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INTRODUCCIÓN
La emergencia sanitaria mundial provocada por el coronavirus surgido en China, en diciembre de 2019 (COVID-19), demanda tratamientos eficaces, seguros y, en lo posible, a un costo razonable. En el contexto de esta pandemia, se han propuesto múltiples estrategias de tratamiento1, 2, 3, 4, 5. Éstas están basadas en fármacos que ya estaban siendo empleados con fines terapéuticos diversos. Una limitación actual, es la falta de evidencia que sustente el uso de uno o varios medicamentos para tratar COVID-19. Además, la bibliografía sobre estos tratamientos, a menudo presenta alternativas en monoterapia y no comparadas entre sí, lo que podría entenderse en el contexto de la necesidad de urgencia. Esta situación justificaría que el diseño de los estudios, que proponen tales estrategias, con frecuencia es mejorable. En el ámbito asistencial, esto podría predisponer la toma de decisiones sesgadas a la hora de escoger un fármaco, por lo que la lectura crítica es mandatoria. Por esta razón, contar con documentos criteriosos, que agrupen información sobre distintas estrategias terapéuticas, podría ser de utilidad para el profesional sanitario.
Los tratamientos propuestos para COVID-19, basan su racionalidad en el hecho que la enfermedad se manifiesta en 2 fases: una primera fase replicativa, con sintomatología que reviste moderado o poco compromiso clínico para el paciente y una segunda fase inflamatoria representada, en muchos casos, por lo que se conoce como tormenta de citoquinas, donde se observa daño orgánico y mayor compromiso clínico6. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, ningún tratamiento ha mostrado claros beneficios y en algunos casos sus costos son muy elevados 3 o ni siquiera están disponibles en la Argentina o incluso en América Latina4,5. En el presente trabajo se describirán características relevantes en cuanto a evidencia clínica, mecanismo de acción y seguridad de moléculas bien conocidas y disponibles en el mercado, propuestas como alternativas potenciales para el tratamiento del COVID-19: hidroxicloroquina (HCQ), cloroquina (CQ), ivermectina (IVM) y teicoplanina (TCP).
Hidroxicloroquina y cloroquina
La HCQ y su antecesor la cloroquina (CQ), son reconocidos antimaláricos7, los cuales encontraron un nuevo nicho terapéutico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, gracias a sus funciones inmunomoduladoras8. Aparentemente, la hidroxilación presente en la HCQ, le otorgaría un perfil de seguridad mejorado y una eficacia similar a la de la CQ9,10. Dan Zhou y colaboradores11 propusieron a la HCQ sobre la CQ para tratamiento del COVID-19 basados en esta hipótesis. Probablemente, el primer estudio que generó entusiasmo en estas moléculas, fue el publicado por Gautret y colaboradores1. En este estudio, con limitaciones metodológicas visibles, se describen los resultados obtenidos en tres grupos muy pequeños de pacientes tratados con HCQ (14 pacientes), HCQ y azitromicina (AZT, 6 pacientes) y cuidado estándar (16 pacientes). Se observó, en el grupo tratado con HCQ y AZT, un 100% (6) de cura virológica al día 6 de tratamiento, 57,1% (8) en los pacientes tratados solo con HCQ y 12,5% (2) en los controles. Estas diferencias fueron significativas. La dosis de HCQ empleada fue de 200 mg cada 8 horas por 10 días y la de AZT fue de 500 mg el día 1 y 250 mg del día 2 al 5, siempre en combinación con HCQ.
Según parece, la asociación con AZT, en este estudio, no tenía por finalidad la erradicación viral, sino la prevención de superinfección bacteriana en ciertos pacientes. Esto haría pensar que la mayor eficacia observada, con dicha combinación, podría haber sido fortuita.
Una revisión sistemática realizada por Cortegiani y colaboradores12, sobre 6 artículos, concluye que CQ sería una alternativa para tratar COVID basada en datos pre-clínicos y un perfil de seguridad conocido. Sin embargo, no se debe perder de vista que ninguno de los artículos incluidos, en esta revisión, se trató de un ensayo clínico aleatorizado.
En contraste, Molina y colaboradores13 encontraron hisopados positivos en 8 de 10 pacientes tratados con HCQ y AZT al quinto y sexto día de tratamiento, a las mismas dosis empleadas por Gautret, en un estudio prospectivo no controlado.
