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ARTÍCULOS ORIGINALES

Sensibilidad antibiótica y recomendaciones de tratamiento para 
Streptococcus pneumoniae

Antibiotic sensitivity and treatment recommendations for 
Streptococcus pneumoniae

A. Gil-Setas¹, A. Mazón¹, L. Torroba², A. Barricarte³, J.J. García-Irure⁴, A. Petit⁵, M.E. Polo⁶

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RESUMEN El objetivo del presente trabajo fue conocer la sensibilidad antibiótica de Streptococcus pneumoniae a los antimicrobianos usados con más frecuencia en la práctica clínica y revisar las recomendaciones actuales de tratamiento de la enfermedad neumocócica. Durante el periodo octubre 2000 a septiembre 2002 se recogieron los datos demográficos, el diagnóstico clínico del paciente, el origen de la muestra y la sensibilidad antibiótica de todos los Streptococcus pneumoniae aislados en los laboratorios de microbiología del Servicio Navarro de Salud, que atienden a una población de 555.829 habitantes. Se obtuvieron 465 aislamientos de Streptococcus pneumoniae (166 de origen invasor). Los aislamientos procedentes de exudado ótico fueron los más resistentes y los de hemocultivo los más sensibles. El porcentaje de resistencia a penicilina fue del 43%, 6,1% para amoxicilina y 6,6% para cefotaxima. El 36,3% de los aislamientos fueron resistentes a eritromicina, de ellos un 85,45% exhibía un fenotipo MLSB y un 14,55% un fenotipo M. Se detectó multirresistencia en un 32,3% de los aislamientos. La resistencia de Streptococcus pneumoniae a betalactámicos, especialmente penicilina, amoxicilina y cefotaxima/ceftriaxona no impide su uso clínico en la mayoría de los aislamientos de Streptococcus pneumoniae de nuestra área, exceptuando los casos de meningitis neumocócica. Palabras clave. Streptococcus pneumoniae. Susceptibilidad antibiótica. Betalactámicos.

ABSTRACT The aims of present paper were to determine the susceptibility of the strains to the most usual antibiotics in clinical practice and to review the current recomendations to guide the most appropiate treatment. During the period october 2000 to september 2002, the patient’s data (age and sex), source of the sample, diagnosis and antibiotic susceptibility were collected on Streptococcus pneumoniae isolates from microbiology laboratories in the Navarra region (555.829 inhabitans). Four hundred and sixty five isolates were identified (166 from invasive infections). Generally, isolates from ear swabs were the most resistant to the antimicrobials tested, while those from blood culture were the most susceptible. Of the Streptococcus pneumoniae tested, 43% were resistant to penicillin, 6.1% to amoxicillin and 6.6% to cefotaxime. Of the 36.3% of Streptococcus pneumoniae isolates that were resistant to erythromycin, 85.45% exhibited the MLSB phenotype while the remaining 14.55% presented with the M phenotype. Multiple-resistance was detected in 32.3% of the strains. The antibiotic resistance rates to beta-lactams (specially penicillin, amoxicillin and cefotaxime/ceftrixone) in Streptococcus pneumoniae don’t prevent its clinical use for the most of Streptococcus pneumoniae isolated in our area, except for pneumococcal meningitis. Key words. Streptococcus pneumoniae. Antibiotic susceptibility. Beta-lactams.

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1. Laboratorio de Microbiología. Ambulatorio General Solchaga. Pamplona. 2. Laboratorio de Microbiología. Hospital Virgen del Camino. Pamplona. 3. Sección de Enfermedades Infecciosas y Control de Brotes Instituto de Salud Pública. Pamplona. 4. Laboratorio de Microbiología. Hospital de Navarra. Pamplona. 5. Laboratorio de Microbiología. Hospital García Orcoyen. Estella. Navarra. 6. Laboratorio de Microbiología. Hospital Reina Sofía. Tudela. Navarra. Aceptado para su publicación el 19 de enero de 2004.

Correspondencia: Alberto Gil Setas Laboratorio de Microbiología Ambulatorio General Solchaga C/ San Fermín, 29 31004 Pamplona Tfno. 848 429225 E-mail: agilseta@cfnavarra.es

 

INTRODUCCIÓN
Neumococo es un diplococo gram-positivo perteneciente al género Streptococcus. Su nicho ecológico es la nasofaringe, donde puede detectarse en un 5-10% de adultos sanos y hasta en un 20-40% de niños^1-3. Es uno de los patógenos que se aíslan con más frecuencia en las enfermedades infecciosas de la comunidad, reconociéndose como una de las principales causas de neumonía, meningitis, otitis media o sinusitis. Las infecciones ocurren sobre todo en las edades extremas de la vida.

