"La primera víctima cuando llega la guerra es la verdad" (Hiram Johnson, senador estadounidense,1917). "En tiempos de guerra, la verdad es tan preciosa, que debería ser protegida de las mentiras por un guardaespaldas" (Winston Churchil). Estas dos frases sobre la guerra parecen ser también aplicables al estado mundial de emergencia que produce una pandemia, cuando proliferan las "fake news" y se genera sobreinformación. ¹ Pero así como los profesionales sanitarios podemos ser esos "guardaespaldas" en lo que concierne a las noticias difundidas por redes y medios no profesionales, el discernimiento se torna mucho más difícil cuando tratamos de evaluar la fiabilidad y aplicabilidad de los resultados de estudios clínicos.

En esta situación, podemos tener en cuenta algunos criterios para evaluar la evidencia:

1. Distinguir la investigación publicada tras un proceso de "peer-review" de la que aún no lo está. Lo estamos viendo, justificado por el apremio de disponer de evidencias: recibimos estudios de cloroquina para el coronavirus a través de datos no publicados que se hacen circular precozmente en redes sociales², o incluso se filtran resultados en ruedas de prensa³. Esto supone un problema previo a la valoración del estudio: la de la propia fiabilidad de los datos o de su presentación. En estas situaciones, hay que ser prudentes con informaciones individuales no contrastadas.

2. Considerar la mejor evidencia científica disponible según su nivel de fiabilidad, sin caer en la "infoesclerosis". Es ahora cuando más nos damos cuenta de la necesidad de atender al tipo de diseño de los estudios para asegurar la relación causal entre fármaco y curación. A la vez, comprobamos que la investigación se genera precisamente en sentido inverso al nivel de evidencia: primero los expertos plantean propuestas de tratamiento, con hipótesis que parten de la investigación básica, luego disponemos de estudios descriptivos sin brazo control, aparecen estudios observacionales controlados y finalmente llegan ensayos clínicos aleatorizados, la mejor información con la que podemos contar. Así, observaciones sobre la "tormenta de citokinas" en COVID-19⁴, dan lugar a las primeras propuestas terapéuticas que son estudiadas luego en estudios observacionales⁵ y finalmente podrán ser testadas en ensayos clínicos sobre la eficacia de los corticoides en el síndrome de distress respiratorio agudo causado por el coronavirus.

Tener en cuenta el nivel de evidencia es clave. Sin embargo, tomar buenas decisiones clínicas no significa paralizarse cuando no se cuenta con evidencia de alto nivel, sino, precisamente, actuar según la mejor evidencia científica disponible, que pude ser de nivel bajo⁶. Así, las opciones antivíricas recomendadas en el inicio de la pandemia se han basado en la opinión de expertos⁷, porque no hay otra cosa. En una situación tan precaria, sin tratamientos que hayan probado ser eficaces, es necesario permitir cierta flexibilidad, siempre con sentido ético y consentimiento del paciente, para dar cuanto antes con soluciones más adecuadas.

3. Afinar la lectura crítica detectando los sesgos, cuya posibilidad es inversamente proporcional al nivel de evidencia. Nunca es aconsejable dejarse guiar por las conclusiones de un artículo, donde se permite amplia subjetividad al propio autor. Es necesario evaluar detalladamente los métodos y resultados. Si ya hay sesgos en los ensayos clínicos, su aparición aumenta mucho si prescindimos de la asignación aleatorizada, y mucho más si carecemos incluso del grupo control. Pasar de simples "datos en vida real" a verdadera "evidencia en la vida real", trasformándolos en conocimiento, es una tarea difícil y no siempre posible.

