INTRODUCCIÓN

Los individuos con sobrepeso u obesidad pueden desarrollar una condición denominada enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (en inglés, Metabolic Fatty Liver Disease [MAFLD]), anteriormente denominada Enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), la cual fue descrita a partir de 1980(1). La acumulación de triglicéridos en el hígado (esteatosis hepática) caracteriza a esta condición patogénica considerada como la manifestación hepática del síndrome metabólico (SM)⁽¹⁾. Esta condición abarca desde la esteatosis benigna, la esteatohepatitis (NASH) hasta la cirrosis hepática. La frecuencia de la MAFLD es influenciada por las características de cada población, la genética y el estilo de vida^(2),(3). Se estima que su prevalencia es del 25% en la población mundial, mientras que en personas obesas es del 80% al 90%. Asimismo, del 30% al 50% de los pacientes con diabetes mellitus presentan MAFLD y el 90% en aquellos con hiperlipidemia⁽⁴⁾. La población hispana se ha caracterizado por ser la que presenta la prevalencia más alta cuando se compara con blancos caucásicos, afroamericanos y asiáticos. En hispanos se han reportado prevalencias del 21,2%-58,3%, en caucásicos del 12,5%-44,4%, y en afroamericanos del 11,6%-35,1%^{(5),(6),(7),(8),(9)}. Incluso las frecuencias más altas de NASH también son encontradas en latinos (63%) y, sorprendentemente, en individuos jóvenes(10). Sin embargo, entre los mismos hispanos existen diferencias en las prevalencias, donde las tasas más altas se encuentran en mexicanos (22%), seguidos de centroamericanos (21%), cubanos y puertorriqueños (16%), y de dominicanos (15%)⁽⁵⁾. A nivel mundial, los mexicanos se encuentran en el 4º lugar de prevalencia global por MAFLD, precedidos de chinos, brasileños y de neerlandeses⁽¹¹⁾. Al parecer, esta diferencia étnica radica en la distribución de grasa, en donde la grasa visceral juega un papel importante en el desarrollo de esteatosis a través de la liberación de ácidos grados libres directamente a la circulación portal⁽¹²⁾.

También se ha postulado que polimorfismos en los genes PNPLA3, NCAN, LYPLAL1, GCKR y PPP1R3B están asociados en el desarrollo de la MAFLD^{(2),(13),(14),(15),(16)}, pero que sólo en el 20%-34% de familias hispanas es heredable⁽²⁾. Lo anterior refuerza el fundamento de que la MAFLD está influenciada parcialmente por la genética, y que otros elementos del medio ambiente afectan su desarrollo. En México se reportó una prevalencia de MAFLD del 17% en la población general en 2006, siendo el sobrepeso, la obesidad y la hiperlipidemia las condiciones más frecuentemente encontradas en estos pacientes⁽¹⁷⁾. Sin embargo, este dato varía de acuerdo al tipo de diagnóstico que se emplea para su detección. La población con sobrepeso y obesidad tiende a ser de las más susceptibles en el desarrollo de MAFLD, aunque se presenta también en personas con peso normal y con desnutrición, con una prevalencia del 8,2%-18,33%^{(18),(19),(20),(21)}. Por otro lado, se ha encontrado la presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en sujetos mexicanos con cirrosis criptogénicas, sugiriendo que dicha condición se deriva de la evolución de la MAFLD, por lo que se estima que, en el futuro, la progresión de MAFLD a cirrosis será una causa importante del incremento en el cáncer hepatocelular⁽²²⁾. La MAFLD ha sido identificada como el padecimiento hepático más común entre la población⁽²³⁾. Los factores asociados al desarrollo de MAFLD han sido ampliamente caracterizados a nivel global y se consideran como principales la etnia, el género, la edad, la DM 2, el SM y la obesidad. Aunque, a nivel racial, la presencia de DM2 y MAFLD no se presentan con la misma tendencia al comparar afroamericanos con hispanos, incluso ambas poblaciones presentan niveles altos de DM 2 pero no de MAFLD⁽⁷⁾. Esto indica que existen diferencias raciales que no son completamente comprendidas y que podrían envolver mecanismos epigenéticos, medioambientales y de acceso a los sistemas de salud de cada población. Siendo la población mexicana una de las que presenta las tasas de prevalencia de MAFLD más altas, existen pocos estudios hechos en México que describan a la población y a sus factores asociados. Ni tampoco existen datos sobre el estado nutricional y la MAFLD que caracteriza a esta población. Por ello, el objetivo de esta investigación fue identificar los factores asociados a la MAFLD en pacientes mexicanos y las propiedades que los caracterizaban.

