INTRODUCCIÓN

Las variantes alélicas para las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos, tales como las isoenzimas del complejo enzimático P450 han sido ampliamente estudiadas¹. La determinación e interpretación es de gran importancia, y constituye las bases de la medicina personalizada².

Tanto el citalopram, como el escitalopram pertenecen al grupo de medicamentos conocidos como inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SRRIs, por sus siglas en inglés), los cuales constituyen el tratamiento de primera línea para la mayoría de los trastornos depresivos y de ansiedad, y pueden ser utilizados también en el tratamiento de otras condiciones psiquiátricas tales como el síndrome obsesivo-compulsivo, entre otros³. El citalopram fue aprobado en 1998 para el tratamiento de la depresión y se produce como un racemato, esto significa que es una mezcla de dos estereoisómeros: R-citalopram y S-citalopram, el escitalopram es sólo un enantiómero, el S-citalopram. Estas diferencias estructurales proveen características específicas en las moléculas⁴, de tal forma que se ve afectada la respuesta terapéutica, tal es el caso del escitalopram⁵.

Se conoce que estos fármacos son metabolizados por el complejo enzimático del citocromo P450, y existe evidencia que la isoenzima CYP2C19 es una de las más implicadas en este proceso⁶,⁷, donde serios eventos adversos tales como arritmias causadas por prolongación QT, que puede conducir a efectos letales, que han sido asociados con los SRRIs, particularmente en individuos metabolizadores pobres del CYP2C19 tratados con citalopram y escitalopram, en los cuales se han encontrado altos niveles plasmáticos de estos medicamentos⁸. Sin embargo, se conoce que la prolongación del intervalo QT a dosis terapéuticamente equivalentes de escitalopram fue de aproximadamente la mitad que con citalopram⁹,¹⁰, por lo que actualmente se considera de uso más seguro, especialmente en pacientes geriátricos en Guatemala.

El objetivo de este estudio fue realizar las recomendaciones pertinentes en cuanto a la terapia individualizada por paciente a través de la determinación de las variantes alélicas de la enzima CYP2C19 en pacientes geriátricos tratados con escitalopram. Mediante la genotipificación de variantes alélicas de la enzima CYP2C19 y de los distintos fenotipos metabolizadores presentes en la población geriátrica en Guatemala. La aplicación clínica consistió en realizar intervenciones farmacéutico-médico, conociendo previamente el perfil farmacogenético del paciente, lo que permitió predecir la respuesta al tratamiento, permitiendo a su vez, realizar recomendaciones terapéuticas oportunas, tales como ajuste de dosis o cambio en la medicación. Este proceso se realizó a través del Servicio de Consulta Terapéutica y Toxicológica (Secott), como parte del servicio en información de medicamentos que esta instancia proporciona en dicho hospital. Con este estudio se logró aportar en primer lugar en beneficio de la terapia de los pacientes, así como realizar el aporte científico en el área de la farmacia hospitalaria, reconociendo que la farmacogenética es un tema amplio del cual se conoce poco aún, haciendo posible el desarrollo de la farmacogenética clínica como parte de los servicios farmacéuticos en Guatemala, logrando excelente aceptación del aporte del farmacéutico a través de esta herramienta clínica, por parte del equipo médico de la clínica del adulto mayor, al incluir las recomendaciones terapéuticas proporcionadas en la terapia de los pacientes tratados con escitalopram.

Materiales y métodos

Se incluyeron 36 pacientes geriátricos de ambos sexos con edad mayor de 65 años, tratados con escitalopram, atendidos en la Clínica del Adulto Mayor del Hospital Roosevelt durante los meses de marzo a agosto de 2017. El muestreo fue no probabilístico por casos consecutivos durante seis meses.

RESULTADOS

La muestra se conformó por pacientes de edad mayor o igual a los 65 años, siendo la media (desviación estándar) de edad los 73 (6) años. En cuanto al sexo, se incluyeron 29 (80,6%) pacientes femeninos, y 7 (19,4%) masculinos. De acuerdo a la etnia, la muestra incluyó 2 (5,6%) pacientes indígenas y 34 (94,4%) pacientes ladinos. Todos fueron tratados con escitalopram con dosis entre 5 y 20 mg, con frecuencia de administración cada 24 h.

