Sr. Editor:

La anemia es una de las principales complicaciones de la enfermedad renal crónica (ERC) que, además, se ha relacionado con una menor calidad de vida en este grupo de pacientes y es un factor de riesgo de morbilidad y mortalidad¹. El manejo de la anemia asociada a la ERC se basa en el tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE), suplementos de hierro y transfusión de hemoderivados.

La aparición de los AEE en la década de los 90 supuso un importante avance en el tratamiento de la anemia, logrando un mejor control de los niveles de hemoglobina, mejorando la sintomatología anémica y disminuyendo los requerimientos de trasfusiones sanguíneas². Pero los AEE no están exentos de efectos adversos, tales como el incremento de la presión arterial, la trombosis venosa y la posible asociación con eventos neoplásicos³. Esto hace que la normalización de los niveles de hemoglobina con AEE no esté claramente recomendada en pacientes con ERC, debido principalmente al potencial aumento del riesgo cardiovascular en relación a la dosis^4-6.

La administración por vía subcutánea de los AEE dificulta la continuidad y adhesión al tratamiento, especialmente en pacientes de edad avanzada y frecuentemente polimedicados^7-9. En 2020, Pérez Díez y col evaluaron la adherencia a AEE de forma retrospectiva en una cohorte de 198 pacientes con ERC que iniciaron tratamiento con epoetina beta o darbepoetina alfa⁸. La tasa media de adherencia global fue del 89,6%, un resultado favorable al compararlo con los valores de referencia utilizados en otras enfermedades crónicas (que rondan el 80-90%) y que los autores explicaron por la mejoría sintomática asociada a la corrección de la anemia que experimentan los pacientes⁸. Pese a estos datos de adherencia favorables, cabe destacar que los pacientes con ERC, especialmente aquellos de edad avanzada, requieren con frecuencia soporte para la administración de AEEs, lo que implica visitas frecuentes a su centro de salud o a la consulta de atención especializada¹⁰. Existen otros estudios con resultados menos favorables en cuanto a la adherencia terapéutica de los AEEs, como el de Wazny y col en 2002, que evaluó la adherencia a los AEE en pacientes en diálisis peritoneal, con resultados entre el 45 y 65%⁷. Esta discordancia con el dato anterior podría explicarse por el seguimiento estrecho que reciben los pacientes de prediálisis en las consultas de ERC avanzada y por el distinto momento de realización de los estudios¹¹.

A lo largo de los últimos años se han desarrollado nuevas moléculas de AEE como darbepoetina alfa o epoetina beta pegilada, que permiten una administración menos frecuente favoreciendo la adherencia al tratamiento. Más recientemente se han incorporado al arsenal terapéutico los inhibidores de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (IPH-HIF), fármacos que se administran por vía oral y que, como su nombre indica, en respuesta a la hipoxia regulan la expresión de genes implicados en la eritropoyesis y en el metabolismo del hierro. Por un lado, estimulan la síntesis de eritropoyetina a nivel renal y hepático y, por otro, favorecen la absorción y el transporte de hierro bloqueando el efecto de la hepcidina¹⁰, hormona hepática que regula el metabolismo del hierro.

En 2019, Chen y col publicaron dos trabajos que evaluaban la eficacia y seguridad de los IPH-HIF en el manejo de la anemia asociada a ERC^9,10. El primero de ellos incluyó 154 pacientes con ERC en estadios 1 a 5 sin requerimientos de diálisis, que recibieron roxadustat frente a placebo. Los resultados mostraron un incremento en los niveles de hemoglobina en el grupo tratado con el IPH-HIF, siendo los efectos adversos más frecuentes hiperpotasemia y acidosis metabólica¹². El segundo incluyó 305 pacientes con ERC en diálisis que recibieron roxadustat frente a epoetina alfa. Los resultados mostraron la no inferioridad de roxadustat en el aumento de los niveles de hemoglobina, siendo los efectos adversos más frecuentes hiperpotasemia e infecciones respiratorias de vías altas; en el grupo de pacientes que recibió epoetina alfa se observó mayor frecuencia de hipertensión arterial¹³.

Tras estos hallazgos, el interés por el estudio de los IPH-HIF como alternativa terapéutica por vía oral a los AEE en el manejo de la anemia asociada a la ERC ha ido en aumento. En abril de 2021 se publicaron dos trabajos^11,12 que comparan el IPH-HIF vadadustat con darbepoetina alfa. El primero de ellos, el PRO2TECT trial¹¹, engloba dos ensayos clínicos que incluyeron 3.476 pacientes con ERC sin requerimientos de diálisis. Su objetivo primario fue evaluar la no inferioridad de vadadustat en el aumento de los valores de hemoglobina y en la no aparición de eventos adversos mayores cardiovasculares (MACE). Los resultados del estudio demostraron la no inferioridad de vadadustat frente a darbepoetina alfa en el aumento de hemoglobina pero no en la no aparición de MACE¹⁴. El segundo estudio, el INNO2VATE trial, comprende a su vez dos ensayos clínicos que evaluaron vadadustat frente a darbepoetina alfa en pacientes con ERC en diálisis, demostrando la no inferioridad de vadadustat tanto en el control de la anemia como en la seguridad cardiovascular¹⁵.

Los AEE constituyen actualmente la piedra angular del tratamiento de la anemia en los pacientes con ERC, junto con los suplementos de hierro. A pesar de su eficacia, parece razonable buscar nuevas alternativas con un mejor perfil de seguridad, con el objetivo de mejorar la adherencia terapéutica y facilitar su administración. Los IPH-HIF han mostrado ser eficaces en el aumento de los niveles de hemoglobina, tanto en pacientes dependientes como no dependientes de hemodiálisis. Además, su administración por vía oral podría facilitar la adherencia terapéutica y disminuir el consumo de recursos sanitarios que requiere el tratamiento con AEE. Esto plantea a los IPH-HIF como una alternativa eficaz a los AEE, siendo necesarios nuevos estudios que permitan evaluar su posible beneficio a nivel de la seguridad cardiovascular y la adherencia al tratamiento.