SUJETOS Y MÉTODOS

Se realizó un estudio transversal donde se seleccionaron mediante un muestreo de casos consecutivos a pacientes de la consulta externa de dos hospitales ubicados en Veracruz (México). Los criterios de inclusión fueron: edad igual o mayor de 20 años; cualquier sexo o estado nutricional; y residentes en México en el momento del estudio. Se excluyeron a pacientes que no asistieron a la cita de toma de muestra hemática y datos antropométricos, con antecedentes de hepatitis viral B o C, con historial de alcoholismo crónico determinado a través del Cuestionario de Identificación de los Trastornos debidos al Consumo de Alcohol (AUDIT), y con cualquiera de las siguientes condiciones: hepatitis autoinmune; enfermedad de Wilson; hemocromatosis hereditaria; y diagnóstico actual de neoplasia maligna que no fuera de origen hepático. No fueron excluidos del estudio a pacientes con cirugías hepáticas previas, trasplante hepático o DM tipo 1.

Se aplicó un cuestionario que recabó datos demográficos como: antecedentes familiares; hábitos de alimentación; estilo de vida y consumo de paracetamol y/o naproxeno. También se midió el peso, la talla, el IMC, la tensión arterial y la circunferencia de cintura (CC). Finalmente, se realizó un cribado para el diagnóstico probable de MAFLD mediante el índice de hígado graso (IHG)⁽²⁴⁾. Para ello, se les extrajo una muestra de sangre y se analizaron características analíticas para complementar la identificación de SM. Finalmente, a los pacientes con un IHG mayor a 60 puntos, se les realizó un ultrasonido hepático para confirmar el diagnóstico de MAFLD.

RESULTADOS

Descripción de la muestra.

En la Figura 1 se describe la selección de los sujetos. De los 572 pacientes incluidos en este estudio, la media de la edad fue de 55 años, con un predominio de mujeres (78%), el 66% de las personas tenían cónyuge o pareja, la mitad carecía de empleo remunerado, la mayoría (80,5%) recibía un ingreso económico familiar mensual menor a los 10.000 pesos mexicanos (menos de 537 dólares estadounidenses), y el 14% refirió una escolaridad baja (menor o igual a la educación básica). Más del 70% presentaron SM, exceso de peso, obesidad abdominal e hipocolesterolemia HDL.

Figura 1. Esquema de flujo de los grupos de estudio. 

Frecuencia de normopeso, sobrepeso y obesidad.

En la Tabla 1 se comparan las características antropométricas de acuerdo con el estado nutricional en 572 sujetos. La prevalencia de exceso de peso en toda la muestra fue del 87,4 % (IC 95% 84,7 % a 90,1 %). Los sujetos con obesidad fueron significativamente más jóvenes que las personas con normopeso y sobrepeso. Por su parte, las personas con normopeso tuvieron una frecuencia significativamente menor de SM y de antecedente materno o paterno de obesidad. Las medianas del perímetro de cintura, de los niveles sanguíneos de GGT y ALT, y del puntaje del IHG fueron mayores en el grupo obeso.

Tabla 1. Comparación de características bioquímicas y antropométricas de acuerdo al estado nutricional. 