Desde un punto de vista farmacodinámico, HCQ y CQ ejercen sus acciones terapéuticas actuando en múltiples sitios blanco. Aparentemente, ambas drogas podrían no solo interferir con el ciclo viral (fase 1) sino que, además, tendrían una acción beneficiosa en los fenómenos inflamatorios (fase 2) disparados por COVID-19. La primera acción ocurre gracias a que ambas impiden la glicosilación del receptor de la enzima convertidora de angiotensina II (RACEII), el sitio de unión del virus. Este mecanismo impediría la unión del COVID-19 a este receptor y evitaría su fusión con la membrana celular14. El antagonismo sobre mecanismos inflamatorios, se observa por la elevación del pH lisosomal en células presentadoras de antígenos, disminuyendo la presentación de los mismos a las células T15. Esto disminuye la expresión de moléculas pro-inflamatorias como las interleuquinas 1 y 6 y el factor de necrosis tumoral15. Además la señalización mediada por toll like receptors sería bloqueada por HCQ16 con la consecuente reducción de la expresión de interferones tipo I e interleuquina 1. Estas acciones contribuirían, como un todo, a la disminución de las consecuencias clínicas devenidas de los fenómenos inflamatorios provocados por COVID-19.
Tanto HCQ como CQ son, en general, bien toleradas. Al tratarse de drogas con décadas en el mercado, podría decirse que su perfil de seguridad es conocido. Sin embargo, se han asociado a efectos adversos severos, en especial en pacientes con uso prolongado, como ser la retinopatía9 y la cardiopatía17. Una manifestación reportada en varias oportunidades de esta última, es la prolongación del intervalo QT con incremento de la probabilidad de la aparición de arritmias potencialmente mortales18,19. Este efecto podría ser exacerbado por la combinación de HCQ o CQ con otras drogas como la ya mencionada AZT20. Esto podría demandar la necesidad de monitoreo cardiológico durante el uso de las drogas solas o en combinación.
Ivermectina
La IVM es un antiparasitario y antihelmíntico desarrollado por el bioquímico, premio Nobel de Medicina, Õmura Satoshi21.
Este fármaco ha demostrado actividad antiviral in vitro contra distintos virus en estudios pasados: influenza A22, virus de la encefalitis equina venezolana23, dengue24 y HIV-125. Un estudio realizado en cultivos celulares infectados con COVID-19 (SARS-CoV-2)26, demostró una reducción del 93% del ARN viral, a las 24 horas de una única exposición a IVM en comparación con vehículo, con pérdida efectiva del material viral a las 48 horas. Estimaron la concentración inhibitoria 50 (IC50), para este efecto, en aproximadamente 2 micromolar, lo cual supondría no tener la necesidad de emplear dosis de IVM superiores a las ya usadas con otros fines. Estos datos pre-clínicos sugieren una posible utilidad de la IVM en el tratamiento del COVID-19, limitando la carga viral y previniendo la progresión de la enfermedad hacia fases severas, lo cual debe ser confirmado con estudios en humanos.
El COVID-19, asociado a su proteína de transporte, requiere de la unión a las proteínas IMPα/β1 formando un complejo citoplasmático que ingresa al núcleo celular, donde ocurre su desacople. De esta manera, el material viral liberado disminuye la capacidad antiviral de la célula huésped, promoviendo la propagación de la infección. IVM, mostraría su actividad contra COVID-19, interfiriendo en la formación del complejo, por unión a IMPα/β1, evitando que el material viral ingrese al núcleo26.
El perfil de seguridad de la IVM parece ser aceptable, incluso en dosis múltiple, siendo los efectos adversos más frecuentes, somnolencia, dolor de cabeza, náuseas y fatiga27.
Teicoplanina
La TCP, es un antibiótico del grupo de los glucopéptidos, empleado en infecciones causadas por bacilos gram positivos, en especial, estafilococos28. Este grupo de antibióticos, excepto la vancomicina, ha demostrado bloquear la entrada, a la célula huésped, de distintos virus in vitro29. TCP ha demostrado inhibir potentemente la catepsina L, una proteasa esencial para el clivaje de la proteína S viral, con la consecuente liberación del genoma del coronavirus al citoplasma de la célula huésped y progreso de su replicación30. Se ha estimado la IC50 para la inhibición de la catepsina L por la TCP en aproximadamente 1,66 micromolar.
Desde un punto de vista mecanístico, la proteína S, unida al virus, es necesaria para la fijación a su receptor (RACEII)31. Luego de la misma, dicha proteína sufre un cambio conformacional que favorece su clivaje por una proteasa del huésped y la entrada del virus al endosoma. Allí, la proteína S sufrirá clivajes madurativos mediados por la catepsina L, necesarios para la liberación del ARN viral al citoplasma y replicarse. La acción de la TCP impediría este último paso con alta potencia, produciendo el freno del ciclo del COVID-1930. Se postula que una dosis habitual de 400 mg al día de TCP, sería suficiente para alcanzar la IC50 requerida para este efecto. De hecho, se propone que podrían emplearse dosis de hasta 1200 mg diarios dado el perfil de seguridad de esta droga30.
En general, TCP es bien tolerada por los pacientes. Se han descrito reacciones infusionales vinculadas a la administración de la droga incluyendo, urticaria, prurito y elevación de la temperatura asociada a escalofríos y temblor32.
