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INTRODUCCIÓN
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en su fase aguda es asintomática en la mayoría de los casos y en el 55-85% de los pacientes progresa hacia la inflamación crónica y fibrosis hepática. La progresión de la fibrosis se ve acelerada en hombres, en personas mayores de 50 años, en consumidores de alcohol, y en coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus de la hepatitis B 1. Aproximadamente un 15-30% de estos pacientes, tras 20-30 años, desarrollan cirrosis con un riesgo anual de carcinoma hepatocelular del 1-4% 2.
La infección crónica por el VHC es la principal causa de enfermedad hepática crónica y de indicación de trasplante hepático en Europa Occidental y América del Norte 1)(2)(3. En España se estima una prevalencia en torno a 472.000 afectados 4, aunque dicha cifra se basa en estudios seroepidemiológicos antiguos. La infección por el VHC supone una carga importante de enfermedad para el sistema sanitario y la sociedad, constituyendo un problema de salud pública de primera magnitud 5.
Se conocen 7 genotipos del VHC con diferentes subtipos, siendo el genotipo 1 el más frecuente en España (70%; 44% subtipo 1b y 26% subtipo 1a), y le siguen el genotipo 3 (20%), el 4 (8%) y el 2 (3%), con una presencia anecdótica del resto 6. De acuerdo con la evidencia disponible, la progresión de la infección es similar para todos los genotipos salvo para el genotipo 3, que lleva asociado un mayor grado de esteatosis y parece progresar algo más rápido 7. El genotipo, además de otros factores, como la respuesta a tratamientos previos o el grado de fibrosis hepática, tiene una gran importancia en la elección del tratamiento y la respuesta al mismo 8.
Hasta 2011 los tratamientos disponibles se basaban en la combinación de peg-interferón (pIFN) y rivabirina (RBV), pero la limitada eficacia de este tratamiento, su duración y los frecuentes efectos secundarios, algunos graves, limitaron su indicación 9. La llegada en 2011 de los antivirales de acción directa (AAD) de primera generación supuso una mejora en términos de respuesta viral sostenida (RVS) 10)(11. Sin embargo, sus efectos secundarios especialmente graves en pacientes con enfermedad hepática avanzada, su indicación exclusivamente en genotipo 1, el elevado coste y la inminente llegada de nuevos tratamientos, limitaron también su uso en la práctica clínica 12. Los AAD de segunda generación han cambiado de forma radical el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC, obteniéndose en algunas subpoblaciones de pacientes tasas de RVS superiores al 90%, todo ello con una menor duración de los tratamientos y una óptima tolerancia 13. Estos avances conllevaron una elevada demanda de tratamiento por parte de los pacientes, lo que motivó la aprobación en España, en marzo de 2015, del “Plan estratégico para el abordaje de la Hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud” 4, con el fin de consensuar criterios para priorizar el acceso de los pacientes al tratamiento y negociar mejores precios.
El objetivo de este estudio es estimar la efectividad de los AAD de segunda generación en el tratamiento de la hepatitis C crónica.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño y población de estudio
Se llevó a cabo un estudio observacional, retrospectivo, en el que fueron incluidos pacientes adultos diagnosticados de hepatitis C crónica que iniciaron tratamiento con AAD de segunda generación entre enero y diciembre de 2015, en el Complejo hospitalario de Navarra. Se incluyeron tanto pacientes monoinfectados por VHC como coinfectados por VHC y VIH, y se excluyeron aquellos tratados con regímenes basados en interferón.
Variables estudiadas
Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión fueron identificados a través de las fichas de indicación y seguimiento terapéutico de AAD registradas en la historia clínica informatizada. Se analizaron variables sociodemográficas (sexo y edad), el genotipo del VHC responsable de la infección, la existencia o no de coinfección por VIH, el tipo de paciente (naïve o pretratado) y la carga viral (CV). La CV se obtuvo en situación basal pre-tratamiento, a las 4 semanas de tratamiento, al finalizar el mismo y 12 semanas post-tratamiento (CV post-12), medida como niveles séricos de ARN del VHC en UI/ml, mediante el equipo Cobas 6800/8800 System® (Roche). El estadio de la enfermedad hepática se estableció por biopsia y/o elastografía (Fibroscan®), clasificando la fibrosis de acuerdo a la escala METAVIR 14, de F0 a F4, indicando F0 la ausencia de fibrosis y F4 cirrosis. Los puntos de corte de la elastografía fueron ≥7,5 kPa para F2 >9,5 kPa para F3 (fibrosis avanzada) y ≥12,5 kPa para F4 (cirrosis). La escala Child-Pugh se empleó para clasificar a los pacientes cirróticos 15.
