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INTRODUCCIÓN
El carfentanilo (1-(2-feniletil)-4-[fenil(propanoil)amino]piperidin-4-carboxilato de metilo)) (figura 1) es un análogo del fentanilo, analgésico opioide ampliamente utilizado en nuestro país indicado en el control del dolor crónico intenso, en el dolor de tipo irruptivo en pacientes adultos con cáncer y como agente anestésico en intervenciones quirúrgicas. Sin embargo, a diferencia de su antecesor, el carfentanilo no está aprobado como medicamento para su uso en humanos. Actualmente el [11C]carfentanilo se utiliza como radiosonda selectiva en tomografía por emisión de positrones (PET) para el estudio del sistema µ-opioide 1.
El carfentanilo fue sintetizado por primera vez en 1974 por la compañía farmacéutica Janssen. Es un compuesto básico (pKa 8,05) que se presenta como un polvo blanco o amarillento pálido, granulado o cristalino, prácticamente insoluble en agua, pero soluble en cloroformo y diclorometano. El punto de fusión es de 92-94,9 º C. También existe en forma de oxalato, sal citrato y sal de clorhidrato siendo en estos casos más soluble en agua 2.
Figura 1. Estructura química del fentanilo, carfentanilo y norcarfentanilo. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary.
Este compuesto, al igual que el fentanilo y sus derivados, tiene una actividad agonista total sobre los receptores µ opioides a los que se une selectivamente con una elevada afinidad, por lo que los efectos producidos son análogos a los de otros opioides sintéticos 3.
Una de las características más relevantes del carfentanilo es su elevada potencia, entre 20 y 100 veces superior a la del fentanilo y 10.000 superior a la de la morfina 4-6. Por ello, su primera aplicación en terapéutica fue como medicamento veterinario, comercializado bajo el nombre de Wildnil® y empleado como sedante de administración intramuscular en animales de gran tamaño 7. Una dosis de 13 mg de carfentanilo es suficiente para sedar a un elefante africano adulto de 1 tonelada de peso 8. En humanos se considera letal una dosis de 20 µg 9.
Estas y otras características han posicionado al carfentanilo como una sustancia de interés dual, pues ha sido empleada como agente incapacitante y como droga de abuso.
El objetivo principal de esta revisión es conocer los riesgos asociados a la exposición o al consumo de carfentanilo para valorar la necesidad de desarrollar un método analítico que permita su determinación en muestras biológicas. Como objetivo secundario se pretende recopilar información farmacoterapéutica de interés relativa a los antídotos empleados en la intoxicación opioide.
MATERIAL Y MÉTODOS
Durante el mes de marzo de 2023 se realizó una revisión no sistemática en la base de datos PubMed. En la estrategia de búsqueda se emplearon los términos MeSH: Carfentanil, Weapon, Overdose, Pharmacokinetics, Antidotes. Aquellos artículos que no disponían de acceso libre fueron proporcionados por la Biblioteca de la Universidad de Alcalá de Henares. Para ampliar y actualizar la información relativa al carfentanilo se consultó el Informe de Evaluación del Riesgo elaborado por el European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA).
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Características toxicocinéticas
La enorme potencia se ha relacionado con la elevada liposolubilidad de este compuesto (XLogP: 3,8) 5 que le permite atravesar la barrera hematoencefálica y distribuirse rápidamente al sistema nervioso central, causando efectos a este nivel como la depresión respiratoria, considerado el principal riesgo de la intoxicación aguda 2. Además, el carfentanilo experimenta una importante unión a proteínas plasmáticas y presenta un elevado volumen de distribución lo que contribuye a explicar la mayor duración de efectos respecto a la de otros opioides sintéticos 10. Además, aunque no se ha establecido adecuadamente el tiempo de semivida (T.e.1/2) en humanos, experimentos en animales apuntan a que el carfentanilo tendría una cinética de eliminación no lineal, lo que dificultaría el aclaramiento del compuesto a dosis más altas 11. A partir del análisis de las muestras consecutivas tomadas a un paciente atendido por una intoxicación aguda se estimó el T.e.1/2 de este opioide en 5,7 horas 12. Sin embargo, esta publicación no estudia la farmacocinética poblacional sino el comportamiento cinético en un solo individuo. En cualquier caso, teniendo en cuenta las características del carfentanilo es esperable que tenga un T.e.1/2 superior al de su análogo fentanilo, estimado en unas 7 horas 13.
Por otro lado, la liposolubilidad también contribuye a aumentar la capacidad de absorción. Tal es la facilidad para absorber este compuesto que existe un importante riesgo de toxicidad sistémica para el personal técnico y de emergencia que pueda estar expuesto al carfentanilo ya que su absorción puede ocurrir por diferentes vías: inhalación accidental del polvo, contacto de elementos contaminados como guantes con las mucosas o contacto del líquido con la piel, entre otros 14. En este sentido el National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) publicó en 2016 una serie recomendaciones para minimizar el riesgo de dicha exposición 15.
El principal metabolito del carfentanilo es el norcarfentanilo (metil-4-((propionil)fenilamino)piperidina-4-carboxilato) (figura 1), producto de la N-desalquilación 10. Sin embargo, este metabolito inactivo no es exclusivo del carfentanilo ya que el remifentanilo, también origina este compuesto aunque de forma minoritaria 16.
