INTRODUCCIÓN

Nirmatrelvir/ritonavir es un medicamento antiviral oral, autorizado para el tratamiento de la COVID-19 de gravedad media-moderada en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y tienen riesgo elevado de padecer enfermedad grave. Es la combinación de nirmatrelvir, un inhibidor de la proteasa principal del SARS-CoV-2 que bloquea su replicación, y ritonavir que potencia el efecto de nirmatrelvir, inhibe de manera potente el citocromo CYP3A4 y actúa sobre otros citocromos inhibiéndolos o induciéndolos de una manera más débil. Esto conduce a que interaccione con muchos medicamentos y, en ocasiones, tenga consecuencias graves en el paciente¹.

La situación sanitaria en la pandemia hizo que, desde su comercialización, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) gestionara su uso según unos criterios de priorización de los pacientes de mayor riesgo de progresar a COVID-19 grave. Inicialmente, se priorizó a pacientes receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos, CAR-T o trasplante de órgano sólido; con inmunodeficiencias primarias, tratamientos anti CD-20 o belimumab en los meses anteriores, con fibrosis quística o síndrome de Down. Estos criterios de priorización fueron cambiando a lo largo de los primeros meses de uso, añadiendo nuevos grupos de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento antiviral. En febrero de 2023 desapareció la priorización, por considerar la situación epidemiológica menos compleja y por la disponibilidad de diferentes tratamientos², y la prescripción pasó a ser a criterio médico, siempre y cuando cumpliera la indicación autorizada (gravedad media-moderada en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y tienen riesgo elevado de padecer enfermedad grave) y se utilizara en los 5 primeros días tras el inicio de los síntomas.

Dado el elevado potencial de interacción de nirmatrelvir/ritonavir, es necesaria una revisión cuidadosa del tratamiento de los pacientes candidatos al tratamiento, en su mayoría polimedicados y con patologías crónicas^3-5. Por ello, la AEMPS puso de manifiesto la necesidad de garantizar la validación farmacéutica previa a la dispensación.

Por otra parte, en Navarra se consideró prioritario facilitar la accesibilidad al medicamento en los distintos niveles asistenciales, facilitando su dispensación desde las oficinas de farmacia y evitando desplazamientos a los hospitales. Para ello, se establecieron unos circuitos que implicaban a farmacéuticos de atención primaria (FAP) y de los servicios de farmacia hospitalaria, con el fin de asegurar la validación y dispensar el fármaco en el menor tiempo posible y de la forma más segura.

Este trabajo tiene como objetivo evaluar la utilidad de la validación farmacéutica, describiendo las modificaciones en el tratamiento habitual motivadas por la prescripción de nirmatrelvir/ritonavir en pacientes ambulatorios.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se incluyeron todas las prescripciones de nirmatrelvir/ritonavir realizadas en receta electrónica entre abril de 2022 y abril de 2023 en Navarra, validadas y autorizadas por un FAP.

La validación farmacéutica comprendió la revisión de la adecuación de la indicación a las condiciones de uso establecidas por la AEMPS en cada momento, la adecuación del tratamiento según las condiciones autorizadas en ficha técnica (contraindicación en caso de insuficiencia renal o hepática grave y ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal moderada), y de las interacciones farmacológicas con el tratamiento habitual del paciente.

Las variables recogidas fueron: edad (años), sexo (hombre, mujer), días desde el inicio de los síntomas de la infección, número de vacunas anti-SARS-CoV-2 recibidas, anticuerpos post-vacunales (sí, no, desconocido), ajuste de dosis de nirmatrelvir/ritonavir a función renal (si, no, atendiendo al filtrado glomerular: >= 60 mL/min, no ajustar; 30-59 mL/min, reducir dosis a 150 mg/100 mg cada 12 horas; <30 mL/min, contraindicado), tratamiento habitual, interacciones farmacológicas (número de medicamentos que interaccionaban con nirmatrelvir/ritonavir) y número de modificaciones de tratamiento. Los datos demográficos y clínicos de pacientes se consultaron en la historia clínica informatizada, mientras que las interacciones se consultaron en las fichas técnicas y en las herramientas de interacciones de UpToDate®⁶ y la Universidad de Liverpool®⁷.

Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las cuantitativas con la media y el rango o la desviación estándar. El análisis de los datos se hizo con el programa Excel®.

Los datos fueron recogidos por los FAP encargados de la validación en el ejercicio de sus funciones, no implicando acceso a datos diferentes a los necesarios para esta, ni transferencia a otras personas. El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación Clínica con medicamentos de Navarra (número EO/2023_09).

RESULTADOS

Se dispensó nirmatrelvir/ritonavir a 218 pacientes a través de la receta electrónica durante el periodo de estudio. En 159 casos (72,9%) la validación la había realizado un FAP y los pacientes fueron incluidos en este estudio; el resto fueron validadas por los servicios de farmacia hospitalaria.

Los pacientes tenían 66,2±15,1 años de edad media, con un ligero predominio de varones. El 87,4% habían recibido tres o más dosis de vacuna anti-SARS-CoV-2 y el tiempo medio transcurrido desde la aparición de los síntomas de la infección hasta la prescripción del antiviral fue 2,1 días (rango: 0 a 9). El 12,6% de los pacientes recibieron la dosis ajustada a la función renal (Tabla 1).

Durante la validación, se detectaron interacciones farmacológicas entre nirmatrelvir/ritonavir y el tratamiento habitual en 83 pacientes (52,2%) hasta con seis medicamentos, aunque en el 70% de los casos fue con uno o dos. De las 168 interacciones detectadas, las más frecuentes fueron con estatinas (25,6%), seguidas de anticoagulantes (10,7%), antihipertensivos (10,7%), medicamentos urológicos (9,5%), analgésicos opioides (8,9%), ansiolíticos (6,5%) y tratamientos onco-hematológicos (6,5%) (Tabla 2).

