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INTRODUCCIÓN
El aumento en las tasas de adicción y mortalidad por opioides (ilegales y de prescripción) en Estados Unidos (lo que comúnmente se ha llamado la epidemia de opioides) ha incentivado la discusión sobre la idoneidad de usar o no opioides fuera de indicación (uso off-label de los medicamentos). En concreto la controversia se centra en dos aspectos: el uso de opioides potentes a largo plazo en pacientes no-oncológicos; y en el uso de los opioides de liberación rápida en el tratamiento de dolor irruptivo no-oncológico.
Se admite el empleo de medicamentos opiodes de forma off-label cuando no existe una alternativa aprobada por la agencia regulatoria (on-label), más adecuada para paliar un determinado dolor como, por ejemplo, el dolor irruptivo que, aunque solo está reconocido para dolor oncológico, es fisiopatológicamente similar en dolor oncológico y no-oncológico y, por tanto, los resultados de eficacia y seguridad mostrados en los estudios clínicos en pacientes con cáncer se podrían extrapolar a los pacientes que no sufren cáncer.
En el año 2018 se publicó el documento de advertencia de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) sobre el uso de fentanilos de liberación inmediata fuera de indicación1 donde se informaba sobre “la importancia de respetar las condiciones de uso autorizadas para minimizar el riesgo de abuso y/o dependencia con los medicamentos que contienen fentanilo de liberación inmediata”. La tabla 1 muestra las marcas, formulaciones y características de los productos con fentanilo de liberación inmediata disponibles en España actualmente.
La AEMPS basó la advertencia sobre el uso de fentanilos de liberación inmediata fuera de indicación en los siguientes argumentos:
1- Haber detectado un aumento del uso de estos medicamentos, lo que supone un motivo de preocupación por el riesgo de abuso y dependencia para los pacientes.
2- Constatar la evolución del consumo de estos medicamentos en indicaciones no contempladas en la ficha técnica a través de la revisión de la información 3 disponible, en base a datos suministrados por los laboratorios titulares de la autorización de comercialización en los informes periódicos de seguridad, los datos de consumo con cargo al Sistema Nacional de Salud, y las bases de datos BIFAP y FEDRA de la AEMPS
3- En España (según el documento de la AEMPS) el 60% de los casos de abuso y/o dependencia notificados al Sistema Español de Farmacovigilancia como sospechas de reacciones adversas se refieren a pacientes en los que fentanilo de liberación inmediata se utilizó para indicaciones no contempladas en la ficha técnica, en algunos de ellos durante periodos prolongados. Aunque no existen datos disponibles de abuso y dependencia relacionada con el uso los medicamentos fuera de la indicación autorizada de dolor irruptivo oncológico.
Tabla 1. Opioides de liberación inmediata aprobados en España: comparación de características y fichas técnicas
Fuente: BOT PLUS2; *: los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides son los que toman como mínimo 60 mg de morfina oral diarios, 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona oral diarios o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más.
Tabla 2. Consumo de opioides entre 2008 y 2015 en España (DDD/1.000 habitantes día) y crecimiento en el periodo 2008 a 2015
Elaboración propia en base a los datos proporcionados por la AEMPS3
4- Detectar que el uso de fentanilo de liberación inmediata, en dolor no oncológico, supuso, en el año 2016, la primera prescripción de fentanilo realizada en atención primaria, para más de un 40% de los pacientes, aunque no se puede determinar el ámbito en el que se ha iniciado el tratamiento.
En base a esta justificación la AEMPS recomendó, a los profesionales sanitarios, respetar las condiciones de autorización de las formas de fentanilo de liberación inmediata, cuya indicación autorizada es el dolor irruptivo de origen oncológico tratado con un analgésico opioide de base; y valorar la necesidad del tratamiento y el uso de otras alternativas terapéuticas en pacientes que ya estén en tratamiento con fentanilo de liberación inmediata para dolor no oncológico. En estos pacientes se puede evaluar su potencial de abuso según los cuestionarios disponibles para ello4,5, y deben ser informados adecuadamente del riesgo de abuso y dependencia asociado a su uso.