Normopeso: IMC≥18,5 y <25 Kg/m² ; Sobrepeso: IMC≥25 y <30 Kg/m²; Obesidad: IMC≥30 Kg/m². Comparación de proporciones mediante la prueba chi cuadrada o exacta de Fisher. Comparación de medias mediante ANOVA con prueba de Scheffé. Comparación de medianas mediante la prueba de Kruskal–Wallis.

^(*)Diferencia significativa entre obesidad frente a sobrepeso (p=0,03) y obesidad frente a normopeso (p=0,02). n/N=sujetos con la característica de interés/sujetos con datos disponibles. Los valores perdidos se expresan entre corchetes [].

Frecuencia de MAFLD.

De acuerdo con el IHG, en los 572 sujetos incluidos, 408 (71,3%) fueron identificados con probable MAFLD y en 164 (28,7%) no se encontró. De estos 408, solo 205 acudieron a realizarse un USG hepático, donde se corroboró MAFLD en 137 personas (66,8%) [Figura 1]. La prevalencia de MAFLD en toda la muestra de estudio fue del 37% (137/[205 + 164]; IC 95%; 32,1% a 41,9%). Dentro del grupo con MAFLD se encontró una prevalencia de DM 2 del 30,7% (n=42), de hipertensión del 59,4% (n=79), así como de 79,2% (n=95) de SM.

En la Tabla 2 se comparan los sujetos según su estado nutricional, de acuerdo con la presencia/ausencia de MAFLD. Mientras que en el grupo con MAFLD la proporción de adultos mayores fue menor en el grupo con obesidad en comparación con el grupo con el de sobrepeso, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el grupo sin MAFLD. Por otro lado, y contrario a lo esperado, la frecuencia de hipertrigliceridemia fue significativamente mayor en los pacientes con un menor IMC, tanto para el grupo con MAFLD como en el de sin MAFLD. Inversamente, tanto en pacientes con y sin MAFLD, las medianas del perímetro de cintura y del IHG se incrementaron a medida que los grupos que se comparan presentaban un mayor IMC. Cabe aclarar que el IHG fue considerado altamente probable cuando el puntaje fue mayor a 60 puntos [Tabla 2].

Tabla 2. Comparación de características bioquímicas y antropométricas de acuerdo al estado nutricional en sujetos con y sin MAFLD. 

MAFLD: siglas en inglés de Metabolic-Associated Fatty Liver Disease, en español Enfermedad Hepática Grasa Asociada a Disfunción Metabólica; USG: Ultrasonografía. Normopeso: IMC≥18,5 y <25 Kg/m²; Sobrepeso: IMC≥25 y <30 Kg/m²; Obesidad: IMC≥30 Kg/m². Comparación de proporciones mediante la prueba chi cuadrada o exacta de Fisher. Comparación de medias mediante t de Student o ANOVA con prueba de Scheffé según corresponda. Comparación de medianas mediante la prueba de U de Mann–Whitney o Kruskal–Wallis según corresponda.

^(*)Tres sujetos con MAFLD diagnosticados por USG que presentaron normopeso fueron excluidos de la comparación; n/N = sujetos con la característica de interés/sujetos con datos disponibles. Los valores perdidos se expresan entre corchetes [];

^(**)NC: Valor de p no calculable mediante la prueba chi cuadrada debido a que al menos una celda tiene un valor esperado menor que 5.

Factores asociados a la MAFLD.

En la Tabla 3. se presenta un análisis univariado de posibles factores asociados a la MAFLD. La historia familiar de obesidad mostró asociación como factor de riesgo con la presencia de MAFLD, pero cuando el portador de obesidad era el padre, dicha asociación se incrementó aún más. Dentro de las características del estilo de vida, la alimentación rica en carbohidratos y en grasas mostró asociación como factor de riesgo de manera independiente. En cambio, el practicar ejercicio físico al menos una vez a la semana se mostró como factor protector. Por otro lado, el consumo frecuente de paracetamol también presentó asociación estadísticamente significativa como factor de riesgo. En cuanto a la comorbilidad, el SM mostró asociación con la MAFLD en términos de riesgo, siendo la hipertensión arterial, la obesidad abdominal y la hipertrigliceridemia los criterios de SM que mostraron asociación estadísticamente significativa. Finalmente, no hubo asociación entre MAFLD con el resto de las variables de la Tabla 3.