Las recomendaciones más frecuentes fueron: suspensión del fármaco habitual durante el tratamiento antiviral (53,0%), reducción de dosis (22,6%) y monitorización de reacciones adversas a medicamentos (RAM) (13,1%). Otras propuestas realizadas se muestran en la Tabla 2. El mecanismo de interacción, el efecto en las concentraciones plasmáticas y el manejo de los diferentes medicamentos habituales se recogen en la Tabla 3. Todas las recomendaciones fueron aceptadas por los prescriptores.

DISCUSIÓN

En nuestro estudio, la mitad de los pacientes estaba en riesgo de que la administración de nirmatrelvir/ritonavir provocara interacciones con su tratamiento habitual. Al tratarse de un medicamento nuevo, la mayoría de las interacciones son de carácter teórico, basadas en las interacciones farmacológicas con otros inhibidores potentes del CYP3A4 o de ritonavir en otras combinaciones. En algunos casos, aunque la potencial interacción no fuese grave, el clínico decidió suspender el tratamiento crónico para evitar posibles complicaciones. Algunos ejemplos fueron: loratadina, salbutamol, deferasirox, fesoterodina o palbociclib. Como se ha publicado, aunque las recomendaciones de modificación de tratamiento son generales, el prescriptor debe individualizar el manejo de cada paciente teniendo en cuenta sus características características⁸.

Hay varios estudios publicados que proporcionan recomendaciones sobre el manejo del tratamiento ambulatorio durante el uso de este medicamento, algunas generales^5,8,9 y otras de grupos terapéuticos específicos como medicamentos cardiovasculares⁴. Sin embargo, pocos estudios evalúan el cambio realizado en el tratamiento habitual del paciente durante la prescripción de nirmatrelvir/ritonavir.

Un estudio realizado en 5.698 pacientes ancianos (78 años de media) y polimedicados (10 tratamientos concomitantes de media) mostró que el 67,9% recibían al menos un fármaco que interaccionaba con nirmatrelvir/ritonavir, siendo los más frecuentes los medicamentos antitrombóticos (37,4%) y las estatinas (33,4%). Concluyó que una desprescripción previa al tratamiento antiviral podría aumentar el número de pacientes candidatos de manera segura¹⁰. Las interacciones detectadas fueron superiores que en nuestro estudio, lo que podría ser debido, en parte, a la diferencia de edad entre los dos estudios. Nuestra población es más joven, lo que podría justificar una menor polimedicación y como consecuencia un menor riesgo de sufrir interacciones farmacológicas. La mayor proporción interacciones con medicamentos antitrombóticos en nuestro estudio también podría estar justificada por la edad.

Un estudio danés corrobora el aumento de interacciones farmacológicas a medida que avanza la edad. Concluyen que el riesgo de interacciones farmacológicas relevantes se relacionan con las características de la población, ya que el 20% de pacientes mayores de 65 años y el 30% de pacientes mayores de 80 estaban en tratamiento con anticoagulantes orales, y un 15-18% de la población con estatinas, por lo que las potenciales interacciones con nirmatrelvir/ritonavir podían ser frecuentes. Por otra parte, concluyeron que el antiviral interacciona con otros fármacos de uso habitual como analgésicos, bloqueantes de canales de calcio o digoxina, lo que sugiere la importancia de la revisión del tratamiento de los pacientes previo a su uso, especialmente en personas mayores¹¹.

Otro estudio en 68 pacientes identificó 101 interacciones farmacológicas, 60% de las cuales requirieron modificar el tratamiento habitual. En nuestro trabajo, las modificaciones del tratamiento fueron superiores (entorno a un 80% teniendo en cuenta suspensiones de tratamiento, reducciones de dosis y sustituciones por una alternativa terapéutica segura). Además, en otro 20% de las interacciones, las modificaciones de dosis estaban supeditadas a la monitorización de reacciones adversas o eficacia (tensión arterial, INR, niveles plasmáticos del fármaco o glucemias). En cuanto a los medicamentos implicados, las interacciones con estatinas fueron también las más frecuentes, seguidas de antihipertensivos y antidepresivos¹².

De estos estudios se deduce que detectar previamente a la dispensación las posibles interacciones farmacológicas asegura un correcto uso de nirmatrelvir/ritonavir y minimiza las RAM. Como se observó en una serie de 72 pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales y nirmatrelvir/ritonavir que siguieron las mismas recomendaciones que en nuestro estudio, los eventos de sangrado y tromboembólicos en el mes posterior al tratamiento se redujeron a tres: dos sangrados anales menores y uno vaginal¹³.

La principal limitación del trabajo es que se incluyeron pacientes a los que se dispensó el tratamiento en las oficinas de farmacia y no a los que se validó y/o dispensó en los servicios de farmacia hospitalaria. Tampoco se incluyeron pacientes a los que no se les autorizó el tratamiento por contraindicación, interacción grave o por no cumplir los criterios de priorización.

En conclusión, el papel del farmacéutico de atención primaria en la validación farmacéutica previa a la dispensación de nirmatrelvir/ritonavir es imprescindible y decisivo para asegurar que los criterios establecidos por la AEMPS se cumplían y para evitar potenciales toxicidades al revisar interacciones con el tratamiento habitual y modificar los tratamientos crónicos. Todo ello ha contribuido a mejorar la seguridad de uso de nirmatrelvir/ritonavir.