En principio, el problema no se suscita tanto por las indicaciones aportadas por la agencia regulatoria, como por la interpretación que algunos profesionales sanitarios pueden hacer de ellas, que apelando a una determinada concepción de prudencia6 dejen a algunos pacientes sin el tratamiento adecuado para paliar su dolor.
ANÁLISIS DE LOS DATOS QUE SUSTENTAN LA LIMITACIÓN DE LA AEMPS A LA DISPENSACIÓN DE OPIOIDES
Dado que, por ciertos sectores médicos, el uso de fentanilo de liberación inmediata es considerado esencial para el tratamiento de algunos pacientes, nos parece adecuado evaluar si las razones que han motivado la advertencia de la AEMPS están justificadas. Para ello, estimamos necesario analizar los datos de consumo de opioides entre 2008 y 2015 en España por tipo de molécula y formulación, así como el crecimiento de estos durante este periodo (tabla 3, figuras 1 y 2).
Del análisis de datos proporcionados en la figura 1 y 2 se pueden extraer las siguientes conclusiones:
El crecimiento de DDD/1.000 habitantes día de todos los opioides fue del 105% para el periodo 2008 a 2015.
La oxicodona total, oxicodona en combinación, el tapentadol y la hidromorfona son los opioides con mayor crecimiento de DDD/1.000 habitantes día entre 2008-2015, con crecimientos superiores al 500%.
Tramadol en combinación creció un 196% en este periodo y el total tramadol creció un 94%.
El crecimiento del fentanilo total (incluyendo las formulaciones en parche así como las formas de liberación inmediata) en este mismo periodo fue del 63%. Este aumento fue inferior a la media de todos los opioides (84%) e inferior al de las moléculas con mayor crecimiento.
Los datos que se acaban de mostrar, de utilización de fentanilo de liberación inmediata, ponen en evidencia que la medida adoptada por la AEMPS no es adecuada si, a su vez, no se acompaña de medidas que respondan al control de las moléculas más responsables del aumento de consumo de opioides, como la oxicodona, tapentadol, hidromorfona y tramadol.
Tabla 3. Consumo de opioides por principio activo en DDD (Dosis Diarias Definidas) por 1.000 habitantes y día entre 2010 y 2017
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS7
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS3.
Figura 1. Crecimiento de DDD/1.000 habitantes día de los diferentes opioides en el periodo comprendido entre los años 2008 y 2015
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS3.
Figura 2. DDD/1.000 habitantes día de los diferentes opioides en 2008 y 2015
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS7.
Figura 3. Crecimiento de DDD/1.000 habitantes día para cada molécula opioide entre 2010 y 2017
Para corroborar la afirmación que se ha proporcionado en el anterior párrafo, nos pareció oportuno revisar la evolución del uso de opioides en una franja de tiempo posterior. Los datos más recientes son proporcionados por el informe de la AEMPS de 2010 a 2017 que arroja los datos que se exponen en la tabla 3 y las figuras 3 y 4 y que evidencian que:
El crecimiento de DDD/1.000 habitantes día de todos los opioides fue del 78%, incremento más moderado que el observado entre 2015 y 2008.
-
Las moléculas con crecimiento superior a la media fueron:
- Tapentadol (2170% entre 2011 y 2017): pasó de 0,034 a 0,767 DDD por 1.000 habitantes día.
- Oxicodona (358%): debido fundamentalmente al aumento de la combinación oxicodona-naloxona (pasó de 0,00055 a 0,58038 DDD/1.000 habitantes día, crecimiento >1000%).
- Tramadol (99%) fundamentalmente debido al gran crecimiento de las combinaciones (tramadol-paracetamol 201% y tramadol-desketoprofeno 193%).
Tal como se observó en el periodo 2008 a 2015, la oxicodona (+358%), el tapentadol (+2170%) y el tramadol (+99%) fueron los opioides con mayor crecimiento superando holgadamente el crecimiento medio de los opioides y siendo los principales contribuidores al porcentaje de aumento de consumo total de opioides totales.
El crecimiento del fentanilo, en este mismo periodo, fue del 61%, bastante inferior al de las moléculas mencionadas anteriormente y algo inferior al crecimiento del fentanilo en el periodo 2008-2015 (63%). Por tanto, se confirma que la preocupación por el aumento de opioides debería centrarse en las moléculas que han sido las mayores contribuidoras de este aumento de consumo a nivel total: oxicodona, tapentadol y tramadol.