En la tabla 1 se observan los diplotipos encontrados, de acuerdo con la genotipificación de las variantes y los fenotipos metabolizadores correspondientes a los mismos. Las frecuencias alélicas encontradas para las variantes en estudio corresponden a 11,1% para CYP2C19*2. No se encontró sujetos portadores de CYP2C19*3. En general, se encontró presencia de variantes alélicas en el 11,1% de los pacientes, correspondientes en su totalidad a los sujetos portadores de genotipo heterocigoto para la variante *2 y el alelo salvaje (*1/*2). De acuerdo a los diplotipos encontrados, en el 88,9% de los casos se determinó fenotipo metabolizador extensivo, (genotipo homocigoto *1/*1), y 11,1% metabolizador intermedio (genotipo heterocigoto *1/*2). Para el análisis de las frecuencias alélicas se aplicó la prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg para genética de poblaciones, comprobándose que la población en estudio se encuentra en equilibrio (p>.05).

Tabla 1.  Frecuencia de genotipos y alelos de CYP2C19 Genotipos N=36 (100%) HWE χ² 

No se encontraron pacientes con fenotipo metabolizado pobre para escitalopram. En todos estos casos se realizó intervención farmacéutica con sugerencia de recomendación terapéutica al médico, y en ninguno de los casos fue necesario readecuación de dosis. La respuesta y aceptación del médico a las sugerencias en la terapia farmacológica fueron evaluadas y la totalidad de las sugerencias fueron aceptadas por el médico.

DISCUSIÓN

Las frecuencias multiétnicas en estudios poblacionales para CYP2C19, las variantes CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son las más frecuentemente encontradas, por lo que en este estudio se planteó la determinación de estas dos variantes, estimándose mayor probabilidad de ser halladas en la población guatemalteca. Aunque actualmente se conocen más de 30 variantes alélicas del gen CYP2C19 en la población en general⁸, se espera baja probabilidad de encontrarlas en la población incluida en este estudio, considerando el comportamiento reportado en estudios previos¹².

El análisis de frecuencia de variantes alélicas de la enzima CYP2C19 para los pacientes geriátricos tratados con escitalopram incluidos en este estudio, demostró que la variante más frecuente fue la CYP2C19*2 (11,1%). En general, el 100% de los pacientes fueron portadores del alelo salvaje del gen en estudio, definido como CYP2C19*1, el 11,1% fueron portadores de la variante alélica CYP2C19*2 y no se encontraron pacientes portadores de CYP2C19*3. Los resultados corresponden a las frecuencias alélicas esperadas, en las que se estima encontrar en baja frecuencia de pacientes portadores de CYP2C19*3 para la población en general, especialmente en la población latinoamericana.

Al comparar este resultado con los reportados por el CPIC, se determinó que la frecuencia encontrada en Guatemala es similar a la reportada según el promedio de frecuencia multiétnica conocido. Estudios previos han comparado la marcada relación interétnica en la frecuencia de las variantes alélicas para el gen CYP2C19, mostrando que el alelo más común es el CYP2C19*2, presente del 9 al 26% de los caucásicos, y del 20 al 35% en la población india y de Asia del Este. En cuanto al alelo CYP2C19*3, a pesar de ser uno de los más frecuentes, se ha documentado baja frecuencia en caucásicos, indios y africanos, siendo portadores entre el 0 y el 2% de la población¹²,¹³,¹⁴.

Publicaciones han determinado la frecuencia alélica de CYP2C19*2 y *3 en individuos suramericanos, encontrándose que en esta población, la frecuencia de estos alelos fue más baja que la frecuencia alélica de la población caucásica¹⁵. A diferencia de esto, se ha encontrado alta prevalencia de estas variantes alélicas en otras poblaciones, tal es el caso de Oceanía, en donde se reportó un 57% de individuos portadores de CYP2C19*2 y 25% portadores de CYP2C19*3, determinándose 68% de los individuos con fenotipo metabolizador pobre, representado la población con más alta frecuencia de este fenotipo que ninguna otra¹⁶.

En este estudio se encontraron dos pacientes de origen amerindio (5,6%), que reportaron variantes alélicas semejantes a las proporciones esperadas para la población en general.

