Valor predictivo de la candidiasis oral como marcador de evolución a SIDA

Javier Fernández Feijoo ⁽¹⁾, Pedro Diz Dios ⁽¹⁾, Xosé Luis Otero Cepeda ⁽²⁾, Jacobo Limeres Posse ⁽¹⁾, 
Javier de la Fuente Aguado ⁽³⁾, Antonio Ocampo Hermida ⁽³⁾

(1) Dpto. de Estomatología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Santiago de Compostela. España.
(2) Dpto. de Estadística e Investigación Operativa. Facultad de Matemáticas. Universidad de Santiago de Compostela. España
(3) Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Xeral-Cíes. Vigo, España.

Correspondencia: 
Pedro Diz Dios 
C/ Panamá 2; 2ºdcha. 
36203 Vigo España 
Fax: 34 981 562226 
E-mail: pdiz@usc.es

Recibido: 05-11-2003 Aceptado: 01-02-2004

Fernández-Feijoo J, Diz-Dios P, Otero-Cepeda XL, Limeres-Posse J, de la Fuente-Aguado J, Ocampo-Hermida A. Valor predictivo de la candi diasis oral como marcador de evolución a SIDA. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:32-40. © Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1698-4447

 

RESUMEN

Objetivo: Determinar la validez de la candidiasis oral (CO) como marcador clínico de evolución en los pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
Diseño del estudio: En 1992, se efectuó una exploración oral a un colectivo de 200 pacientes infectados por VIH, con una edad media de 36,8±7 años (rango 25-46 años) para establecer el diagnóstico de CO. Se registraron las variables edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, conducta de riesgo, número de linfocitos CD4/µL, estadio clínico y tratamiento antirretroviral. De los 200 pacientes del grupo de estudio, 157 no cumplían criterios de SIDA en el momento de la exploración basal y a éstos se les efectuó un seguimiento semestral hasta que cumplieron dichos criterios, concluyendo el estudio al final de 2001.
Resultados: De los 157 pacientes seleccionados, 71 (45,2%) no presentaron CO y de éstos el 28,7% evolucionó a SIDA durante el período de seguimiento. De los 86 (54,8%) pacientes con CO, el 48,2% evolucionó a SIDA (RR=2,71). Al trasladar el origen del estudio al año 1997 cuando se inició la administración de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TAAE), no se observaron diferencias en el porcentaje de pacientes que evolucionaron a SIDA en relación a la existencia o no de CO en la exploración basal. El análisis multivariante demostró que la asociación de la variable de exposición CO con la evolución a SIDA no alcanzó un valor predictivo.
Conclusiones: El valor pronóstico a largo plazo de la CO, no se ha determinado en pacientes que reciben terapia antirretroviral de alta eficacia (TAAE). La recuperación inmunológica y la disminución de enfermedades oportunistas observadas tras la administración de TAAE, hacen que muchos pacientes que alcanzaron la condición de SIDA no cumplan en la actualidad dichos criterios, lo que obliga a renovar la propia definición del síndrome para poder evaluar marcadores de pronóstico.

Palabras clave: Candidiasis Oral, VIH, SIDA, evolución, pronóstico.

 

INTRODUCCIÓN

Se han empleado múltiples marcadores clínicos, biológicos y analíticos para intentar pronosticar la evolución de la infección por VIH (1-11). Se ha sugerido que los marcadores de laboratorio pueden reflejar sólo parcialmente el estadio y el ritmo de progresión de la enfermedad, por lo que la inclusión de indicadores clínicos ayudará a proporcionar una perspectiva más global del paciente.

Algunas lesiones orales asociadas a la infección por VIH se consideran predictivas de la progresión de la enfermedad (12). Aunque en numerosos trabajos (13-19) se ha confirmado el valor pronóstico de la candidiasis oral (CO) como indicador de inmunosupresión severa y evolución a SIDA, en la mayoría de estas investigaciones sólo se evaluó el impacto de la CO a corto plazo, antes de la administración generalizada de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TAAE) y en grupos de estudio con una distribución por conductas de riesgo muy diferente a la de nuestro entorno.

El propósito del presente trabajo fue, analizar la validez de la CO como marcador independiente de progresión a SIDA en un colectivo de pacientes españoles infectados por VIH y controlados durante un largo período de seguimiento.