En la figura 3 se observa que el consumo de opioides total creció 7,786 DDD/1.000 habitantes año entre 2010 y 2017. Las moléculas que fueron mayores contribuidoras a este crecimiento absoluto fueron: tramadol total (5,4) >>> fentanilo (1,02) > tapentadol (0,77) > oxicodona total (0,54). Por su parte, en la figuras 4a y 4b podemos ver qué moléculas son las que contribuyen más al crecimiento total de opioides en valor absoluto: el 68% del crecimiento absoluto de DDD proviene del crecimiento de consumo de tramadol. El 13% del crecimiento absoluto proviene de fentanilo, un 10% de tapentadol y un 7% de oxicodona. Comparando estas cifras con las del periodo se aprecia que tramadol era ya el mayor responsable del crecimiento absoluto de consumo de opioides y el fentanilo suponía una contribución del 13% (algo inferior al 15% de 2008- 2015). En cuanto a la buprenorfina, su contribución al crecimiento fue de un 4% entre 2008 y 2015 y pasó al 0% entre 2010-2017 debido a que su consumo se estancó en este periodo probablemente debido al incremento de uso de tapentadol que ha sustituido en gran medida a la buprenorfina o la hidromorfona en los tratamientos de dolor crónico nooncológico. De hecho, la contribución de tapentadol pasó del 8% al 10%.
Finalmente, en las figuras 5a, 5b y 5c podemos ver el market share en DDD/1.000 habitantes-día (MS) de cada molécula respecto al total en 2017, 2015 y 2008 respectivmente: el 61% de las DDD/1.000 habitante día en 2017 fueron tramadol, el fentanilo supuso el 15% seguido de codeína (10%), tapentadol (4%), oxicodona (4%), buprenorfina (4%) y morfina (2%).
El tramadol tenía un MS de 59% en 2008 y pasó a un 62% en 2015. Fentanilo ha reducido su MS desde un 20% en 2008 hasta un 18% en 2015 y a un 15% en 2017. La oxicodona ha pasado de un 1% en 2008 a un 4% en 2017 y la buprenorfina ha pasado de ser el 9% del mercado en 2008 al 4% en 2017.
DISCUSIÓN
En análisis crítico de la información que se ha proporcionado en el apartado anterior genera la siguiente reflexión sobre el consumo de opiodes en general y de fentanilo en particular:
Respecto al aumento de uso de opioides en general
Es un hecho evidente que el consumo de opioides en España ha pasado de 7,25 DHD en el año 2008 a 13,31 DHD en el año 2015 y a 17,7 en 2017 lo que supone un incremento de +316% entre 2008 y 2017. Las moléculas que más crecimiento de DDD presentaron en este periodo fueron: tapentadol (pasó de 0 a 0,767), oxicodona (pasó de 0,08 a 0,69) y tramadol (pasó de 4,26 a 10,87). No obstante, discrepamos con la lectura oficial que se ha realizado de estos datos ya que un aumento no debe identificarse con un problema si su utilización es la adecuada. Por lo tanto, para poder interpretar si este crecimiento es excesivo o no se debería conocer en qué proporción ha aumentado la incidencia y/o prevalencia de las enfermedades en las que se utilizan los opioides para controlar el dolor. Es decir, ver si el consumo de opioides es coherente con el aumento o disminución del número de pacientes tributarios de este tratamiento. Decir que el consumo ha crecido, en sí mismo, no significa que el uso haya sido erróneo. Por ejemplo, sabemos que ha aumentado la incidencia del cáncer, así como su prevalencia, debido al envejecimiento de la población y a la mayor supervivencia de los pacientes que han superado la enfermedad. Del mismo modo, la prevalencia del dolor crónico no-oncológico está también en aumento. En definitiva, para interpretar si el crecimiento de uso de opioides en España está o no justificado se tendría que poner en relación con la evolución epidemiológica de los pacientes con dolor oncológico y no oncológico.