Respecto al régimen terapéutico empleado, se analizaron las siguientes variables: tipo de combinación de AAD de segunda generación, uso o no de RBV y duración del tratamiento.
Evaluación de la efectividad
La negativización de la CV en la semana 4 se definió como respuesta virológica rápida (RVR), y se consideró respuesta viral sostenida cuando la CV era indetectable a las 12 semanas de haber finalizado el tratamiento, de acuerdo con lo recogido en las Guías de Práctica Clínica 8. La presencia de viremia positiva a las 12 semanas de finalizar el tratamiento se consideró fracaso virológico. Se determinó el porcentaje de pacientes que alcanzaron RVS según diferentes subgrupos: monoinfectados o coinfectados, naïve o pretratados, genotipo viral, grado de fibrosis hepática y régimen terapéutico recibido.
Análisis estadístico
Los datos se presentan como medias y rango o medianas y rango intercuartílico para variables cuantitativas, así como frecuencias y proporciones (%) para variables cualitativas. Se empleó la prueba de chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher para comparar las características de los pacientes monoinfectados y coinfectados, el uso de RBV o la duración del tratamiento en los grupos cirróticos y no cirróticos y los tratamientos empleados según la presencia o no de cirrosis y de coinfección por VIH. El porcentaje de pacientes con RVS y los intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularon para los subgrupos estudiados.
RESULTADOS
Pacientes y regímenes terapéuticos
Se incluyeron en el análisis los 293 pacientes adultos diagnosticados de hepatitis C crónica y tratados con AAD de segunda generación. De ellos, 52 (17,7%) estaban coinfectados por el VIH. Las características demográficas se describen en la Tabla 1 y fueron similares en monoinfectados y coinfectados. Respecto a las características clínicas, la mayoría de pacientes estaban infectados por el genotipo 1 (69,6%), siendo más prevalente el subtipo 1b en los pacientes monoinfectados y el subtipo 1a en los coinfectados. Otra diferencia entre estas dos subpoblaciones de pacientes fue la proporción del genotipo 3 (20,1%), siendo mayor en los coinfectados (36,5% vs 16,6%; p<0,001). El 66,9% de los pacientes tenía una fibrosis avanzada (F3-F4), siendo el 46,1% cirróticos, en su mayoría Child-Pugh A. La proporción de pacientes cirróticos fue mayor en el grupo de pacientes coinfectados por VIH (69,2% vs 41,1% en monoinfectados; p<0,0001).
Tabla 1 Características basales demográficas y clínicas de los pacientes
a p valor para coinfectados vs monoinfectados en el estudio global de subgrupos.
b Dato disponible en 264 pacientes (212 pacientes monoinfectados y 52 coinfectados).
El régimen terapéutico más empleado fue ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (OPr)+/-dasabuvir (DSV)+/-RBV (39,6%), seguido de sofosbuvir (SOF)+daclatasvir (DCV)+/-RBV (23,9%), tal y como se muestra en la Tabla 2. Una cuarta parte de los pacientes cirróticos se trató con SOF/ledipasvir (LDV)+/-RBV, mientras que esta combinación se indicó en el 14% de los pacientes no cirróticos (p<0,0001). Comparando los tratamientos en los pacientes coinfectados y monoinfectados, la combinación SOF+DCV+/-RBV fue más frecuente en los coinfectados (46,2% vs 19,1%, p<0,0001), mientras que OPr+/-DSV+/-RBV y SOF/LDV+/-RBV se utilizaron más en los pacientes monoinfectados (43,6% vs 21,2%, p<0,0001 y 20,3% vs 13,5%, p<0,0001, respectivamente).