A pesar de contar con un tratamiento antibiótico eficaz frente a neumococo, tanto la morbilidad como la mortalidad de la enfermedad neumocócica se mantiene elevada^4,5.

La primera vez que se publicó resistencia a penicilina en neumococos fue en Papua Nueva Guinea en el año 1967⁶, más tarde también se encontraron cepas resistentes en Sudáfrica y España hasta extenderse por todo el mundo^7,8. La adquisición de resistencia a los antimicrobianos por parte de Streptococcus pneumoniae puede variar el pronóstico de la enfermedad⁹, además de elevar el coste del tratamiento.

El objetivo de este trabajo es conocer la sensibilidad antibiótica del microorganismo a los antimicrobianos usados con más frecuencia en la práctica clínica y revisar las recomendaciones actuales de tratamiento de la enfermedad neumocócica.

MATERIAL Y MÉTODOS
Durante la temporada octubre de 2000 a septiembre de 2002 se registraron los datos demográficos, el diagnóstico clínico del paciente, el origen de la muestra y la sensibilidad antibiótica de todos los aislamientos de Streptococcus pneumoniae realizados en los laboratorios de microbiología del Servicio Navarro de Salud (Hospital Virgen del Camino, Hospital de Navarra y Ambulatorio General Solchaga de Pamplona, Hospital Reina Sofía de Tudela y Hospital García Orcoyen de Estella). El estudio sólo consideró un aislamiento de Streptococcus pneumoniae por paciente, salvo cuando fueron aislamientos de 2 procesos diferentes en el tiempo o bien 2 aislamientos diferentes de un mismo proceso (diferente serotipo o antibiotipo). La población media de Navarra durante el periodo de estudio fue de 555.829 habitantes. En el Servicio Navarro de Salud se considera edad pediátrica hasta los 14 años.

El aislamiento de Streptococcus pneumoniae se hizo en placa de agar-sangre, incubada durante 24-48 horas en atmósfera de CO₂ (5-10%) a una temperatura de 37ºC. La identificación de los aislamientos de Streptococcus pneumoniae se realizó utilizando la prueba de la sensibilidad a un disco de optoquina de 5 mg (MAST DIAGNOSTICS, UK) y en algunos casos la aglutinación de látex (Slidex pneumo-kit bioMérieux, France). Se consideraron aislamientos invasores a los procedentes de hemocultivo o de líquido cefalorraquídeo (LCR).

Tras el aislamiento, los neumococos se remitieron a uno de los laboratorios que determinó la concentración mínima inhibitoria (CMI) por microdilución en caldo (SENSITITRE STRHAE1 TREK Diagnostic Systems, UK). La lectura e interpretación de los resultados se hizo siguiendo los criterios del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)¹⁰. Se definieron como aislamientos multirresistentes a aquellos con resistencia a 3 ó más antibióticos de diferentes familias.

Para el análisis de los datos obtenidos se utilizaron los programas SPSS 10.0 y EpiInfo versión 6.04. En el estudio de la asociación entre variables cualitativas se utilizó el test de Ji cuadrado con un nivel de significación de p£0,05 para considerar las diferencias encontradas como estadísticamente significativas.

RESULTADOS
Durante los 2 años del estudio se obtuvieron 465 aislamientos de Streptococcus pneumoniae. Las muestras de aislados invasores (hemocultivo y LCR) supusieron el 35,7% (166/465) de todos los aislamientos. El 7,2% (12/166) de los aislamientos invasores eran de LCR. Las muestras respiratorias (esputo, broncoaspirado (BAS), frotis conjuntival, exudado de senos, exudado ótico y líquido pleural) representaron el 61,3% (284/465) de los aislamientos, y el resto, 3% (13/465) correspondía a otros orígenes. En la tabla 1 se muestra la frecuencia de aislamientos en las distintas muestras clínicas. De los 465 aislamientos de Streptococcus pneumoniae 203 (43,7%) procedían de pacientes en edad pediátrica, 37 de ellos aislados de hemocultivo o LCR.