Respecto al aumento de uso de fentanilo
En cuanto al incremento de consumo de fentanilo, aumentó de 1,43 a 2,33 DDD/1.000 habitante y día. Para valorar si este aumento es asumible, excesivo o preocupante, será necesario comenzar revisando si los otros opioides han sufrido un incremento similar. En base a los datos proporcionados en el informe de la AEMPS 3 hemos realizado un análisis de crecimiento de uso de opioides (tabla 3, figura 1, figura 2), del que se desprende que el fentanilo no fue la molécula que más creció entre 2008 y 2018 ni tampoco la que más aportó al crecimiento del consumo de opioides en este periodo. De hecho, su crecimiento en esos años fue inferior a la media de todos los opioides e inferior al de tramadol, oxicodona y tapentadol. Por tanto, la preocupación por el aumento de consumo de opioides, por parte de las autoridades sanitarias españolas, no debería centrarse únicamente o prioritariamente en el fentanilo. Dentro de las cifras de fentanilo se incluyen tanto la forma parche (utilizada para el tratamiento del dolor crónico) como las formas de liberación inmediata (para el tratamiento del dolor irruptivo). Gracias a datos cedidos por IQVIA 8 sabemos que en 2019-2020 sólo el 19% de los pacientes-año tratados con fentanilo corresponden a las formulaciones de fentanilo de liberación inmediata mientras que el 81% restante corresponden a la forma de parche. Nuestro análisis demuestra que no se puede considerar al fentanilo, ni a sus formulaciones de liberación inmediata como la principal amenaza o la causa esencial del crecimiento de los opioides.
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS7
Figura 4a. Porcentaje de aportación de cada molécula al crecimiento absoluto del total opioides DDD/1.000 habitantes día entre 2010 y 2017 (calculado dividiendo el crecimiento absoluto de cada molécula sobre el crecimiento absoluto del total opioides)
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS3
Figura 4b. Porcentaje de aportación de cada molécula al crecimiento absoluto del total opioides DDD/1.000 habitantes día entre 2008 y 2015 (calculado dividiendo el crecimiento absoluto de cada molécula sobre el crecimiento absoluto del total opioides)
Respecto al uso de fentanilo en indicaciones fuera de ficha técnica
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS7
Figura 5a. Market Share 2017 en DDD/1.000 habitantes día
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS3
Figura 5b. Market Share 2015 en DDD/1.000 habitantes día
Elaboración propia en base a los datos de la AEMPS3
Figura 5c. Market Share 2008 en DDD/1.000 habitantes día
La AEMPS señala que “una proporción significativa de los casos notificados de abuso y/o dependencia a nivel mundial se refieren a pacientes en los que se utilizaron los medicamentos fuera de la indicación autorizada de dolor irruptivo oncologico” y al mismo tiempo reconoce que “no hay datos disponibles sobre la incidencia de abuso y dependencia relacionada con el uso de medicamentos con fentanilo de liberacion inmediata”, aunque hace referencia a que el 60% de los casos de sospecha de abuso o adicción asociados al fentanilo de liberación inmediata fueron en uso off-label. Estas afirmaciones no están basadas en datos y, por tanto, para establecer una política sanitaria responsable tendría que ofrecerse una contestación a las siguientes preguntas:
¿Cuántos son los casos de abuso o adicción asociados al uso de fentanilo de liberación inmediata a nivel mundial o en España?
¿Cuánto suponen estos casos respecto a los casos de abuso o adicción en el total de opioides o en relación al resto de opioides?
¿Cuántos de los casos se asociaron a un uso fuera de indicación con una prescripción realizada correctamente en dosis, frecuencia, opioide de base, perfil de paciente, monitorización y seguimiento del paciente? Es decir ¿cuántos de los casos de abuso o adicción se produjeron cuando hubo una prescripción realizada correctamente y cuántos de ellos se asociaron a alguna deficiencia en la prescripción? (lo que denominamos buen uso o mal-uso).
¿Cuántos de los casos de adicción a fentanilo o a otro opioide cualesquiera se produjeron por un abuso del paciente? Es decir, la prescripción se había realizado correctamente pero el paciente abusó del producto (lo tomó en dosis, frecuencia o forma diferente a la prescrita por el médico).
