INTRODUCCIÓN

La Unión Europea define a las enfermedades raras (EERR) como aquellas que afectan a cinco personas, o menos, por cada diez mil habitantes y que conllevan un elevado peligro de muerte o discapacidad crónica ¹. Por lo general, se caracterizan por ser enfermedades complejas, con dificultades para establecer un diagnóstico y que, además, evolucionan hacia la cronicidad, generando una importante morbilidad y mortalidad. La escasa información e investigación de la que se dispone genera una demora diagnóstica que complica aún más la situación de las personas afectadas por EERR y de su entorno ¹, ².

El Plan de Salud Pública de la Unión Europea contempla a las EERR como objetivo prioritario; por ello, en España se puso en marcha en 2009, la Estrategia de EERR del Sistema Nacional de Salud. En ella se recogen diversas líneas de actuación, destacando la necesidad de conocer la situación de las EERR en España, considerando a los registros de EERR instrumentos clave para el avance en la investigación ³. Con esa finalidad, en 2015 se creó el Registro Estatal de EERR (ReeR), siendo el órgano responsable de la organización, elaboración y coordinación de los sistemas de información y registros autonómicos de EERR ⁴, ⁵.

La Comunitat Valenciana (CV) es una de las diecisiete comunidades autónomas que conforman España, con una población de más de cinco millones de habitantes. En la CV existe desde 2012 el Sistema de Información de EERR de la CV (SIER-CV), integrado con el resto de registros autonómicos en el ReeR. Tiene como objetivo abordar las necesidades de información epidemiológica de las EERR, incluyendo las anomalías congénitas, con la finalidad de proporcionar información contrastada y de validez sobre EERR para permitir la comparación con otros territorios y establecer políticas sanitarias ⁶.

Actualmente, el SIER-CV recoge 8.667 casos de 384 EERR diferentes, de las cuales veintisiete son vigiladas sistemáticamente, siguiendo los estándares de proceso y calidad que emplea el ReeR ⁷. Una de las EERR vigiladas sistemáticamente es la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (THH) o síndrome de Rendu-Osler-Weber ⁸.

La THH es una ER de carácter genético con herencia autosómica dominante no ligada al sexo. Según el portal de referencia Orphanet, su prevalencia se estima entre uno y cinco casos por cada 10.000 habitantes ⁹. Hasta el momento se han descrito diversas mutaciones, la mayoría localizadas en los genes ENG del cromosoma 9 y ACVRL1 del cromosoma 12, relacionados con las proteínas endoglina y activina respectivamente, que influyen en la regulación de la angiogénesis vascular. Sus alteraciones provocan un crecimiento anómalo y excesivo de los vasos sanguíneos, generando comunicaciones directas entre los vasos arteriales y los venosos, eludiendo los capilares, que se conocen como telangiectasias ⁹, ¹⁰. Estas comunicaciones suelen localizarse en las cavidades bucales o nasales, palmas de las manos, pabellones auriculares, lecho ungueal y en la cara ¹¹. No obstante, más del 90% de personas afectadas presentan lesiones en la cavidad nasal, siendo la epistaxis el signo más frecuente en THH, que suelen aparecer a edades tempranas y suponen una alta morbilidad asociada ¹².

A pesar de ser una enfermedad genética en la que están identificados los genes implicados, su diagnóstico se realiza habitualmente a través de las manifestaciones clínicas. Por ello, en el año 2000 se publicaron los criterios de Curaçao ¹³, proporcionando un sistema diagnóstico estandarizado y específico de la enfermedad, que actualmente siguen en vigor. Además, el análisis genético puede permitir la confirmación del diagnóstico cuando las manifestaciones clínicas no son concluyentes ¹⁴.

Dada la baja prevalencia de la enfermedad y la variabilidad en los patrones de presentación clínica, además de la escasez de estudios epidemiológicos de base poblacional de la THH en la CV, el objetivo del presente estudio fue describir las características sociodemográficas de las personas afectadas por THH en la CV y determinar su prevalencia y mortalidad durante el periodo 2010-2019, así como analizar las fuentes de captación y las pruebas de verificación utilizadas por el SIER-CV en la THH.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio epidemiológico observacional transversal con los casos confirmados de THH incluidos en SIER-CV para el periodo 2010-2019.