Tabla 3. Factores asociados a MAFLD. 

MAFLD: siglas en inglés de Metabolic-Associated Fatty Liver Disease, en español Enfermedad Hepática Grasa Asociada a Disfunción Metabólica, definida como un puntaje del IHG ≥60 y ultrasonido compatible; DM2: Antecedente de diabetes mellitus tipo 2; HAS: Antecedente de hipertensión arterial sistémica; TAS: Tensión arterial sistólica; TAD: Tensión arterial diastólica; OR: razón de momios; IC95%: Intervalos de confianza al 95%; Obesidad abdominal fue definida como una cintura >90 cm (hombres) o >80 cm (mujeres); Hipertrigliceridemia fue definido como triglicéridos ≥150 mg/dL; Hipocolesterolemia HDL fue definido como HDL <40 mg/dL (hombres) o <50 mg/dL (mujeres); Se consideró síndrome metabólico cuando el sujeto cumplió al menos tres criterios de cinco posibles según lo establece ATP III; NA: No aplica, es decir, no se puede calcular debido a que hubo cero sujetos con diagnóstico de MAFLD sin obesidad abdominal. Comparación de proporciones mediante la prueba chi cuadrada o exacta de Fisher

En la Tabla 4 se presenta un análisis multivariado de los factores asociados a la MAFLD. En ambos modelos, la variable dependiente fue la presencia de MAFLD. En el modelo 1, los criterios de SM se desglosaron por separado, mientras que en el modelo 2 se englobaron en una sola variable dicotómica. Después de realizar el ajuste estadístico, en el modelo 1 se mostraron como factores de riesgo estadísticamente significativos con la presencia de MAFLD las siguientes variables: obesidad crónica en el padre o madre; hipertrigliceridemia; alimentación rica en grasas. Por su parte, en el modelo 2, al englobar a todos los criterios de SM en una sola variable dicotómica, solo resultaron asociadas a MAFLD, la alimentación rica en grasas como factor de riesgo y el practicar ejercicio físico al menos una vez a la semana como factor protector. No encontramos asociación estadísticamente significativa con el resto de las variables.

Tabla 4. Análisis multivariado de factores asociados a MAFLD. 

OR: Razón de momios obtenidos por regresión logística binaria; IC95%: Intervalo de confianza al 95%; Obesidad abdominal fue definida como una cintura >90 cm (hombres) o >80 cm (mujeres); Hipertrigliceridemia fue definido como triglicéridos ≥150 mg/dL; Hipocolesterolemia HDL fue definido como HDL <40 mg/dL (hombres) o <50 mg/dL (mujeres); Se consideró síndrome metabólico cuando el sujeto cumplió al menos tres criterios de cinco posibles según lo establece ATP III; Método I: Enter; Método II: Forward conditional; No se calcula el OR en aquellas variables excluidas en el método II;

^(*)Grupo de referencia: sujetos sin antecedente de padre o madre con obesidad crónica.

DISCUSIÓN

Muchos de los factores asociados a la MAFLD previamente descritos son reiterados en nuestra población hispano-mexicana, comenzando con la asociación de la obesidad y MAFLD. Como ya es bien conocido, según la Encuesta Nacional de Salud 2012 (ENSANUT-2012), la prevalencia de obesidad en adultos mexicanos es del 73% en mujeres y del 69,4% en hombres, lo que representa alrededor de ochenta millones de adultos mexicanos obesos que están en riesgo de desarrollar MAFLD. De acuerdo con nuestros resultados, las personas obesas tienen edades más jóvenes. Esta tendencia se puede explicar sencillamente, ya que se conoce que el envejecimiento produce una pérdida progresiva de masa magra en adultos mayores, debida a la mala nutrición y a las comorbilidades⁽²⁷⁾.