A partir de la identificación de las variantes alélicas en los pacientes en estudio, y la determinación de los diplotipos y su genotipo correspondiente, se analizó la asociación entre las variantes presentes y la actividad enzimática de CYP2C19, de acuerdo a los datos proporcionados por el CPIC, estableciéndose los siguientes fenotipos metabolizadores para escitalopram. Los pacientes con el genotipo CYP2C19 *1/*1, homocigotos para el alelo salvaje, se definieron como “metabolizadores extensivos”, los pacientes con genotipo *1/*2 o *1/*3, heterocigotos para una de las variantes alélicas en estudio y el alelo salvaje, se definieron como “metabolizadores intermedios” y por último, aquellos con genotipo *2/*3, *2/*2 o *3/*3, heterocigotos u homocigotos para los alelos mutados, se definieron como “metabolizadores pobres”⁸. Clínicamente, la expresión de estas asociaciones, indica variaciones en la concentración sérica final del fármaco que se alcanza en el paciente en estudios previos, y por lo tanto a la eficacia y toxicidad del mismo⁷. De esta forma, se analizó cada caso de forma individualizada, basándose en las guías terapéuticas para los SRRIs del CPIC, disponibles en la base de datos de acceso libre en línea a través de los sitios electrónicos de: PharmGKB® Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base⁸,¹⁷, indicando al médico el resultado mediante un informe escrito en el que se incluyó la recomendación terapéutica en los casos que fue necesario.

De acuerdo con los diplotipos encontrados, en el 88,9% de los casos se determinó fenotipo metabolizador extensivo y 11,1% intermedio, no se encontraron casos de fenotipos metabolizadores pobres, por lo que no fue necesario reajuste de dosis de escitalopram en ninguno de los pacientes. Sin embargo, de haberse identificado pacientes metabolizadores pobres, se lograría identificar el riesgo de toxicidad previo al tratamiento con escitalopram, realizando cambios en la terapia, tales como el ajuste de dosis al 50% de la dosis convencional inicial, o bien el cambio del tratamiento por un fármaco alternativo que no fuere sustrato de CYP2C19. En estos pacientes se recomienda también vigilar la respuesta por el riesgo de efectos adversos cardiovasculares, específicamente el riesgo de prolongación del intervalo QT, así como la función hepática y renal en su uso concomitante con algún fármaco inhibidor de la función enzimática de CYP2C19¹⁸, tomando en cuenta que el riesgo aumenta en pacientes mayores de 60 años, en los cuales el riesgo de altas concentraciones plasmáticas de escitalopram es mayor⁵. De esta forma, las pruebas farmacogenéticas permiten individualizar la terapia farmacológica en los pacientes, disminuyendo el riesgo de presentar problemas relacionados a la medicación y aumentando la eficacia del mismo. Adicionalmente, es relevante el estudio de la presencia de variantes alélicas en pacientes con tratamiento de escitalopram, tomando en cuenta que estudios señalan la relación entre la expresión elevada del gen CYP2C19 en humanos y los síntomas depresivos, así como el aumento en el comportamiento suicida en pacientes con alta capacidad enzimática de CYP2C19¹⁹.

Todas las intervenciones farmacéuticas se realizaron previo al inicio de tratamiento (pre-test) o posterior a la indicación por el médico (post-test) en los primeros días del tratamiento. La información se hizo llegar al médico mediante un reporte escrito realizado por el farmacéutico en el Servicio de Consulta Terapéutica y Toxicológica del Hospital Roosevelt, incluyendo el resultado del análisis, la interpretación del mismo, y la recomendación terapéutica en todos los casos. La totalidad de las intervenciones fueron aceptadas por el médico tratante, accediendo a las sugerencias en cuanto al tratamiento farmacológico del paciente, por lo que se considera una exitosa aceptación del servicio. El conocimiento temprano del resultado de las pruebas farmacogenéticas, su interpretación y consideraciones de decisión clínica hacia el paciente, permiten actuar de forma oportuna, al poder predecir genéticamente la respuesta de este al tratamiento. En este caso, con el método de análisis utilizado, los resultados pudieron estar disponibles para el médico en un tiempo prudencial, tomando en cuenta el tiempo de análisis de la muestra y el tiempo del farmacéutico en realizar la interpretación del resultado y la intervención farmacéutica, de tal forma que permitió al médico intervenir tempranamente en la terapia²⁰.