Tabla 2 Combinaciones de antivirales empleadas y respuesta viral sostenida según tratamiento en pacientes monoinfectados por VHC y coinfectados VHC-VIH
| RVS | RVS | RVS | ||
|---|---|---|---|---|
| Régimen terapéuticoa | Pacientes n (%) | Monoinfectados RVS/no. total b (%) | Coinfectados RVS/no. total b (%) | p valor c |
| OPr + / - DSV | 116 (39,6) | 104/105 (99,0) | 11/11 (100) | 983 |
| SOF + DCV | 70 (23,9) | 45/46 (97,8) | 23/24 (95,8) | 954 |
| SOF / LDV | 56 (19,1) | 45/49 (91,8) | 6/7 (85,7) | 907 |
| SOF + SMV | 48 (16,4) | 38/38 (100) | 10/10 (100) | 1.000 |
| SOF + RBV | 3 (1,0) | 2/3 (66,7) | 0/0 | No disponible |
| total | 293 (100) | 234/241 (97,1) | 50/52 (96,2) | 964 |
a Las combinaciones de dos antivirales de acción directa pudieron llevar asociada ribavirina.
b nº total: número total de pacientes en cada categoría.
c Prueba Chi-cuadrado.
OPr: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir; DSV: Dasabuvir; SOF: Sofosbuvir; DCV: Daclatasvir; LDV: Ledipasvir; SMV: Simeprevir; RBV: Ribavirina; RVS: Número de pacientes que alcanzan respuesta viral sostenida.
Todas las combinaciones de antivirales se pudieron acompañar o no de RBV, fármaco que se asoció siempre a SOF para el tratamiento del genotipo 2. Globalmente, se empleó RBV en el 61,1% de los tratamientos con AAD, incorporándose principalmente a la combinación SOF+SMV (33/48; 68,8%), seguido de SOF+DCV (46/70; 65,7%), OPr+/-DSV (72/116; 62,1%) y SOF/LDV (27/56; 48,2%). El uso de RBV y la prolongación del tratamiento a más de 12 semanas fue más frecuente en los pacientes cirróticos respecto a los no cirróticos (uso RBV 81,5% vs 43,7%, p<0,0001 y duración de más de 12 semanas en el 63,0% vs 5,1%, p<0,0001).
Efectividad
La cifra global de RVS fue del 96,9% (284/293) en un análisis por intención de tratar (IC 95%: 94,9-98,9). Un total de 253 pacientes (86,3%) tuvieron RVR y 289 tuvieron CV indetectable al finalizar el tratamiento (100% de los pacientes con CV valorada al fin del tratamiento).
De los 9 pacientes sin RVS, en 5 no se pudo determinar la CV post-12. Los motivos fueron los siguientes: 3 pacientes fallecieron, 1 paciente abandonó voluntariamente el tratamiento y otro paciente no realizó la analítica post-12 solicitada. Los 4 pacientes restantes no alcanzaron RVS debido a un fracaso virológico. El análisis por protocolo aumentó la cifra de RVS al 98,6% (284/288).
Los 4 fracasos virológicos tenían CV indetectable al finalizar el tratamiento, pero volvió a positivizarse en la semana post-12. La descripción de estos pacientes es la siguiente: un paciente coinfectado, genotipo 3, cirrótico y recaedor a pIFN+RBV que fue tratado con SOF+DCV+RBV durante 24 semanas; un paciente monoinfectado, genotipo 3, F3, naïve, obeso, tratado con SOF+DCV 12 semanas; un paciente monoinfectado, genotipo 1a, naïve y F3 tratado con OPr+DSV+RBV 12 semanas y un paciente monoinfectado, genotipo 2, cirrótico y respondedor nulo a pIFN+RBV que recibió SOF+RBV 16 semanas.
La respuesta a los diferentes regímenes terapéuticos con AAD de segunda generación se presenta en la Tabla 2. Tanto en los pacientes naïve como en los pretratados la RVS fue superior al 95% (Fig. 1). El análisis de respuesta en los pacientes monoinfectados y coinfectados mostró una RVS similar en los tratados con RBV (96,4% y 95,2%) y sin RBV (98,1% y 100%). La RVS entre los monoinfectados cirróticos fue del 93,9% (IC 95% 89,2-98,6) y 99,3% (IC 95% 97,9-100) en los no cirróticos, mientras que en los coinfectados fue del 94,4% (IC 95% 86,9-100) en cirróticos y del 100% en los no cirróticos. En la mayoría de los grupos de pacientes establecidos según la presencia o no de cirrosis, la coinfección por el VIH y el genotipo, la efectividad de los AAD se situó próxima o por encima del 90% (Tabla 3).