Mientras se da solución a cada una de las anteriores cuestiones, el dilema ético que se les plantea a los médicos es el de si puede utilizar un opioide de liberación inmediata para tratar el dolor irruptivo en pacientes no-oncológicos. La indicación en ficha técnica de los fentanilos de liberación inmediata, como hemos visto, es para tratamiento en pacientes con cáncer pero existen ya sobradas evidencias de que el dolor irruptivo está igualmente presente con mecanismos fisiopatológicos similares en pacientes oncológicos y no-oncológicos9, además existe una amplia experiencia de uso off-label en pacientes no-oncológicos, tal como la misma AEMPS declara en su documento. Siendo esto así, cabe preguntarse si es ético negar el tratamiento para este dolor, que es tremendamente intenso y discapacitante, al grupo de pacientes no-oncológicos cuando no disponen de otra opción satisfactoria, a pesar de estar aprobada para pacientes oncológicos, teniendo en consideración que existe suficiente evidencia clínica del uso de estos medicamentos en pacientes no-oncológicos. En este sentido, hay que recordar que el dolor crónico no oncológico es capaz de destruir la calidad de vida de una persona de forma similar al de tipo oncológico. “Por tanto, es importante ser consciente en todo momento de que los pacientes con dolor son una población vulnerable que requiere cuidados especiales. La vida con dolor es un sufrimiento constante que tiene un efecto destructor en quienes lo padecen”10.
En nuestra opinión, el intento de criminalización de los opioides en general y del fentanilo de liberación inmediata en particular no está suficientemente fundamentado y, por ello, se puede estar produciendo un daño importante a aquellos pacientes a los que se les esté negando este tratamiento atendiendo al documento de advertencia que se ha analizado en este artículo. Como bien indican Soler y Montaner “demasiado a menudo el dolor es tratado inadecuadamente, causando un sufrimiento inútil”11. Es cierto que esta criminalización está basada en un riesgo real de adicción, perfectamente descrito y que está ligado al mecanismo de acción de todos los medicamentos opioides. Pero también es cierto, que es un riesgo que se puede controlar con un adecuado uso clínico de estos fármacos, sobre todo realizando una buena selección del paciente, una correcta titulación de dosis y una apropiada monitorización de los pacientes en tratamiento con cualquier fármaco opioide. De hecho la EPF (European Pain Federation) reconoce que “los analgésicos opioides son indispensables para el manejo del dolor, son altamente eficaces y seguros cuando son usados por clínicos competentes y son un elemento crucial en el manejo moderno del dolor”12.
El tratamiento del dolor se ha considerado un derecho fundamental13 y debería primar este derecho a menos que existan evidencias incontestables antes de limitar cualquier tipo de tratamiento analgésico, incluso en uso off-label. No obstante, es importante no trivializar el uso off-label de los medicamentos, se trata de una opción terapéutica en situaciones de excepcionalidad. La existencia de esta figura proporciona alternativas de tratamiento a aquellos pacientes que no las tienen. En cambio, no dejan de representar un uso especial que debe ser tratado con grandísima prudencia y sin perder el objetivo claro que no es otro que el beneficio global de los pacientes14. De ahí que sea un requisito imprescindible, cuando se utiliza un medicamento off-label, realizar un acto de prudencia en el que se pondere la necesidad terapéutica, la seguridad del paciente, la evidencia científica, la ausencia de conflictos de intereses, etc. Y, en todo caso, por el bien del paciente, y en sintonía con el RD 1015/2009 sobre el uso especial de los medicamentos15, “el médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento”. Como se puede observar, el RD 1015/2009 utiliza la expresión “justificar convenientemente” para asegurar que el médico prescriptor elija un medicamento con una evidencia científica sólida.
CONCLUSIÓN
Considerando que los datos analizados y la información disponible hasta el momento no avalan una limitación de uso de fármacos opioides para tratar el dolor, concluimos que no está justificada la recomendación de no utilizar el fentanilo de liberación inmediata off-label en pacientes no-oncológicos que lo precisen y no respondan adecuadamente a ningún tratamiento on-label. No obstante, para poder realizar una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo del fentanilo de liberación inmediata, es preciso que se siga investigando sobre el riesgo real que supone su uso clínico y que, mientras tanto, las agencias reguladoras del medicamento hagan el esfuerzo por interpretar sin prejuicios el crecimiento de uso de los opioides de prescripción en los últimos años.