MATERIAL Y MÉTODOS

En el primer trimestre de 1992 (examen basal), con la finalidad de analizar la prevalencia y las características de la CO relacionada con la infección por VIH, se constituyó un grupo de estudio de 200 pacientes infectados por VIH-1 procedentes de la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital Xeral-Cíes de Vigo, perteneciente al Servicio Gallego de Salud. El colectivo de estudio lo conformaron 113 (72%) varones y 44 (28%) mujeres con una edad media de 36,87 años (rango 25-46 años). La selección de los pacientes se efectuó aplicando los siguientes criterios de inclusión: Edad superior a 18 años, diagnóstico de infección por VIH realizado mediante análisis inmunoenzimático (EIA) confirmado por Western Blot, y participación voluntaria en el estudio (consentimiento informado). Se excluyeron los pacientes que presentaban alguna de estas características: uso de antifúngicos como profilaxis o tratamiento de entidades nosológicas distintas a la CO (Criptococosis), alteraciones metabólicas o bioquímicas severas, administración simultánea de antibióticos, citostáticos o corticosteroides, portadores de prótesis dentales acrílicas removibles y otros factores predisponentes para el desarrollo de CO (20-34).

Se registraron además del sexo, la fecha estimada de seroconversión (definida como el primer test positivo de anticuerpos frente al VIH-1), el tiempo de evolución (número de semestres transcurridos desde la fecha estimada de la seroconversión hasta la exploración basal), la conducta de riesgo, la categoría clínica de acuerdo con los criterios de los Centros para el Control de las Enfermedades de Atlanta (35), el número de linfocitos CD4/µL y el tratamiento antirretroviral.

Cada paciente fue sometido a un examen oral en el momento de la exploración basal, para determinar la existencia de lesiones sugestivas de CO, registrándose las variables clínicas pseudomembranosa, eritematosa, queilitis angular e hiperplásica. Se recogieron muestras con un hisopo estéril del dorso de la lengua, del paladar y de la mucosa vestibular bucal. Cuando se observaron alteraciones de la mucosa compatibles con CO se tomó una muestra adicional de esa zona. Todos los especímenes se sembraron en placas de Sabouraud-dextrosa-agar e incubados a 37º C durante 48 horas. Se consideraron positivos desde el punto de vista cuantitativo sólo aquellos cultivos con >50 UFC/ml. Las especies de hongos fueron identificadas por los sistemas automáticos Candidafast Unipath y Api 20 C AUX (Biomerieux, Barcelona, España). El diagnóstico definitivo de CO se estableció aplicando criterios clínicos y microbiológicos (36,37).

Aplicando la definición europea de caso SIDA (38) se realizó un registro semestral de evolución a SIDA en el grupo de pacientes que no cumplían criterios de SIDA en enero de 1992 (n=157), desde esta fecha hasta diciembre de 2001 (final del estudio). El tiempo de evolución a SIDA se estableció como el número de semestres transcurridos desde la exploración oral hasta que el paciente desarrolló alguna enfermedad definitoria de SIDA (35). El tiempo acumulado de evolución a SIDA se definió como el número de semestres transcurridos desde la fecha estimada de seroconversión hasta que el paciente desarrolló alguna enfermedad definitoria de SIDA (35).

Para el estudio de la relación de la variable de interés (presencia o ausencia de CO) con las restantes variables registradas en la exploración basal (sexo, edad, conducta de riesgo, categoría clínica, número de linfocitos CD4/µL y tratamiento antirretroviral), se utilizaron tablas de contingencia, a partir de la cuales se estimaron prevalencias, se calcularon riesgos relativos (cociente de prevalencias: “Risk Ratio” –RR-) y errores típicos, y se construyeron intervalos de confianza.

Se aplicó el modelo de regresión de Cox para estimar la magnitud de los riesgos relativos (Razón de peligros: “Relative Hazards” –RH-) en los diferentes factores de riesgo considerados en el estudio. Comenzamos estimando el riesgo relativo de la variable CO aislada mediante un modelo de regresión de Cox univariante y posteriormente se ajustó el efecto de la CO por las demás variables del estudio mediante modelos de regresión de Cox multivariantes.

RESULTADOS

Descriptivo
El tiempo medio de evolución desde la fecha estimada de seroconversión hasta el momento de la exploración basal en 1992 fue de 4,7±4,2 semestres. Según la conducta de riesgo, 112 (71%) pertenecían al grupo de adictos a drogas por vía parenteral -ADVP-, 20 (12,5%) eran varones homosexuales y 25 (16,5%) pacientes se habían contagiado por relaciones heterosexuales.En el momento de la exploración basal, 81 pacientes pertenecían al estadio clínico A (51,5%) y 76 al B (48,5%). Por niveles de linfocitos CD4/µL, 41 pacientes (26 %) tenían más de 500 linfocitos CD4/µL, 77 (49%) tenían entre 200 y 500 linfocitos CD4/µL y 39 (25%) tenían menos de 200 linfocitos CD4/µL. Sólo el 50,3 % de los pacientes recibían tratamiento antirretroviral en 1992, 75 con AZT y 4 con AZT+ddI.

