INTRODUCCIÓN

En diciembre de 2019 fueron descritas numerosas neumonías en Wuhan (China) que se atribuyeron a la infección por un nuevo virus denominado Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2)⁽¹⁾. Este suceso no tardó en dar lugar a una pandemia, cuya gravedad se incrementó por la falta de recursos materiales y humanos^{(2) (3)}. En ocasiones, la elevada persistencia del patógeno en el tracto nasofaríngeo de algunos pacientes contribuyó a sobrecargar los hospitales, ya que debieron guardar cuarentenas de larga duración^{(4) (5)}, pues al principio de la pandemia el levantamiento de los aislamientos se realizó mediante estrategias basadas en la negativización de los test de laboratorio. Los resultados de Cento et al.⁽⁶⁾ confirman la positividad persistente de la PCR en el 47% de pacientes con COVID-19 recuperados y el 15% entre los días cuarenta-sesenta después del alta. La interpretación clínica de la detección persistente de SARS-CoV-2, así como su abordaje terapéutico, continúan siendo un reto.

Algunas teorías que explican esa persistencia de la infección son la desregulación de la respuesta inmune y el daño producido por la autoinmunidad, la tormenta inflamatoria desencadenada por la infección o la presencia del virus en reservorios como el epitelio intestinal durante largos periodos⁽⁷⁾. Sin embargo, la detección persistente de SARS-CoV-2 en nasofaringe no siempre se traduce en la entidad clínica conocida como COVID persistente, ya que mientras que el primer fenómeno se restringe al laboratorio, el segundo considera un gran número de variables clínicas⁽⁶⁾.

Algunos trabajos tratan de establecer factores que ayuden a predecir la detección persistente de SARS-CoV-2. Por ejemplo, la fiebre, a pesar de ser un síntoma muy inespecífico, se asocia con mayor probabilidad de detección persistente^{(8) (9)}. Otros trabajos relacionan la persistencia con linfopenia⁽¹⁰⁾, administración de corticoesteroides⁽¹¹⁾ o retraso en la hospitalización desde el inicio de los síntomas⁽¹²⁾, mientras que otros lo asocian a cuadros de mayor gravedad clínica o sexo femenino^{(7) (10)}.

El estudio de la evolución de los principales biomarcadores en pacientes con detección persistente de SARS-CoV-2 permitiría ayudar a determinar el perfil de las patologías que podrían padecer. El objetivo de este estudio fue describir la evolución de distintos marcadores de laboratorio en pacientes con detección persistente de SARS-CoV-2 mediante dos abordajes distintos: variación de sus niveles y variación de la proporción de pacientes en los que estos parámetros se situaron dentro de los rangos considerados como normales.

SUJETOS Y MÉTODOS

Análisis estadístico.

El análisis estadístico se realizó mediante STATA (versión 13). Para estudiar la evolución de los distintos parámetros se analizó la variación porcentual entre las distintas muestras, con el fin de evitar el sesgo causado por la variabilidad interindividual de los pacientes debida a sus distintos contextos clínicos basales. El porcentaje de variación de cada parámetro en cada paciente se calculó mediante la siguiente fórmula:

Las variables cuantitativas se describieron mediante media±desviación estándar (DE) o mediante mediana y rango intercuartílico, según si su distribución se adaptó a la normalidad o no, y las variables cualitativas mediante frecuencias absolutas y relativas. La comparación entre los grupos de estudio se realizó mediante el test t-student y U Mann-Whitney para variables cuantitativas, según si su distribución se adaptó a la normalidad o no, y el test de χ² para variables cualitativas. Se utilizó el test de Shapiro-Wilk para conocer si las distribuciones se adaptaban a la normalidad. Se tomaron como significativos resultados con p<0,05.

RESULTADOS

El número de pacientes incluidos en cada grupo puede observarse en la Figura 1, mientras que en la Tabla 1 se comparan sus características clínicas y demográficas. En pacientes G0, la diferencia entre la primera y la segunda PDIA fue de 12,1 días, y 8,7 días entre la segunda y la tercera, mientras que en pacientes G1 las diferencias fueron de 9,6 y 8,1 días, respectivamente.