Figura 1 Respuesta viral sostenida con intervalos de confianza al 95% según experiencia previa de tratamiento y duración del tratamiento con antivirales de acción directa en pacientes monoinfectados por VHC y coinfectados por VHC y VIH.
Seguridad
Como se ha indicado previamente, se produjo el fallecimiento de tres pacientes. En dos casos la muerte fue secundaria a un fallo multiorgánico de origen séptico, a las 2 y 4 meses del inicio del tratamiento. En el tercer caso, la causa fue una intoxicación por opiáceos 6 semanas después de finalizar el tratamiento. Por lo tanto, ninguno de los fallecimientos se relacionó con los fármacos antivirales ni con la enfermedad hepática. Hubo dos pacientes (0,7%) que no completaron el tratamiento con la duración prevista, uno por abandono voluntario, y el otro debido a una suspensión por nefrotoxicidad a las 6 semanas de tratamiento con SOF/LDV, en una paciente monorrena con insuficiencia renal estadio 3. La paciente obtuvo una RVS a pesar de la corta duración del tratamiento, y fue el único caso de interrupción terapéutica relacionada con efectos adversos de los 293 pacientes tratados. Tres de los pacientes incluidos en el estudio tenían antecedentes de hepatocarcinoma. En dos de ellos se había llevado a cabo un tratamiento ablativo por microondas 2 y 4 meses antes del inicio de los antivirales, y en el otro caso una resección limitada laparoscópica 6 meses antes, sin datos de persistencia tumoral y sin criterios de recidiva durante la realización de este estudio. Ningún otro paciente presentaba antecedentes de enfermedad tumoral hepática.
DISCUSIÓN
Este estudio analiza la efectividad del tratamiento de la hepatitis C crónica con los nuevos AAD en el Complejo hospitalario de Navarra, durante el primer año de experiencia con regímenes terapéuticos libres de interferón.
Las cifras de RVS obtenidas en el presente análisis suponen una efectividad muy elevada, en una patología que hasta el año 2013 no conseguía superar el 70-80% de respuesta en los subgrupos de pacientes más favorables al tratamiento9, siendo para otros pacientes inferior al 40-60% 9)(16. A diferencia de los tratamientos basados en interferón, telaprevir o boceprevir, con los que se observaron tasas de RVS en práctica clínica inferiores a las encontradas en los ensayos clínicos 16, los resultados de este estudio corroboran la alta eficacia de los AAD de segunda generación referida por los estudios de registro (86-97%) 17)(18)(19. De hecho, una efectividad global en el 96,9% de los pacientes tratados supone una cifra superior a la obtenida en algunos ensayos clínicos. Este aspecto no parece atribuible a la existencia de factores favorables a la respuesta al tratamiento en la población del estudio, ya que el 40% era pretratada y el 46% tenía cirrosis (subgrupo que no llega a suponer el 20% de la población en la mayoría de ensayos clínicos y que obtenía peores tasas de RVS) 17)(20. Los resultados obtenidos muestran una alta efectividad en estas poblaciones difíciles de tratar: más del 95% de los pacientes que habían fracasado a terapias previas consiguieron RVS con AAD de segunda generación, así como el 94% de los pacientes cirróticos (tanto en monoinfectados como coinfectados por VIH), cifras similares a las observadas en otras cohortes de “vida real” 21)(22. A pesar de que la mayoría de los pacientes cirróticos tenían una enfermedad compensada, un 10% presentaban cifras superiores a 40 kPa en Fibroscan®, indicando un riesgo inminente de descompensación 23. Cabe mencionar la ausencia de pacientes Child-Pugh C en este estudio, con potencial mala respuesta al tratamiento, por ser derivados a otro centro hospitalario para valorar su tratamiento e indicación de trasplante hepático. En cualquier caso, la comparación de resultados entre estudios debe hacerse con precaución, considerando que este análisis incluye el tratamiento de todos los genotipos virales, así como a pacientes coinfectados por VIH.