   

En la tabla 2 se exponen los porcentajes de sensibilidad antibiótica a los antimicrobianos de uso más frecuente en la práctica clínica. De los 465 neumococos del estudio un aislamiento (0,2%) presentó una CMI superior a 4mg/ml para penicilina, 9 (2%) para amoxicilina y ninguno para cefotaxima. El porcentaje de cepas de Streptococcus pneumoniae con algún tipo de resistencia a penicilina entre los aislamientos invasores y no invasores fue del 32,7% (53/162) y 48,6% (143/294) respectivamente. La diferencia encontrada fue estadísticamente significativa (p<0,01). Si estratificamos los aislamientos invasores en función de la edad de los pacientes, encontramos que el 47,2% (17/36) de los aislamientos de origen pediátrico presentaban algún nivel de resistencia a penicilina frente al 29,1% (37/127) de los adultos (p=0,036).

Se encontró diferencia en la sensibilidad a eritromicina entre los aislamientos de origen invasor y no invasor, (p<0,01). De 456 aislamientos a los que se realizó susceptibilidad antibiótica a eritromicina y clindamicina, 291 (63,8%) fueron sensibles a ambas, 141 (30,9%) fueron resistentes a eritromicina y a clindamicina (fenotipo MLS_B) y hubo 24 aislamientos (5,3%) resistentes a eritromicina pero no a clindamicina (fenotipo M). Por tanto, de los aislamientos con resistencia a macrólidos, un 85,45% presentaban un fenotipo de resistencia MLSB y un 14,55% fenotipo M.

En la tabla 3 se exponen los datos de resistencia antibiótica de Streptococcus pneumoniae a los antibióticos más usados en la práctica clínica en 3 de las muestras remitidas al laboratorio con más frecuencia: hemocultivos, frotis óticos y esputos.

 

Los aislamientos con resistencia a penicilina presentaron una resistencia mayor a otros antibióticos como eritromicina (p<0,01), cloranfenicol (p<0,01), tetraciclina (p<0,01) y trimetoprim-sulfametoxazol (p<0,01), aunque no lo hacían en caso de levofloxacino (p=0,22).

Un 32,3% (150) del total de aislamientos de Streptococcus pneumoniae fue multirresistente (21% en los aislamientos invasores y un 38,5% de los no invasores). La multirresistencia se asoció con mayor frecuencia a los aislamientos no invasores (p<0,01). Del total de cepas multirresistentes el 24% (36) lo fueron a 3 antibióticos, 24% (35) a 4 antibióticos, 32% (49) a 5 antibióticos y 20% (30) a 6 ó más antibióticos.

DISCUSIÓN
Los primeros aislamientos de Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina detectados en España⁷ se publicaron en 1979, con un porcentaje de aislamientos resistentes del 6%. Esta cifra fue en aumento hasta alcanzar cifras superiores al 40% publicadas por Fenoll en la década de los 80¹¹. Varios trabajos sobre resistencias antibióticas en Streptococcus pneumoniae publicados en la década 1990-2000^12-14 presentaban cifras más altas de resistencia a penicilina, que en todos ellos es de alrededor del 60%, aunque son cifras de resistencia global sin estratificar por aislamiento invasor o por edad del paciente. En nuestra serie, el 38,9% de los neumococos aislados presentaron algún tipo de resistencia a penicilina. De los aislamientos invasores de nuestro estudio, el porcentaje de resistentes a penicilina fue el 26,3%, inferior a la publicada por Fenoll¹³ en una revisión de los años 1990-1996 (35,35% de los aislamientos procedentes de hemocultivo o LCR) o a la del informe EARSS¹⁵ del año 2001, con un 30,98% de resistencia a penicilina en los aislamientos invasores de Streptococcus pneumoniae procedentes de España. Lo mismo observamos entre los aislamientos no invasores, que presentaron un porcentaje de resistencia a penicilina del 45,5%, inferior al presentado por otros autores de nuestro entorno^12-14, que oscilan entre el 60-61,8%. Al igual que otras publicaciones, observamos mayor proporción de cepas resistentes en los aislamientos de edad pediátrica^13,16. Este mayor porcentaje de resistencia en los aislamientos de edad pediátrica puede explicarse porque es en esta edad cuando el consumo de antibióticos es mayor y se encuentra bien establecida la asociación entre consumo de antibióticos y aparición de resistencias¹⁷. El porcentaje de colonización por Streptococcus pneumoniae es mayor en niños que en adultos^1-3, además los niños se colonizan con mayor frecuencia con serotipos más resistentes a los antibióticos, por lo tanto son más frecuentes las infecciones causadas por estos serotipos^18-20. Los aislamientos más resistentes fueron los procedentes de exudados óticos, y los más sensibles los de hemocultivo, con resultados similares a los de otras series¹³. La mayor resistencia de neumococos procedentes de exudados óticos también se podría explicar por el origen pediátrico de estas muestras, ya que el 92,1% de los exudados óticos de nuestra serie provienen de niños.