En un estudio no aleatorizado, los grupos pueden estar desbalanceados por sesgos de selección, o bien el grupo control puede ser de procedencia distinta al de intervención, como ocurre en otro reciente estudio sobre cloroquina con o sin azitromicina en coronavirus⁸ (sesgo de asignación). Este es un problema clave, y si no se palía con índices de propensión o análisis multivariante⁹, los resultados podrían fácilmente ser atribuibles al sesgo y no a la intervención. En estudios sin grupo control, conocer bien el tipo de pacientes y cuál es su expectativa sin tratamiento, es primordial. Otro estudio con 80 pacientes con cloroquina y azitromicina muestra una elevadísima "curación" virológica y clínica², lo cual puede entusiasmarnos; pero ese mismo resultado virológico aparece igualmente sin tratamiento, a juzgar por un pequeño ensayo clínico piloto en el que ambas ramas se recuperaban virológicamente, tanto con cloroquina como sin ella¹⁰. Por otra parte, sabemos que la letalidad en el global de infectados no es elevada¹¹, así que las curaciones podrían reflejar simplemente la evolución natural de la enfermedad. En contraste, un resultado similar, pero en pacientes graves o críticos, como el conseguido en 20 pacientes con tocilizumab¹², sería más informativo. No obstante, no ha sido publicado formalmente y falta comprobar el efecto en un ensayo clínico.

Otro punto crucial es la variable utilizada. Más aún en situaciones como esta, importan las variables clínicas finales, orientadas al paciente, como la curación y la supervivencia, por encima de variables subclínicas, orientadas a la enfermedad, como la negativización de ARN vírico en el exudado orofaríngeo¹³. Estamos atentos a ensayos clínicos con cloroquina/hidroxicloroquina, que pueden empezar a mostrar beneficios en variables orientadas al paciente¹⁴.

4. Tener en cuenta que, ante la emergencia, hasta las revistas más prestigiosas relajan sus criterios de aceptación de manuscritos. Como siempre, pero especialmente ahora, disponer de un ensayo clínico -máxima evidencia- en una revista del máximo prestigio, no nos libera de analizarlo. El reciente ensayo de lopinavir/ritonavir publicado en el New England Journal of Medicine, con resultado fallido, muestra un reducción numérica de mortalidad de un tercio, pero no hay diferencia significativa¹⁵. Es evidente que carece de poder estadístico para detectar un resultado que podría ser de alta relevancia, y podríamos desechar el tratamiento demasiado pronto. Habrá que comprobarlo con un estudio más potente

5. Mantenerse al día: las decisiones deben revisarse y pueden cambiar. Lo que ayer parecía mejor opción, hoy puede descartarse por un estudio de mayor calidad. En situaciones de elevada incertidumbre, lo razonable y ético es actuar en cada momento con la información precaria que se tiene, sin resistirse a enmendar los protocolos, ni denostar a quienes tomaron una decisión sostenida por el conocimiento disponible en su momento.

6. Realizar una lectura multidisciplinar antes de decidir. Especialmente cuando hay más riesgo de sesgo y menos nivel de evidencia, son aún más necesarias visiones complementarias, unas más clínicas, otras más metodológicas, para evaluar lo que leemos y analizar todos los aspectos necesarios.

7. Revisar pros y contras para tomar decisiones realistas y prácticas. Hay que evitar en lo posible actuar "en caliente", tras leer el último estudio o tener la última idea. Ponerse a escribir y fundamentar las decisiones, ayuda a sopesar todas las variables, considerando en el equipo todos los aspectos: eficacia, seguridad, adecuación y coste. Por ejemplo, la posibilidad de éxito con lopinavir/ritonavir debe ser sopesada con sus interacciones con el midazolam que se utiliza en cuidados intensivos.

8. Evaluar y comunicar. No pensemos que la investigación es tarea de otros, ni dejemos que el virus salga indemne de nuestro entorno sanitario; es preciso asumir la investigación como tarea propia. Investigar salva vidas. Ya que usamos terapias con incertidumbre, analicemos y documentemos a tiempo los resultados. En España, el Registro Español de Estudios Clínicos permite, simplemente tecleando "COVID" en su buscador, encontrar los estudios abiertos y contactar con el promotor.

De esta forma, incorporando la evidencia de forma ordenada y dinámica, incluso contribuyendo a generárla en la medida de nuestras posibilidades, conseguiremos conocer mejor el enemigo al que nos enfrentamos para derrotarle cuanto antes. La batalla de la información científica es crucial.