DISCUSIÓN
En el presente trabajo se abordaron las características de cuatro drogas bien conocidas en terrenos terapéuticos distintos al que demanda el COVID-19. Esto representaría un valor agregado, para el profesional sanitario, ya que se condensó información relevante de medicamentos con potencial terapéutico en la pandemia del COVID-19.
Considerando la bibliografía actual, pareciera ser que el “redescubrimiento” de moléculas ya disponibles y aprobadas para distintos objetivos terapéuticos, sería el camino a seguir dada la urgencia de la situación que el mundo atraviesa. Esta conducta debe estar guiada por la premisa que rige toda profesión sanitaria: “primero no dañar”, para evitar caer en medidas intempestivas que podrían exponer al paciente a medicamentos con más riesgos que beneficios.
Las moléculas aquí presentadas tendrían 3 ventajas en el camino del “redescubrimiento”: haber demostrado algún tipo de actividad antiviral, poseer un perfil de seguridad aceptable y ser completamente asequibles. Claro está, que el verdadero beneficio de estas y otras estrategias conocidas, no ha podido ser demostrado, aún, con el nivel de evidencia que se requiere para poder brindar a los pacientes una terapia segura y costo-efectiva. Para el caso de las drogas aquí descritas, sólo HCQ y CQ muestran, por ahora, datos clínicos en pacientes con COVID-19, aunque con resultados controversiales hasta el momento. Pese a esto, el Ministerio de Salud de la Nación Argentina ha emitido una recomendación condicional que incluye HCQ como estrategia terapéutica33. Si bien lejos de conformar una estrategia definitiva, esta posición ministerial permite tener experiencia con esta droga en el contexto clínico actual de nuestro país, mientras se genera evidencia de calidad. Un problema compartido por HCQ, CQ, IVM y TCP es que si bien han demostrado cierta eficacia clínica (las dos primeras) y pre-clínica (las restantes) sobre el COVID-19, no existe una dosis clara para tratar específicamente este virus. Perinel y colaboradores34 han puesto de relieve esta problemática para el caso de HCQ en pacientes asistidos en la Unidad de Cuidados Críticos. Según su estudio, la dosis de 200 mg cada 8 horas, la misma empleada por Gautret (1) y Molina (13), no sería suficiente para alcanzar el rango terapéutico de la droga (1 a 2 mg/L). En una primera instancia, estos resultados sustentarían los publicados por Molina, donde no se habrían reproducido los resultados clínicos favorables obtenidos por Gautret. Sin embargo, se necesitan otros estudios que confirmen esta hipótesis. Yao y colaboradores35, han probado la dosis de 400 mg cada 12 horas el primer día y 200 mg cada 12 horas los 4 días siguientes, con resultados aparentemente favorables, según modelos predictivos. En su discusión, Perinel, plantea que el esquema propuesto por Yao podría ser apropiado, si bien recomienda que la dosis de 800 mg al día alcanzaría los niveles terapéuticos, más rápidamente, si se lo administra en una sola toma. En resumen, se requieren más estudios para poder determinar la dosis óptima de esta droga para el tratamiento del COVID-19. En lo que a la dosis respecta, la incertidumbre es aún mayor para IVM y TCP. Los autores que han trabajado con ellas en estudios pre-clínicos proponen que las IC50 necesarias para tratar COVID-19, serían alcanzadas con las dosis habituales empleadas en las indicaciones para las que están ya aprobadas. Sería muy necesario comenzar a contar con evidencia clínica de estas drogas para confirmar esta hipótesis o bien para obtener la dosis óptima para COVID-19. Según el sitio clinicaltrials.gov, hay dos estudios que incluyen a la IVM esperando reclutar pacientes. El primero es un ensayo doble ciego que combinará HCQ con IVM y el segundo es un estudio real life. Por el momento, para el caso de la TCP contamos con información únicamente del campo pre-clínico. Una desventaja farmacotécnica que posee la TCP pero no la HCQ, CQ e IVM, es que su administración es por vía parenteral. Esto podría suponer una limitante en su uso, excepto que los beneficios clínicos venideros demuestren ser claramente significativos.
Dicho esto, los fármacos aquí abordados, si bien con limitaciones, aparentan poseer una seguridad aceptable, lo cual es un factor muy importante en el tratamiento de los pacientes.
Considerando lo hasta aquí descrito, es por demás necesario que el uso de estas drogas, cualquiera sea el caso, se haga, en la medida de lo posible, en contexto de un ensayo clínico o bajo registros firmes con el menor sesgo posible y bajo ética respetable. De esta manera, la evidencia que de ello surja, será probablemente de calidad, al menos, aceptable.
En resumen, las alternativas abordadas en este artículo, parecerían ser viables para el abordaje de pacientes con COVID-19. Sin embargo, se debe tener cautela a la hora de la toma de decisiones terapéuticas ya que, de momento, no se cuenta con la evidencia suficiente para sustentar ninguna estrategia.
