se contraponen a lo descrito por Ye y Mani⁵⁶.

Once estudios describieron la efectividad de los suplementos en la modificación del perfil metabólico y los biomarcadores de inflamación y estrés oxidativos^30-39,41. El control metabólico es fundamental en el caso de neuropatía diabética⁵⁷, y los mediadores inflamatorios son responsables directos de estados crónicos de inflamación y retraso en la cicatrización⁵⁸. Un estudio describió que el uso de nanocurcumina en pacientes con UPD reportó mejoras significativas en el perfil metabólico, aunque no evidenció efectos en la cicatrización³¹. Otros autores han descrito que la suplementación nutricional durante 12 semanas logró reducir la inflamación en pacientes con UPD⁵⁹.

Dos estudios manifestaron que el aumento de EPA y DHA supuso una disminución significativa de los niveles séricos de AA (ácidos grasos omega-6) y en la proporción AA/EPA^35,36. Estos hallazgos están en consonancia con otros estudios^60,61.

La suplementación con vitamina D fue efectiva en la cicatrización de las UPD en uno de los estudios³⁸. En otro estudio se obtuvieron beneficios en las úlceras venosas, pero no se reportaron efectos significativos⁴¹. A este respecto, diversos autores han descrito que la deficiencia severa de vitamina D supone un importante factor de riesgo para las infecciones del pie diabético, por tanto, se postula como uno de los tratamientos complementarios preferentes para las UPD^62,63. A este respecto, algunos autores refieren que son necesarias pruebas más convincentes y sólidas sobre el papel de la suplementación con vitamina D en la cicatrización de las lesiones⁶⁴.

Los estudios que emplearon magnesio reportaron un efecto significativo en la reducción de las lesiones^33,34. No obstante, Afzali et al.³³ aplicaron una terapia combinada de magnesio y vitamina E, y no identificaron el nutriente responsable del efecto. En este sentido, otros autores han descrito una importante relación entre los niveles de magnesio y la incidencia de las UPD⁶⁵.

Un estudio describió que la suplementación con zinc mostró una disminución significativa de las UPD tras su administración oral³⁷. Diversos autores han reportado que su ingesta parece relevante en pacientes con heridas crónicas⁴⁹. No obstante, su uso parece más cuestionado en las úlceras venosas, en las que no se han reportado tantos beneficios en la cicatrización⁶⁶.