Actualmente más de 100 insertos para medicamentos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) contienen información farmacogenética y se conoce que aproximadamente el 12% de los medicamentos aprobados entre 1998 y 2012 contenían información sobre marcadores farmacogenéticos en sus fichas de información al momento de su aprobación²¹, por lo que es de esperarse que la farmacogenética aplicada en la clínica constituya cada vez más una herramienta clave en la optimización de los tratamientos farmacológicos, que ha demostrado mejores resultados clínicos en pacientes, optimizando la terapia y disminuyendo el riesgo de efectos adversos²².

En el desarrollo de este estudio, se logró integrar el criterio médico, con el criterio clínico del farmacéutico, discutiendo y aportando sugerencias en la optimización del tratamiento farmacológico de los pacientes, siendo esta una actividad complementaria a los servicios farmacéuticos hospitalarios que actualmente se realizan, logrando la integración de la farmacogenética en la clínica. Por otro lado, esta experiencia demostró la factibilidad del diseño y funcionamiento de un servicio de farmacogenética clínica en Guatemala.

La metodología para la aplicación clínica de las pruebas farmacogenéticas en este estudio fue similar a las utilizadas en los servicios de farmacia de otros hospitales a nivel internacional, en los cuales esta práctica ya se ha convertido en parte de la rutina del servicio del farmacéutico en el cuidado de pacientes, especialmente en aquellos en tratamiento de enfermedades crónicas o terapias farmacológicas de largo plazo, tal como los pacientes oncológicos²³.

La prueba del equilibrio de Hardy-Weinberg permite determinar las frecuencias genotípicas esperadas en función de las frecuencias de los alelos en estudio. En una población en equilibrio, la transmisión de los alelos de los progenitores a los descendientes es independiente y no ocurren fenómenos distorsionadores, como la aparición frecuente de nuevas mutaciones o la selección de alelos, la probabilidad de observar una combinación de alelos específica (un genotipo) depende del producto de las probabilidades (frecuencias) de cada alelo. En este estudio se aplicó esta prueba de equilibrio, comprobándose que la población en estudio se encuentra genéticamente en equilibrio, al no encontrarse diferencia significativa al comparar las frecuencias esperadas con las observadas (p>.05). A partir de esta determinación, se puede inferir que, al encontrarse pacientes heterocigotos en una población en equilibrio, la probabilidad de encontrar pacientes homocigotos *2/*2 es baja y homocigotos y heterocigotos *2/*3, *3/*3 extremadamente baja. Como se mencionó anteriormente, en estudios similares realizados en distintas poblaciones, los genotipos *2/*2, *2/*3 y *3/*3 se han reportado en baja o nula frecuencia, por lo que los resultados del presente estudio son acordes a lo esperado, demostrando mediante el equilibrio de Hardy-Weinberg una población en equilibrio. Aunque se esperaba no encontrar estos genotipos en el estudio, se incluyó su análisis para poder realizar esta comparación. Al respecto, también puede mencionarse que, si se encontró individuos portadores de genotipos homocigotos *1/*1 y heterocigotos *1/*2, coincidiendo con las frecuencias esperadas.

Tomando en cuenta la diversidad étnica en Guatemala y en la región centroamericana en general²⁴, se recomienda realizar un estudio poblacional para determinar la frecuencia en las distintas regiones guatemaltecas. También se recomienda realizar seguimiento farmacoterapéutico a largo plazo en los pacientes para asegurar la adherencia y mejor respuesta a los tratamientos prestando especial atención a todos los aspectos que afectan al mismo, complementando las pruebas farmacogenéticas en la terapia del paciente. En este sentido, también es imprescindible el abordaje de la farmacogenética desde la perspectiva de la farmacovigilancia, en cuanto al análisis de reacciones adversas a los medicamentos, de acuerdo con las bases genéticas en la respuesta a los fármacos. La farmacogenética podría representar una de las principales herramientas de la farmacovigilancia, al poder detectar de esta forma, aquellos pacientes en mayor riesgo de presentar reacciones adversas, y por lo tanto permitiría la prevención de las mismas, cumpliendo de esta forma con uno de los principales objetivos de la farmacovigilancia.