Candidiasis Oral
En el momento de la exploración inicial 86 pacientes (54%) presentaban CO, de los cuales 69 (80%) casos correspondían a la forma pseudomembranosa, 13 (15,5%) a la eritematosa, 2 tenían queilitis angular, 1 candidiasis hiperplásica y 1 caso formas clínicas mixtas. La especie predominante fue Candida albicans (92,5%), aislándose en los demás casos no-albicans spp. (krusei, glabrata, guilliermondii, lambica y parapsilosis).

La prevalencia de CO fue mayor en varones que en mujeres (64,3% frente a 50,8%), aunque esta diferencia no resultó significativa (RR= 1,26; IC95%: 0,95-1,67). El tiempo transcurrido desde la fecha de seroconversión hasta el momento de la exploración basal fue de 4,8±4,4 semestres en los pacientes con CO y de 4,4±4,0 semestres en los que no presentaban CO, no alcanzando esta diferencia significación estadística. Al distribuir a los pacientes por conductas de riesgo en 2 grupos, ADVP y contagiados por vía sexual (heterosexual y homosexual), observamos una prevalencia de CO en el primer grupo de 65,5% y en el segundo grupo de 49,1%. El riesgo relativo estimado del grupo de ADVP frente al de contagio sexual fue RR=1,33 (IC 95%: 0,99-1,58); esta diferencia no resultó significativa. La relación de CO con el estadio clínico demostró un aumento de la prevalencia de CO a medida que se agravaba el estadio. El riesgo relativo del grupo B frente al A fue RR (B/A)= 1,51 (IC 95%: 1,12-2,03). El riesgo relativo del grupo C frente al A fue RR (C/A)= 2,02 (IC 95%: 1,53-2,66). En ambos casos el RR fue significativamente superior a 1. La prevalencia de CO aumentó a medida que disminuía el nivel de linfocitos CD4/µL; la prevalencia de CO en el grupo de nivel intermedio de linfocitos CD4/µL (200-500) no fue significativamente superior a la del grupo de nivel de linfocitos más alto (>500/µL), siendo el riesgo relativo RR= 1,28 (IC 95%: 0,85-1,91); pero la prevalencia de CO en el grupo de linfocitos CD4<200/µL fue significativamente mayor que la del grupo de linfocitos CD4/µL>500, con un RR= 1,92 (IC 95%: 1,32-2,78). Los pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral en 1992 presentaban una prevalencia de CO algo mayor que los no tratados, aunque esta diferencia no fue significativa (RR= 1,21; IC 95%: 0,96-1,51).

Tiempo de Evolución a SIDA
En el momento de la exploración basal, de los 200 pacientes seleccionados, 157 no cumplían criterios de SIDA. De ellos, 86 pacientes (54%) presentaban CO frente a 71 (46%) que no tenían lesiones clínicas. Tras 20 semestres de seguimiento, el 48,2% de los enfermos con CO y el 28,7% de los que no presentaban CO habían desarrollado SIDA. Esta diferencia resultó estadísticamente significativa (p= 0,012). El riesgo relativo estimado de evolución a SIDA para los pacientes con CO comparado con los que no la padecían fue RR= 1,44 (IC 95%: 1,08-1,91) (Figura 1). Entre el año 1997 y el 2001 (últimos 10 semestres del seguimiento), la frecuencia de evolución a SIDA fue del 7,7% y del 6,8% en los pacientes con y sin CO respectivamente, sin que la diferencia observada entre ambos grupos alcanzara significación estadística (Figura 2). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para el tiempo de evolución a SIDA en relación al tipo de presentación clínica de la CO (pseudomembranosa frente a otras formas clínicas), ni a la especie de Candida aislada (Candida albicans frente a otras spp.).