Se utilizó el SIER-CV como fuente de información, que a su vez emplea como fuentes de captación para la THH el Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD), que contiene los informes de las altas hospitalarias, mediante el código 448.0 de la 9ª revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) modificación clínica y el código I78.0 de la 10ª revisión de la CIE versión española, así como el Registro de Mortalidad de la CV (RMCV) mediante el código I78.0 de la 10ª revisión de la CIE. Se incluyeron los casos captados por el SIER-CV desde 2004 a 2019, excluyendo a los no residentes en la CV, a los fallecidos antes del 1 de enero de 2010 y a todos aquellos con diagnóstico de THH no confirmado tras el proceso de verificación realizado mediante la revisión de la documentación clínica disponible.

Para cada caso confirmado, las variables analizadas fueron: sexo; país de nacimiento; fecha de nacimiento; fecha de captación (fecha de inclusión en SIER-CV); fecha de diagnóstico; fecha de defunción; provincia de residencia; fuentes de captación (CMBD y RMCV); y el criterio de verificación que emplea SIER-CV, siguiendo con lo establecido en la metodología del ReeR ⁵ para validar los casos de THH, en concreto, a través de la identificación en la historia clínica disponible de al menos uno de los siguientes criterios: descriptor o literal de la enfermedad, prueba hematológica, prueba de imagen, prueba bioquímica, prueba genética, prueba histológica, entre otras.

Para el análisis de las características sociodemográficas se calculó la distribución porcentual según sexo, provincia de residencia y país de nacimiento. Se obtuvo la edad media de captación y la edad media de diagnóstico, y para cada sexo. Se distribuyeron por grupos de edad de captación y de diagnóstico, y según sexo. Además, se identificó la proporción de casos fallecidos y para cada sexo, así como la edad media de defunción y su distribución por grupos de edad, y según sexo. Los intervalos de confianza al 95% (IC95%) se determinaron según el método de Wilson y los grupos de edad fueron distribuidos en: menor de un año, de uno a catorce, de quince a treinta y cinco, de treinta y seis a sesenta y cuatro, y mayor de sesenta y cuatro años.

Se calculó la prevalencia de THH por cada millón de habitantes, cruda y ajustada según la población estándar europea en 2013, con sus IC95%, para cada año y para el periodo 2010-2019 en la CV, por provincia de residencia y según sexo. La prevalencia se calculó según el año de diagnóstico, y si este era desconocido, siguiendo la metodología establecida por el ReeR ⁵, se utilizó el año de captación. Además, se obtuvo la tasa de mortalidad de la THH por cada millón de habitantes, cruda y ajustada según la población estándar europea en 2013, con sus IC95%, para el periodo 2010-2019 en la CV, por provincia de residencia y por sexo.

Para el cálculo de las tasas crudas se utilizaron los datos de población del Instituto Nacional de Estadística, asignándose a cada año la población a 1 de enero del año siguiente. Para los cálculos de periodo se utilizó el promedio de población anual. Para la prevalencia y tasa de mortalidad ajustadas por población estándar europea en 2013 se utilizó la información de Eurostat (The Statistical Office of the European Union).

Además, se distribuyeron los casos según la fuente de captación y el criterio de verificación utilizado por SIER-CV. El análisis fue realizado mediante el programa estadístico Stata (versión 16.1) y Microsoft Excel Office.

Conforme las directrices establecidas por la Declaración de Helsinki, y siguiendo con lo establecido en el apartado 2, letra d, de la Disposición adicional decimoséptima, de la Ley Orgánica 3/25018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantías de los derechos digitales: los autores declaran que se abstuvieron de obtener el consentimiento informado para la experimentación con sujetos humanos, ya que se trata de un estudio observacional en el que no participaron sujetos humanos y no se manejaron datos de carácter personal identificativos. Además, siguiendo con el procedimiento establecido para la solicitud de datos de información al SIER-CV ⁶, su propio personal seleccionó la población de interés siguiendo la metodología del estudio y proporcionó los datos seudonimizados al equipo investigador. De esta forma, no fue posible por ningún medio conocer la identidad de los sujetos por parte de los investigadores que analizaron los datos.

RESULTADOS

Durante el periodo 2010-2019 se identificaron doscientos casos confirmados de THH en el SIER-CV, de los que el 55,5% eran mujeres y el 44,5% eran hombres, siendo el 89% de nacionalidad española. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la proporción de casos ni entre sexos ni por provincia de residencia.