La prevalencia de MAFLD en nuestros resultados es superior a la reportada en otro estudio para población mexicana⁽²⁸⁾, pero esta variabilidad podría deberse tanto al método de muestreo como al tipo de diagnóstico^(7),(8),(10). Incluso, también puede deberse al tipo de población estudiada, ya que a pesar de realizarse en población hispano-mexicana, muchos de estos estudios se realizaron en población que reside en EE.UU. y que poseen otros estilos de vida, así como de acceso a los servicios de salud⁽²⁹⁾.

En un estudio previo se encontró que la prevalencia de MAFLD es mayor en hombres que en mujeres⁽³⁰⁾; sin embargo, dicha tendencia parece revertirse a mayor edad, ya que se ha visto que afecta principalmente a mujeres después de los cincuenta años⁽³¹⁾. Un aspecto para tomar en cuenta es el hecho de que nuestra muestra está sobrerrepresentada por mujeres (casi el 79%), pues es muy común que se seleccionen más mujeres que hombres cuando se hacen muestreos de pacientes que acuden en forma consecutiva, lo que podría implicar un sesgo de selección.

Como ya es ampliamente descrito, el sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo para la MAFLD. Sin embargo, nosotros encontramos MAFLD en personas normopeso pero con un promedio alto de triglicéridos. En un estudio previo realizado en personas normopeso (IMC menor de 25 Kg/m²), se encontró el nivel de triglicéridos superior a 150 mg/dL en personas con MAFLD⁽²¹⁾. Incluso, observamos que la CC está más relacionada a la MAFLD que el IMC. Estudios previos también han relacionado mejor a la obesidad visceral con la MAFLD en lugar del IMC⁽³²⁾. Este hallazgo en población hispana es importante señalarlo, ya que la norma oficial mexicana para la integración del expediente clínico no incluye la medición de la CC en la exploración física del paciente, y la falta de este dato evitaría categorizar, filtrar y diagnosticar oportunamente a pacientes con mayor riesgo de desarrollar MAFLD.

Además de su relación con la hipertensión arterial, la DM 2 también se encuentra relacionada con la MAFLD. Un estudio reportó una prevalencia de DM 2 en pacientes con MAFLD del 14%, mientras que se estima que hasta un 75% de los pacientes que desarrollan MAFLD se encuentran en un estado metabólico prediabético⁽³³⁾. En nuestro estudio se encuentra una frecuencia de diabetes en sujetos con MAFLD mucho mayor que la reportada, lo que resulta alarmante, pues la comorbilidad diabetes-MAFLD se asocia con una inflamación hepática más severa, progresión a fibrosis y mayor mortalidad⁽³⁴⁾. En México, la DM 2 ocupa la segunda causa de muerte, por lo que sería interesante conocer en estudios posteriores cuál es la contribución de la MAFLD a la incidencia de defunciones por diabetes. Se encuentra evidencia de que la MAFLD es un factor de riesgo independiente para desarrollar, no solo diabetes e hipertensión arterial, sino también enfermedad renal crónica y enfermedades cardiovasculares⁽³⁵⁾; lo anterior podría tener importantes implicaciones para nuestro país ya que un metanálisis mostró que la MAFLD incrementa la mortalidad general. Algunos mecanismos fisiopatológicos que explican la relación entre MAFLD, obesidad e hipertensión arterial incluyen la disfunción del endotelio, la rigidez arterial, la ateroesclerosis, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, la actividad del tejido adiposo, la inflamación sistémica inespecífica y la dislipidemia⁽³⁶⁾. Otros autores mencionan que las diferencias raciales de esteatosis hepática son un reflejo de respuestas metabólicas a la obesidad y de resistencia a la insulina entre los grupos étnicos⁽¹⁰⁾.