Tabla 1. Características clínicas y demográficas de los pacientes. 

Figura 1. Número de pacientes incluidos en cada grupo. 

Respecto a la evolución de los marcadores de coagulación, el dímero D descendió 10,20 veces más en pacientes G0 que en G1, y los niveles normales de este parámetro en t1 fueron 1,46 veces más frecuentes en pacientes G0. El fibrinógeno descendió 1,69 veces más en pacientes G1, y la frecuencia de sus niveles normales en t1 fue 1,26 veces mayor en G0. Los niveles de plaquetas aumentaron en ambos grupos, pero 1,5 veces más en G1. La evolución de ciertos marcadores de coagulación puede observarse en la Figura 2.

Figura 2. Evolución de marcadores de coagulación. 

En el hemograma, los leucocitos aumentaron en ambos grupos, y los valores normales fueron más habituales en G0 en todo momento (1,18 veces en t0 y 1,29 veces en t1). El porcentaje de eosinófilos se elevó 2,46 veces más en G0 que en G1, y la frecuencia de sus valores normales en t1 de este parámetro fue 3,25 veces mayor en G0. El porcentaje de linfocitos se elevó dieciséis veces más en G0 que en G1, y sus valores normales en t1 fueron 10,40 veces más habituales en G0. Por último, los valores normales de porcentaje de neutrófilos en t1 fueron 4,67 veces más comunes en G0 que en G1. La evolución de ciertos marcadores del hemograma se muestra en la Figura 3.

Figura 3. Evolución de marcadores del hemograma. 

En cuanto a los marcadores bioquímicos, GOT descendió 3,8 veces más en G0, que mostró mayor proporción de pacientes con valores normales en todo momento. Los niveles de proteína C reactiva disminuyeron en ambos grupos, aunque más en G0, y se produjo un ascenso de pacientes situados en rangos considerados como normales entre t0 y t1, más acusado también en G0. Los niveles normales de urea en t1 fueron 1,47 veces más frecuentes en G0. La evolución de ciertos marcadores bioquímicos puede observarse en la Figura 4.

Figura 4. Evolución de marcadores bioquímicos. 

Por último, el lactato ascendió 2,54 veces más en G1, y sus niveles normales fueron más frecuentes en G0 en todo momento. Los niveles normales en t1 de saturación de O2 fueron 1,59 veces más habituales en G0. La evolución de ciertos marcadores de la gasometría se muestra en la Figura 5.

Figura 5. Evolución de marcadores de gasometría. 

Las figuras contienen información compleja. En todas pueden verse datos en dos momentos temporales diferentes: t0, que es el momento de la extracción de la primera prueba de infección activa, y t1, que es el momento de extracción de la segunda. Por otro lado, las líneas representan la variación porcentual del parámetro en cuestión, y se interpretan utilizando la escala del margen izquierdo. Por último, las barras muestran el porcentaje de pacientes de ambos grupos que mostraron valores normales del parámetro en cuestión, tanto en t0 como en t1, y se interpretan utilizando la escala del margen derecho.

DISCUSIÓN

Nuestro estudio sugiere que determinados parámetros de la analítica y de la gasometría arterial podrían evolucionar de manera distinta en pacientes con detección persistente de SARS-CoV-2 en muestras nasofaríngeas. Dímero D, fibrinógeno, linfocitos, neutrófilos, proteína C reactiva y lactato podrían evolucionar de manera diferente en estos pacientes.

La infección por SARS-CoV-2 ha sido relacionada con alteraciones de la hemostasia debido a la capacidad del virus para estimular el proceso de coagulación⁽¹⁵⁾. Valores elevados de dímero D se asocian a complicaciones trombóticas y daño pulmonar, relacionándose con cursos clínicos de mayor gravedad y probabilidad de fallecimiento en pacientes con COVID-19⁽¹⁶⁾. Algunos autores relacionan estos niveles elevados de dímero D durante periodos prolongados con opacidades y consolidaciones pulmonares, y con menor presión parcial de oxígeno⁽¹⁷⁾. Nuestro estudio sugiere que los niveles de este marcador descenderían más lentamente y se mantendrían alterados durante más tiempo en individuos con detección persistente. Además, en estos pacientes el nivel de plaquetas se incrementa en mayor medida, lo que podría relacionarse con la mayor frecuencia de pacientes con niveles anómalos de este parámetro en t1. Por otro lado, en el grupo de detección persistente existe un número de pacientes significativamente superior con un tiempo de protrombina patológico en t0. Todo ello sugiere un fenómeno de hipercoagulación más intenso y duradero en pacientes con detección persistente de SARS-CoV-2.