La edad media de captación fue de 56,8 años (IC95%: 54,2-59,5), 57,7 años (IC95%: 54,1-61,3) en mujeres y 55,8 años (IC95%: 51,9-59,7) en hombres, no encontrándose diferencias. Según grupos de edad, el 2,5% (IC95%: 1,1-5,7) tenían entre uno y catorce años, el 12% (IC95%: 8,2-17,2) entre quince y treinta y cinco años, el 49% (IC95%: 42,2-55,9) entre treinta y seis y sesenta y cuatro años y el 36,5% (IC95%: 30,1-43,4) eran mayores de sesenta y cuatro años; no fue captado ningún caso menor de un año. Además, en la distribución según grupos de edad de captación, no se identificaron diferencias estadísticamente significativas entre sexos [FIGURA 1].

Figura 1. Distribución porcentual del número de casos de Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria, y sus intervalos de confianza al 95%, según sexo y grupo de edad de captación, en la Comunitat Valenciana, período 2010-2019. 

En el 61% de los casos se disponía de fecha de diagnóstico, siendo la edad media de diagnóstico de 50,9 años (IC95%: 47,2-54,5), 51,6 años (IC95%: 46,8-56,4) en mujeres y 49,9 años (IC95%: 44,1-55,7) en hombres. Por grupos de edad, el 6,5% (IC95%: 3,4-12,4) de los casos tenían entre uno y catorce años, el 16,4% (IC95%: 10,9-24,0) entre quince y treinta y cinco años, el 48,4% (IC95%: 39,7-57,1) entre treinta y seis y sesenta y cuatro años y el 28,7% (IC95%: 21,4-37,3) eran mayores de sesenta y cuatro años; no se identificó ningún caso diagnosticado antes del primer año de vida. Tampoco se identificaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución por grupos de edad de diagnóstico según el sexo [FIGURA 2].

Figura 2. Distribución porcentual del número de casos de Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria, y sus intervalos de confianza al 95%, según sexo y grupo de edad de diagnóstico, en la Comunitat Valenciana, período 2010-2019. 

Entre 2010 y 2019, el 25,5% de los casos fallecieron, el 51% mujeres y el 49% hombres. La edad media de defunción fue de 76,6 años (IC95%: 73,1-80,2), 80,4 años (IC95%: 76,8-84,1) en mujeres y 72,7 años (IC95%: 66,6-78,7) en hombres. De los casos fallecidos, se obtuvo que la mayoría tenían una edad superior a sesenta y cuatro años cuando fallecieron (86,3% [IC95%: 74,3-93,2]), identificándose diferencias estadísticamente significativas con el resto de grupos de edad. Ninguno de los casos falleció antes de los quince años. En la distribución por grupos de edad de defunción y sexo no se identificaron diferencias estadísticamente significativas [FIGURA 3].

Figura 3. Distribución porcentual del número de casos de Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria, y sus intervalos de confianza al 95%, según sexo y grupo de edad de defunción, en la Comunitat Valenciana, período 2010-2019. 

La prevalencia de THH en la CV fue de 30,8 por cada millón de habitantes (IC95%: 26,4-36,1) en 2019, y de 39,6 por cada millón (IC95%: 34,5-45,5) en el periodo 2010-2019. Por provincia de residencia, la prevalencia de periodo fue 41 por cada millón de habitantes (IC95%: 32,8-51,2) en Alicante, 41 por cada millón (IC95%: 33,9-49,6) en Valencia y 28,9 por cada millón (IC95%: 18,1-46,3) en Castellón, no identificándose diferencias estadísticamente significativas. La prevalencia estandarizada por población europea para el 2019 fue de 31,4 por cada millón de habitantes (IC95%: 26,8-36,7) y para el periodo 2010-2019 fue de 40,1 por cada millón (IC95%: 34,9-46,0).

Por sexos, la prevalencia de periodo fue superior en mujeres (43,7 por cada millón de habitantes [IC95%: 36,3-52,6]) que en hombres (35,4 por cada millón [IC95%: 28,7-43,6]), pero sin diferencias. En ambos sexos, se identificó una tendencia ascendente a lo largo del periodo de estudio, manteniéndose siempre por encima la prevalencia en mujeres e intensificándose la diferencia al final del periodo de estudio, pero sin diferencias estadísticamente significativas [FIGURA 4].