Se ha reportado que alrededor del 50% de los pacientes con hiperlipidemia presentan evidencia ultrasonográfica de MAFLD³⁷⁾. Esto es muy importante a la luz de la asociación encontrada entre una alimentación diaria rica en grasas (pero no rica en carbohidratos) con la MAFLD. En México, más del 50% de su población se caracteriza por un consumo alto en grasas en la dieta habitual de comida frita, carne de cerdo y embutidos⁽³⁸⁾; incluso, se ha observado que una variante genética en el receptor de sabor de grasa CD36 juega un papel importante en este fenómeno⁽³⁸⁾. Lo anterior supone un reto al sector Salud si se quisiera educar a la población mexicana sobre una alimentación equilibrada.

Se encuentra una relación positiva entre el sedentarismo y el desarrollo de MAFLD, cuya explicación ha sido propuesta por el desarrollo de inflamación sistémica⁽³⁹⁾. Congruente con esto, el ejercicio físico regular está indicado como parte del tratamiento contra la MAFLD⁽⁴⁰⁾. La población mexicana se caracteriza por una actividad física reducida, incluso se observa que la actividad física total y durante el tiempo libre se asocian como factores protectores frente a la presencia de MAFLD⁽⁴¹⁾. De igual manera, se observa que la actividad física de intensidad moderada normaliza los niveles de la enzima hepática ALT en pacientes con NASH⁽⁴²⁾. No tan sólo es beneficioso para la MAFLD sino para el control de la DM2, el síndrome metabólico y la hipertensión. La actividad física regula al receptor muscular de insulina en el tejido muscular, incrementando la captación de glucosa a los músculos, potenciando la oxidación lipídica y disminuyendo la captación de ácidos grasos libres (FFA)⁽⁴³⁾.

Aunque en nuestros resultados, el hacer ejercicio una vez por semana resulta ser un factor de protección, según los Centros para el control y prevención de enfermedades (CDC) de EE.UU. es recomendable el ejercicio moderado de tipo aeróbico y de larga duración durante al menos treinta minutos al día, todos los días de la semana o la actividad vigorosa-intensa más de tres veces por semana.

En México existen más de cincuenta productos que contienen acetaminofén, sólo o en combinación con otros fármacos⁽⁴⁴⁾. El acetaminofén es el analgésico más utilizado en el mundo y su efecto dañino a dosis altas (más de 4 g/día) sobre la función hepática está bien demostrado⁽⁴⁵⁾. Sin embargo, poco se sabe de su papel sobre la MAFLD. En modelos animales se ha demostrado que los hepatocitos esteatóticos ejercen mayor sensibilidad a la acción tóxica de su principio activo, el acetil-para-aminofenol (APAP), en comparación con los hepatocitos no esteatósicos y que es entre cuatro y siete veces más tóxico para el hígado afectado por MAFLD⁽⁴⁶⁾. Por otro lado, se observa que el acetaminofén puede producir daño hepático en obesidad y MAFLD⁽⁴⁷⁾, y se ha propuesto un modelo celular para explicarlo⁽⁴⁸⁾. El fundamento de este daño se explica mediante el metabolismo hepático del APAP, ya que necesita ser detoxificado a través de la producción del metabolito tóxico N-acetyl-p-benzoquinona imina (NAPQI), el cual a su vez es conjugado de forma segura mediante la reducción del glutatión hepático (GSH)⁽⁴⁹⁾. Debido a la disminución del GSH en hepatocitos esteatóticos, la toxicidad del APAP es más aguda.

Las limitaciones de nuestro estudio pueden deberse a la naturaleza transversal del diseño, derivado de la posibilidad de un sesgo de memoria en las respuestas de los sujetos en el momento de realizar la encuesta. Además, la información recabada fue limitada, ya que no se preguntó la dosis ni la duración del uso de paracetamol; por lo tanto, esta asociación debe ser interpretada con cautela e indagada en nuevos estudios con un diseño metodológico mucho más sólido.

A modo de conclusiones, nuestro estudio demuestra que la hipertrigliceridemia, la obesidad central, tener padres con obesidad, una alimentación rica en grasas y el consumo frecuente de paracetamol son factores de riesgo para el desarrollo de MAFLD en la población mexicana. Por otro lado, el ejercicio físico al menos una vez por semana se considera como un factor de protección.