En nuestro estudio el 36,3% de los aislamientos fue resistente a eritromicina, el 85% de ellos con un fenotipo MLS_B. Este fenotipo de resistencia engloba a macrólidos de 14, 15 y 16 átomos de carbono, clindamicina y estreptogramina B y es debida a un gen de resistencia que codifica una enzima metilasa que provoca una resistencia de alto nivel difícil de superar aunque se aumente la dosis del antimicrobiano.

Hay varios factores que se asocian al nivel de resistencia antibiótica en una zona geográfica: el consumo de antibióticos, la distribución de serotipos en dicha zona, y la diseminación de clones resistentes^12,21. Es probable que la asociación de estos tres factores contribuya a la elevada proporción de cepas resistentes a los antibióticos de uso más común y al porcentaje de cepas multirresistentes que se presentan.

La aparición y rápida expansión de resistencias antibióticas en Streptococcus pneumoniae no se ha reflejado de la misma manera en el resultado clínico de las infecciones por dicho microorganismo. Así, encontramos abundantes trabajos que preconizan el uso de penicilina en los casos de neumonía neumocócica, ya que su uso no se asoció con un peor pronóstico de la enfermedad^22-24. En el mismo sentido, ha sido demostrada la buena actividad de amoxicilina tanto “in vitro” como en modelo animal frente a cepas de Streptococcus pneumoniae definidas como resistentes a penicilina^25,26. A la luz de estas evidencias clínicas la NCCLS, que se encarga de definir la categoría de un antibiótico (sensibilidad o resistencia) ha venido cambiando los puntos de corte que definen estas categorías para amoxicilina y cefotaxima/ceftriaxona. Incluso algunos autores propugnan mayores cambios en la definición de sensibilidad a penicilina, amoxicilina y cefotaxima/ceftriaxona²⁷, con lo que el porcentaje de aislamientos que no podrían ser tratados con éxito con cualquiera de estos betalactámicos sería muy pequeño, recordando de nuevo excluir de estas consideraciones los casos de meningitis neumocócica.

A diferencia de lo que ocurre con los antibióticos betalactámicos, el porcentaje y tipo de resistencia en macrólidos desancosejaría su uso clínico empírico.

Las recomendaciones actuales en los casos de otitis media aguda por Streptococcus pneumoniae son altas dosis de amoxicilina, 80-100 mg/Kg/día^28,29. En los casos de neumonía se considera adecuado el tratamiento bien con penicilina G parenteral o amoxicilina oral (3 dosis de 1 g)^23,29, excepto en los casos de neumonía grave, paciente inmunocomprometido o mala evolución clínica en que se postulan otras alternativas como: cefotaxima, levofloxacino, imipenem o clindamicina^30,31. En la bacteriemia por neumococo el tratamiento de elección sigue siendo un betalactámico oral o parenteral, especialmente altas dosis de amoxicilina que se ha comprobado eficaz en neumococos con resistencia parcial a penicilina²⁹. Finalmente la combinación de altas dosis de cefotaxima (225-300 mg/Kg/día) o ceftriaxona (100 mg/Kg/día) más vancomicina (60 mg/Kg/día) se mantiene como primera opción en los casos de sospecha de meningitis neumocócica²⁹.

Una vez conocida la sensibillidad del Streptococcus pneumoniae aislado, el tratamiento antibiótico se modificará en función de la misma, reduciendo la dosis del betalactámico si el aislamiento es sensible o cambiando de antibiótico si la resistencia así lo aconseja.

El éxito de un tratamiento empírico se basa en la etiología más probable de un cuadro clínico y en las resistencias antibióticas de un área geográfica. El conocimiento de las características de la enfermedad neumocócica y de las resistencias antibióticas de Streptococcus pneumoniae es imprescindible para implementar actuaciones preventivas como el uso de vacunas, o políticas de uso racional de antibióticos.

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