El análisis de subgrupos presenta limitaciones para obtener conclusiones sólidas, debido a que algunos de ellos están representados por un número reducido de pacientes. En cualquier caso, dicho análisis permite ver cómo las cifras de RVS se mantienen muy elevadas para los pacientes infectados por el genotipo 1 y otros genotipos considerados “difíciles de tratar”, como el genotipo 3, que no conseguía tasas de respuesta globales superiores al 90% en los estudios de registro 19)(24, y que en la presente población alcanza el 95% de RVS. La transmisión del genotipo 3 se asoció con más frecuencia que otros genotipos al uso de drogas por vía parenteral, siendo ésta la principal vía de contagio del VHC entre la población coinfectada por el VIH 25. Este aspecto justifica la mayor prevalencia de infección por el genotipo 3 en la población coinfectada, así como el elevado porcentaje de pacientes coinfectados tratados con SOF+DCV+/-RBV, de acuerdo a las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica para el tratamiento del genotipo 3 8. El uso de RBV y la indicación de tratamientos de >12 semanas en los pacientes cirróticos también son acordes a las recomendaciones de las Guías 8. Esto explica la menor cifra de RVS obtenida en los pacientes tratados con RBV respecto a los tratados sin ella, ya que son pacientes en estadios de la enfermedad más avanzados. Lo mismo ocurre en aquellos pacientes tratados durante >12 semanas, con una menor cifra de RVS encontrada en este estudio.
El alto porcentaje de respuesta de los pacientes está sin duda generado por la elevada potencia de estos tratamientos, aunque pueden haber contribuido otros factores. En primer lugar, la baja tasa de suspensión terapéutica observada en la población analizada, como ya se ha constatado en otras cohortes de “vida real” 22)(26 y que guarda relación con la buena tolerabilidad de los AAD de segunda generación. En segundo lugar, la monitorización integral de los tratamientos iniciados, basada en el estudio de posibles interacciones farmacológicas y en el refuerzo de la adherencia al tratamiento, y que ha sido llevada a cabo mediante un trabajo en equipo de los servicios de Digestivo, Enfermedades Infecciosas y Farmacia Hospitalaria.
La obtención de cifras de RVS nunca vistas hasta ahora nos lleva a considerar los beneficios en salud que pueden aportar. A corto plazo, la eliminación de la infección tiene una repercusión epidemiológica evidente, evitando nuevos casos de contagio. Sin embargo, será a medio-largo plazo cuando se puedan percibir los resultados sobre las complicaciones y la mortalidad asociada a esta enfermedad, así como su impacto sobre el consumo de recursos sanitarios. La RVS se ha asociado a una regresión de la fibrosis 27 y a una disminución de la progresión de la enfermedad en pacientes tratados con regímenes basados en interferón 28. Del mismo modo, parece probable que el daño hepático se vea frenado en los pacientes que alcancen RVS con AAD, tendiendo el pronóstico a asimilarse al de la población nunca infectada cuando la fibrosis sea leve o moderada. Sin embargo, en los pacientes cirróticos, aunque el riesgo de progresión se reduzca respecto a aquellos que mantienen presencia del virus en sangre, no llegaría a desaparecer por completo 29)(30, haciendo necesario su seguimiento después del tratamiento en la consulta del especialista. Será interesante analizar en el futuro la esperable reducción de episodios de descompensación hepática, de hepatocarcinomas, de trasplantes hepáticos y de mortalidad en los pacientes con fibrosis avanzada que obtienen RVS con los AAD de segunda generación.
Las limitaciones del presente trabajo vienen determinadas por el bajo número de pacientes presentes en ciertos subgrupos, lo que impide establecer comparaciones de efectividad entre los diferentes regímenes terapéuticos empleados o llegar a conclusiones sobre resultados según genotipos del VHC. Sin embargo, el número total de pacientes incluidos es superior incluso al de algunos de los estudios de registro.
Este es el primer estudio observacional realizado en nuestro entorno que analiza los resultados del tratamiento con AAD de segunda generación en una cohorte de pacientes con hepatitis C crónica, confirmando una alta tasa de RVS en condiciones de práctica clínica, siendo los abandonos terapéuticos o la suspensión del tratamiento por efectos adversos anecdóticos.