La asociación de la variable CO con la evolución a SIDA persistió después de ajustar por la covariable estadio clínico (estadios A y B) (p= 0,007). El riesgo de evolución a SIDA continuó siendo más elevado en los pacientes con CO (RH= 2,04; IC 95%: 1,20-3,50). Cuando analizamos la asociación de CO y la evolución a SIDA ajustando por la variable linfocitos CD4/µL categorizada en 3 grupos (<200, 200-500, >500) no se alcanzó significación estadística (p= 0,051). Sin embargo, al estratificar a los pacientes por niveles de linfocitos CD4/µL, la CO mantuvo su valor predictivo de evolución a SIDA en los enfermos con >500 linfocitos CD4/µL (RH= 3,30; IC 95%: 1,10-10,20). En el análisis bivariante, las variables edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, conducta de riesgo y tratamiento antirretroviral no condicionaron el resultado, por lo que fueron eliminadas por el sistema.

Después de ajustar por las covariables descritas (edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, conducta de riesgo, estadio clínico, número de linfocitos CD4/µL y tratamiento antirretroviral), comprobamos mediante el análisis multivariante que la asociación de la variable de exposición CO con la evolución a SIDA no alcanzó valor predictivo.

DISCUSIÓN

En 1993 los Centros para el Control de las Enfermedades de Atlanta publicaron una clasificación modificada de la definición de SIDA, que consideraba criterios definitorios independientes una serie de marcadores clínicos y un indicador de laboratorio, la concentración de linfocitos CD4 (35). Un reflejo del impacto de esta nueva definición desde el punto de vista clínico, fue el trabajo en el que Prins et al (39) analizaron la mortalidad pre-SIDA en pacientes infectados por VIH, demostrando que en ADVP la mortalidad pre-SIDA había disminuido considerablemente, sugiriendo que podía deberse a que algunas causas frecuentes de muerte pre-SIDA en este colectivo como la tuberculosis pulmonar y la neumonía recurrente se habían incorporado a la definición ampliada de SIDA (39). Con respecto a los niveles de linfocitos CD4, en contraste con los expertos norteamericanos, los europeos no incluyeron a los pacientes con <200 céls./µL en la definición ampliada de caso SIDA (38), ya que aplicando este criterio se incluirían en el estadio SIDA muchos individuos asintomáticos.

Para analizar el valor de la CO como predictor de evolución a SIDA (aplicando el criterio europeo), seleccionamos aleatoriamente un grupo de estudio cuya distribución por edad, sexo, conducta de riesgo, estadio clínico y pautas de tratamiento antirretroviral resultó muy similar a la de los pacientes infectados por VIH detectados en otras regiones españolas en la misma época (40).

La exclusión de los pacientes etiquetados de SIDA en el momento de iniciar el estudio también podría constituir un sesgo, ya que se ha sugerido que estos enfermos, a diferencia de los que conformaron el grupo de estudio definitivo, podrían haberse infectado antes, o haber estado expuestos a determinados cofactores que favorecieron la progresión de la enfermedad (41). Sin embargo, el tiempo real de evolución de la infección no se conoce en la mayoría de los casos y presumiblemente es muy variable. En su defecto, en casi todos los estudios publicados se aplica como tiempo de evolución el transcurrido desde el primer test positivo de diagnóstico de infección por VIH, por lo que el hipotético sesgo se ha venido reproduciendo de forma generalizada en la literatura especializada y por consiguiente así definimos la “fecha estimada de seroconversión” en el apartado de metodología.

Se ha demostrado que la CO aparece precozmente en la historia natural de la infección por VIH (42) y después su prevalencia permanece bastante estable durante años (43). La incidencia acumulada de CO (proporción de al menos un episodio de CO durante un tiempo de seguimiento determinado) no se registró, debido a que algunos pacientes pueden desarrollar CO durante los períodos que transcurren entre 2 visitas de control, y recibir tratamiento antifúngico por su médico o autoprescribirse, lo que puede hacer que la lesión haya desaparecido en el momento de la próxima exploración (42). Además, el autodiagnóstico de CO ha demostrado una fiabilidad limitada (42). En consecuencia, sólo se consideraron las lesiones presentes durante la exploración basal única efectuada en 1992.

Coincidiendo con otros autores (44), no encontramos diferencias estadísticamente significativas en la presentación de CO entre mujeres y varones. De acuerdo con trabajos previos (45), la prevalencia de CO fue mayor entre los ADVP.

En el presente estudio la tasa de progresión a SIDA fue mayor entre los pacientes con CO que en los que no tenían lesiones fúngicas. Otros investigadores como Katz et al (17), Coates et al (18) o Maden et al (19) ya habían demostrado, antes de la aplicación de la TAAE, que los pacientes con CO progresaban más rápidamente a SIDA que los que no tenían CO. La existencia de CO se considera un indicador de inmunosupresión (46); ya a finales de los años 80 Moniaci et al (5) observaron en una importante cohorte de pacientes italianos, que la CO se asociaba a niveles bajos de linfocitos CD4; este hallazgo se confirmó posteriormente en múltiples publicaciones (14-16, 47), incluso en pacientes que recibían TAAE (48). Teniendo en cuenta la definición europea de caso SIDA, la constatación de que la CO se relaciona con la progresión a SIDA se fundamenta en que estas lesiones orales también predicen el desarrollo de otras enfermedades oportunistas en el plazo de 3 meses (49).