Figura 4. Evolución anual de la prevalencia por millón de habitantes de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria en la Comunitat Valenciana, y según el sexo, período 2010-2019. 

La tasa cruda de mortalidad fue de 10,1 por cada millón de habitantes (IC95%: 7,7-13,3), 10,2 por cada millón (IC95%: 7,0-15,0) en mujeres y 10,1 por cada millón (IC95%: 6,8-14,9) en hombres, sin diferencias entre sexos. Por provincia de residencia, la tasa de mortalidad del periodo fue 12,8 por cada millón de habitantes (IC95%: 8,6-19,0) en Alicante, 11,9 por cada millón (IC95%: 5,8-24,6) en Castellón y 7,8 por cada millón (IC95%: 5,1-12,1) en Valencia, no identificándose diferencias estadísticamente significativas. En el periodo 2010-2019 la tasa de mortalidad estandarizada por población europea fue de 10,3 por cada millón de habitantes (IC95%: 7,8-13,5).

La captación de casos de THH por el SIER-CV fue mayoritariamente a través del CMBD (96%) y en menor medida por el RMCV (0,5%). El resto (3,5%) fueron captados por más de una fuente, en concreto por el CMBD y el RMCV.

Por último, los criterios de verificación que se emplearon por el SIER-CV permitieron confirmar doscientos casos de THH. Cada caso de enfermedad pudo confirmarse con uno o más criterios de verificación. Entre los criterios utilizados, la identificación del descriptor de la enfermedad se empleó con una frecuencia del 45,7%, la prueba hematológica del 14,3%, la prueba de imagen del 13,1%, la prueba bioquímica del 12,4%, la prueba genética del 8%, la prueba histológica del 1,4%, y en el 5,1% se empleó el criterio otras pruebas no especificadas.

DISCUSIÓN

A nuestro conocimiento, se ha realizado el primer estudio epidemiológico de la THH en la CV que permite identificar la situación de esta enfermedad durante el periodo 2010-2019 a partir de un registro poblacional.

La distribución de la THH en la CV, en relación con el sexo, la provincia de residencia y la nacionalidad, resulta ser homogénea a pesar de tratarse de una enfermedad de transmisión genética con herencia autosómica dominante.

El proceso de captación por el SIER-CV parece adecuado para esta enfermedad, ya que la diferencia entre la edad media de diagnóstico y de captación está sobre los seis años, y no hay diferencias estadísticamente significativas entre ellas, situándose mayoritariamente entre los treinta y seis y cuarenta y cinco años. Además, en otros registros de pacientes existentes en España, como el RiHHTa ¹⁵, un registro clínico no poblacional, los pacientes son incluidos a una edad media de 51,2 años y su diagnóstico se produce a los 42,1 años de media, edades similares a las identificadas en la CV mediante el registro poblacional.

También se observa, tanto en la CV como en RiHHTa, que el diagnostico se produce a partir de la 4º década de vida y se diagnostican más casos en mujeres, posiblemente debido a que suelen desarrollar manifestaciones clínicas más graves que requieren mayor asistencia sanitaria ¹⁶. Además, en la CV no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre sexos, tal vez debido al número de casos incluidos en este estudio, limitado por tratarse de una enfermedad de baja prevalencia.

La prevalencia de la THH identificada en la CV es inferior al rango estimado por Orphanet ⁹. La comparación de la prevalencia con otros territorios, tanto a nivel nacional como internacional, es desafiante, ya que existen diferencias en el diseño o en los criterios de inclusión, principalmente debido a que son estudios desarrollados en geografías muy concretas ¹⁷, o con casos captados a través de unidades hospitalarias de referencia ¹⁸, o por el uso de criterios diagnósticos menos específicos que los de Curaçao, aplicados en estudios anteriores al año 2000 ¹⁹.

Dicha variabilidad también se refleja en el informe provisional que el ReeR publicó en 2022 sobre la situación de las EERR en 2010-2019 ²⁰, mostrando cifras heterogéneas entre comunidades autónomas a pesar de aplicar la misma definición de caso. Esto podría explicarse por las distintas fuentes y periodos de captación disponibles en cada registro autonómico, como se puede apreciar en los datos de la CV, donde la prevalencia es inferior a la obtenida en este estudio por tener un periodo de captación más corto. Así lo reflejan también otras publicaciones; por ejemplo: en Asturias ²¹ se obtuvo una prevalencia de 39,1 por cada millón de habitantes en el periodo 1996-2013, a través de las mismas fuentes de captación que SIER-CV; y en Castilla y León ²² se obtuvo una prevalencia superior (49,2 por cada millón de habitantes) posiblemente debido a la inclusión de la Historia Clínica de Atención Primaria como fuente de captación.