Los niveles de leucocitos aumentan en ambos grupos, pero las distintas células de la serie blanca evolucionan siguiendo patrones diferentes. La infección por SARS-CoV-2 cursa con una importante linfopenia, que se agudiza en los casos más graves de COVID-19⁽¹⁰⁾, y que podría deberse a la apoptosis inducida por los altos niveles de citoquinas proinflamatorias liberadas durante la infección⁽¹⁸⁾. Nuestro estudio sugiere que los pacientes con detección persistente tardarían más tiempo en recuperar los niveles previos de porcentaje de linfocitos, ya que solamente un 5% de estos pacientes ha normalizado los valores de este parámetro en t1 frente al 52% del grupo G0, con diferencia estadísticamente significativa. Además, el porcentaje de monocitos, que se eleva al inicio de la infección por SARS-CoV-2⁽¹⁹⁾, desciende en ambos grupos. Un trabajo previo muestra que el índice LMR (lymphocyte-to-monocyte ratio) es significativamente menor en pacientes con COVID-19⁽²⁰⁾. Nuestros resultados sugieren que en pacientes con detección persistente este índice disminuiría hasta niveles aún menores y durante más tiempo.

La infección persistente por SARS-CoV-2 tiene un importante impacto metabólico. Silva-Andrade et al. observaron que los pacientes con COVID-19 que requieren ingreso en unidades de cuidados intensivos presentan una importante elevación de las transaminasas⁽¹⁵⁾. Nuestro estudio sugiere que los pacientes con detección persistente muestran mayor frecuencia de niveles alterados de estas enzimas en todo momento, especialmente en el caso de la GOT, cuyos valores tardarían más tiempo en volver a la los rangos considerados como normales. Por otro lado, los niveles elevados de proteína C reactiva se asocian a la formación de lesiones pulmonares en fases tempranas de COVID-19⁽²¹⁾. Huang et al. sugieren que niveles elevados de proteína C reactiva y niveles bajos de linfocitos son factores de riesgo para el desarrollo de fibrosis pulmonar asociada a la COVID-19⁽²²⁾. En nuestro estudio los niveles de este marcador descienden en ambos grupos, pero en todo momento los valores alterados resultan más frecuentes en pacientes con detección persistente. Por último, algunos autores relacionan niveles elevados de urea en sangre con disfunción pulmonar en pacientes que sobreviven a neumonías por SARS-CoV-2⁽²³⁾. En nuestro estudio los pacientes con detección persistente experimentan un aumento de los niveles de este marcador, así como un descenso de la frecuencia de valores normales entre t0 y t1. Sin embargo, la elevación de los niveles de urea es un fenómeno muy inespecífico porque puede ocurrir debido a múltiples causas.