Algunos autores (47, 50), relacionaron la CO pseudomembranosa con estadios avanzados de la enfermedad y le atribuyeron un mayor valor predictivo para detectar inmunosupresión que a otras variedades clínicas (48, 51). Sin embargo, coincidiendo con otros investigadores (52), en el presente estudio la variedad clínica de candidiasis no condicionó la progresión a SIDA.

Los criterios de selección de los pacientes para recibir tratamiento farmacológico y la eficacia de la terapia antirretroviral, han variado sustancialmente a lo largo del período de seguimiento del presente estudio (53-55). Inicialmente, sólo los pacientes más deteriorados clínica e inmunológicamente recibían terapia específica, por lo que la prevalencia de SIDA en este grupo era muy elevada, independientemente de la presencia o no de CO. El porcentaje de pacientes que recibían tratamiento en nuestra serie en 1992, resultó similar al reflejado en otras publicaciones (56). La proporción de los pacientes que recibían TAAE al finalizar el estudio, fue similar en aquéllos sin y con CO en la exploración basal (64,7% y 68,5% respectivamente).

Al considerar el tiempo acumulado de evolución a SIDA, la CO mantuvo su valor pronóstico. Como ya habían sugerido Phillips et al (57) y recientemente Hilton (58), el tiempo de evolución de la infección por VIH añade poco valor a modelos de riesgo de SIDA que incluyen historia de un episodio de CO y su inmediatez.

En el análisis multivariante la presencia de CO no condicionó la evolución a SIDA, lo que obliga a comentar las variables que podrían influir en el ritmo de progresión de la infección. Pezzotti et al (59) sugirieron que la enfermedad progresaba más rápidamente en los pacientes de mayor edad, pero el rango etario de nuestro grupo de estudio fue tan reducido que la variable quedó excluida del sistema. El sexo del paciente no condiciona el ritmo de progresión a SIDA (60, 61). Como ya se ha señalado, en estudios de CO no hay diferencias sustanciales si consideramos el tiempo transcurrido desde el examen basal o el acumulado desde la seroconversión (58). La conducta de riesgo de transmisión de la enfermedad tampoco parece condicionar su evolución (59). En nuestro estudio no se registró la carga viral, porque en 1992 aún no se disponía técnicamente de dicha determinación; se considera que la combinación de la carga viral del VIH-1 y el número de linfocitos CD4/L, constituyen el mejor predictor de progresión de la enfermedad (62), pero se ha demostrado que aunque la CO se asocia a cargas virales elevadas (63-65), conserva su valor pronóstico de evolución a SIDA independientemente de la carga viral (66). Con respecto a la terapia antirretroviral, es evidente que ya antes de la introducción de la TAAE el tratamiento reducía el riesgo a largo plazo de evolución a SIDA (56). En el presente estudio, hasta 1997 la CO se mostraba como un marcador de evolución más importante que el tratamiento antirretroviral; la inclusión de un período pre-TAAE y otro post-TAAE en el tiempo de seguimiento, ha condicionado sin duda el resultado, ya que con la TAAE disminuye el número de episodios de CO (67-69) y el ritmo de progresión a SIDA (70).

Hasta la fecha no se han publicado estudios a largo plazo sobre el valor predictivo de la CO en pacientes tratados con TAAE. Uno de sus principales inconvenientes deriva de la propia definición de SIDA, cuyo carácter estático etiqueta definitivamente a un paciente que haya padecido alguna enfermedad definitoria y presentado niveles de linfocitos CD4 por debajo de 200 céls./µL, independientemente de su estado actual en base a la respuesta clínica e inmunológica al tratamiento antirretroviral. Nuestros resultados confirman que la CO no es un marcador selectivo de evolución a SIDA en pacientes con acceso a la TAAE, en los que podría expresar defectos de adherencia o desarrollo de resistencias, y habría que reevaluar su importancia en un modelo multivariante. Por el contrario, confirma su utilidad para predecir la evolución de la enfermedad en los países sin acceso a las determinaciones de los tests de laboratorio ni a la TAAE.

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