La tendencia de la prevalencia en la CV es ascendente en todo el periodo, pero sin diferencias estadísticamente significativas, aunque cabe destacar que se observa un incremento de la diferencia de prevalencia entre sexos en los últimos años del periodo. Dicho aumento podría deberse a un mayor conocimiento de la THH por parte del personal sanitario y a las mejoras en las técnicas diagnósticas, que a su vez permiten un incremento en la detección de los casos y que también se ha identificado en otros estudios ²³.

Los resultados relativos a la mortalidad en la CV muestran que los fallecimientos se producen de forma significativa a partir de los sesenta y cuatro años. También, de forma no significativa, parece indicar que los hombres, aunque son diagnosticados a edades más tempranas, fallecen antes. Sin embargo, un estudio sobre la mortalidad atribuida a THH en España ²⁴ afirma que la evolución natural de la enfermedad hace poco probable tanto fallecer por THH antes de los cuarenta años como que la edad de fallecimiento por THH sea más temprana que en la población general. También identifican que a nivel nacional el riesgo de muerte por THH no es diferente según sexo. Aunque sí identifican un menor riesgo de muerte atribuida a THH en la provincia de Alicante, que no se confirma en los resultados del presente estudio.

El CMBD es la principal fuente de captación, coincidiendo con el hecho de que la THH se diagnostica cuando aparecen manifestaciones de mayor gravedad y, por tanto, precisan asistencia sanitaria hospitalaria ¹². Además, la captación de un pequeño porcentaje de casos exclusivamente a través del RMCV muestra que la mayoría son captados en vida. Aun así, debido a la naturaleza de la enfermedad, podría ser que algunas personas que no requieran atención hospitalaria durante el transcurso de la enfermedad no sean captadas por el SIER-CV con las actuales fuentes disponibles.

Por otro lado, la utilización de la base clínica en la verificación de la THH en casi la mitad de los casos demuestra que a pesar de que las manifestaciones clínicas iniciales puedan confundirse con procesos cotidianos de otras enfermedades ²⁵, el conocimiento de la THH entre los profesionales sanitarios permite su diagnóstico. Como reflejo de la idiosincrasia del proceso diagnóstico de la THH, se podría destacar que, a pesar de ser una enfermedad de transmisión genética, la prueba genética no parece ser la prueba diagnóstica más empleada para verificar los casos.

Por lo mencionado anteriormente, una limitación del presente estudio podría ser el hecho de que el SIER-CV no disponga de la Historia Clínica de Atención Primaria como fuente de captación, ya que como muestra un estudio de las fuentes de captación usadas por los registros de EERR en España ²⁶, la inclusión de la Historia Clínica de Atención Primaria permitiría un incremento cuantitativo y cualitativo en la captación de casos de EERR. Por otro lado, la escasez de publicaciones de estudios epidemiológicos a través de registros poblacionales hasta la fecha dificulta la comparación de resultados, pero refuerza la necesidad y utilidad del presente estudio. Y, aún más, cuando se ha realizado con casos verificados (tras la revisión exhaustiva de la documentación clínica disponible) y siguiendo la metodología establecida por el ReeR, por lo que permitirá comparar los resultados presentados con futuras publicaciones del ReeR o de otros registros autonómicos.

En conclusión, a través de este trabajo se presenta la situación de la THH en la CV y se destaca la importancia de la vigilancia sistemática de las enfermedades con baja prevalencia a través de registros poblacionales. También se muestra que disponer de información sobre las características sociodemográficas y la situación epidemiológica de la THH contribuirá a la mejora de protocolos diagnósticos y actuaciones sanitarias, con el fin de reducir la morbilidad y aumentar la eficiencia de los recursos del sistema sanitario para esta enfermedad. En definitiva, este estudio proporciona información de validez de la THH en la CV, con el objetivo de aumentar el conocimiento de la THH entre los profesionales sanitarios, mejorar las políticas sanitarias establecidas y contribuir a la mejora de la calidad de vida de las personas afectadas y sus familiares.