Ante el deterioro de la función pulmonar que se produce durante la infección por SARS-CoV-2, asegurar un buen aporte de oxígeno a los tejidos mediante mecanismos de compensación es de gran importancia. Los pacientes con COVID-19 que desarrollan cuadros graves presentan fracciones de carboxihemoglobina y de metahemoglobina elevadas en su gasometría arterial⁽²⁴⁾. Además, las propiedades proinflamatorias de la metahemoglobina podrían llevarle a desarrollar un papel importante en la tormenta de citoquinas que tiene lugar en estos pacientes⁽²⁵⁾. Nuestros resultados podrían indicar que la fracción de carboxihemoglobina y la fracción de metahemo- globina descienden progresivamente en los pacientes con detección persistente. Aunque la posibilidad de monitorizar la saturación de oxígeno se ha relacionado con menores tasas de mortalidad por COVID-19 en pacientes de alto riesgo⁽²⁶⁾, la utilización de únicamente este parámetro para estimar la gravedad de la neumonía de pacientes infectados ha demostrado tener limitaciones⁽²⁷⁾. En nuestro estudio, los valores de este parámetro permanecen estables en ambos grupos de pacientes, pero en todo momento los individuos con detección persistente presentan más habitualmente valores alterados. Algunos autores estiman que la presión parcial de oxígeno podría estar relacionadas con la supervivencia a veintiocho días en pacientes con COVID-19⁽²⁸⁾. En nuestro trabajo, los valores de presión parcial de oxígeno se mantienen estables en ambos grupos, pero en todo momento la frecuencia de valores normales es inferior en pacientes con detección persistente. En el ámbito de los pacientes críticos, el lactato y su variación es un importante marcador de la gravedad del cuadro clínico, y se ha establecido este parámetro como marcador de estrés fisiológico y de metabolismo anaerobio, así como predictor de mortalidad⁽²⁹⁾. A pesar de que las evidencias son numerosas en pacientes con sepsis pero aún escasas en aquellos que presentan neumonía, algunos estudios han establecido asociación entre los niveles de lactato y el pronóstico de pacientes ancianos con COVID-19 ingresados en unidades de cuidados intensivos⁽³⁰⁾. Nuestros resultados sugieren que los pacientes con detección persistente presentan incrementos superiores en los niveles de este marcador y mayor frecuencia de niveles alterados. Sin embargo, esto podría estar influenciado por la mayor gravedad del cuadro clínico de pacientes con detección persistente, reflejado en que requieren ingreso hospitalario en más ocasiones.

En un contexto sanitario en el que las cifras de fallecidos por COVID-19 han disminuido gracias a factores como la vacunación o medidas de aislamiento social, toman especial repercusión las consecuencias a medio y largo plazo de la infección. La mayoría de los países están optando por estrategias orientadas a convivir con el patógeno, dando por hecho que cantidades ingentes de individuos quedarán infectados, puesto que actualmente las vacunas no protegen de la infección, sino del desarrollo de cuadros clínicos graves. En este contexto, comprender qué ocurre y cómo se alteran distintos parámetros en pacientes infectados adquiere cada vez mayor relevancia. El estudio del impacto de la detección persistente por SARS-CoV-2 sobre distintos biomarcadores utilizados habitualmente en el diagnóstico y para la monitorización de diversas patologías podría arrojar luz sobre las secuelas en pacientes con infección crónica o ya recuperados.

Este estudio tiene las limitaciones propias de los estudios retrospectivos, como el sesgo de información. Adicionalmente, consideramos que un tamaño muestral mayor podría conllevar la obtención de resultados con más relevancia estadística. Además, las variaciones en porcentaje de linfocitos pueden venir dadas por las variaciones en las cifras absolutas de las otras subpoblaciones leucocitarias. Por otro lado, esta enfermedad evoluciona continuamente debido a la aparición de nuevas variantes del virus, por los que los resultados de este estudio podrían no ser aplicables a la situación actual. Por último, nuestro estudio no tiene en cuenta los tratamientos empleados en los pacientes incluidos, que podrían tener algún impacto sobre la evolución de los biomarcadores estudiados. Futuros estudios podrían ayudar a determinar la posible asociación entre detección persistente de SARS-CoV-2 y desarrollo de Long COVID mediante la monitorización de la clínica de los pacientes.

En conclusión, los marcadores hematológicos y de coagulación evolucionan de manera distinta en pacientes con detección persistente de SARS-CoV-2. Esto ocurre especialmente en dímero D y linfocitos, que en estos pacientes permanecen alterados durante más tiempo. Nuestros resultados podrían ayudar a determinar los principales órganos o sistemas afectados y a estimar la magnitud de estas alteraciones, así como el tiempo que duran, permitiendo anticipar medidas sociosanitarias destinadas a prevenir o compensar estas modificaciones en caso de ser necesario. Medidas destinadas a compensar las alteraciones del fenómeno de coagulación podrían ser de especial utilidad en pacientes con detección persistente.