Antecedentes en el ámbito táctico
La junta asesora científica de la Organización para la Prohibición de Armas Químicas (OPAQ) ha mostrado en los últimos años un creciente interés por un grupo variado de compuestos que actúan a nivel del Sistema Nervioso Central (CNS) 17. En esta categoría se encuentran numerosos agentes anestésicos, sedantes, analgésicos y otros compuestos desarrollados inicialmente como medicamentos pero que pueden llegar a tener una letalidad comparable a la de agentes nerviosos como el S-[2-(Diisopropilamino)etil]metilfosfonotioato de O-etilo, comúnmente conocido como VX 18. Algunos ejemplos son los agonistas alfa-2-adrenérgicos como clonidina y dexmedetomidina, los anestésicos inhalados como isoflurano y sevoflurano y diferentes analgésicos como el fentanilo y sus análogos, entre los que destaca el carfentanilo.
Estos agentes, considerados “sustancias químicas tóxicas”, no están incluidos en las listas de la Convención para la Prohibición de Armas Químicas (CWC), pero están prohibidos por el artículo II.2 de la citada Convención, que define las sustancias químicas tóxicas como:
«Toda sustancia química que, por su acción química sobre los procesos vitales, pueda causar la muerte, la incapacidad temporal o lesiones permanentes a seres humanos o animales. Quedan incluidas todas las sustancias químicas de esa clase, cualquiera que sea su origen o método de producción y ya sea que se produzcan en instalaciones, como municiones o de otro modo.»
El 23 de octubre de 2002, varios terroristas chechenos entraron en el teatro Dubrovka de Moscú, tomando como rehenes a más de 800 personas que se encontraban viendo el musical “Nord-Ost” en aquel momento. Su principal petición fue la de retirar las tropas rusas de Chechenia y amenazaron con hacer volar el teatro por los aires en caso de no ser atendida. A pesar del riesgo para los rehenes, el presidente ruso Vladimir Putin tomó la decisión de no negociar e intentar el rescate. Se valoraron diferentes opciones y finalmente sobre las 5-5.30 a.m. del 26 de octubre una Unidad de Operaciones Especiales del Servicio de Seguridad Federal Ruso optó por nebulizar, a través de los conductos de ventilación del edificio, una mezcla de agentes químicos incapacitantes 19. Aproximadamente 15 minutos después, las fuerzas especiales tomaron el teatro 20. El balance final de bajas fue de 33 terroristas y 129 rehenes, de los que al menos 123 fallecieron a causa de los agentes químicos inhalados. La sintomatología que presentaron los supervivientes recordaba a una clásica intoxicación por opioides: miosis puntiforme, pérdida del nivel de conciencia, depresión respiratoria y cianosis. Parece que, además, los afectados respondieron al tratamiento con naloxona 21. Inicialmente, las autoridades rusas no revelaron la identidad de los compuestos empleados y atribuyeron las muertes de los rehenes a las condiciones en las que estuvieron retenidos durante los 3 días de cautiverio 22,23. Sin embargo, la presión mediática y política, tanto nacional como internacional, terminó por hacer que, 4 días después del acontecimiento, el ministro de Sanidad ruso Yuri Shevchenko confirmara que el aerosol empleado contenía derivados de fentanilo. Las autoridades rusas no precisaron la composición exacta y argumentaron que no se trataba de compuestos letales por lo que no consideraban que estuvieran prohibidos por la CWC. Unas 2 semanas más tarde, se publicó en el diario The Washington Post un artículo en que varios expertos en el campo de las armas químicas apuntaban al carfentanilo como el posible agente empleado, probablemente en combinación con halotano, un anestésico inhalado 24. Aunque inicialmente existió controversia sobre la presencia o no del halotano en la mezcla anestésica, las últimas investigaciones parecen apuntar a que este compuesto no se encontraría entre los agentes empleados 21,25,26.
No fue hasta el 2012 cuando el laboratorio de la Defensa de Reino Unido, situado en el parque científico de Porton Down en Wiltshire (Inglaterra), confirmó la presencia de norcarfentanilo en una muestra de orina de un hombre de 56 años que estuvo expuesto al gas. De acuerdo con las notas clínicas, el paciente estuvo expuesto al gas durante 1 hora, calló inconsciente unas 2-3 horas y tras ser atendido en un hospital de Moscú, 5 días después de la exposición, recogió la muestra en la que se identificó años más tarde la presencia del metabolito de carfentanilo 27. Este hallazgo es coherente con los resultados del análisis de muestras de tejido de ropa de 2 supervivientes en los que el mismo laboratorio determinó la presencia de carfentanilo y remifentanilo.
Los expertos del laboratorio británico sugieren que el interés por parte de los oficiales rusos en el campo de la síntesis de derivados del fentanilo y su actividad sobre los receptores opioides, es anterior a 1994, cuando el General ruso Antonov, ex Director del Instituto Químico Militar de Shikhany (Rusia) publicó el libro titulado Khimicheskoe Oruzhiye na Rubezhe Dvukh Stolet (Armas Químicas a Principios de Siglo) 27. En él, destaca como ventajas del carfenanilo su enorme actividad, la más potente entre los análogos del fentanilo y la posibilidad de ser administrado por diferentes vías, incluida la inhalación de vapor o aerosol e incluso la transdérmica.
Por otro lado, una de las primeras publicaciones relativa a la exposición accidental a este agente fue la de un veterinario al que le salpicó en la cara, los ojos y la boca el contenido de un dardo con 1,5 mg de carfentanilo y 50 mg de xilazina. A pesar del rápido lavado de la zona afectada a los 2 minutos experimentó súbitamente somnolencia por lo que precisó de la administración parenteral de 100 mg de naltrexona y evolucionó favorablemente 28.
El hecho de que este compuesto pueda ser administrado por diferentes vías sumado a su extraordinaria letalidad hace que el carfentanilo sea considerado una potencial amenaza para muchos expertos 4,29.
En este sentido, el Instituto de Toxicología de la Defensa (ITOXDEF), centro creado por la Orden Ministerial 28/2011 de 2 de junio de 2011, incluye el laboratorio de referencia de agresivos químicos de guerra en muestras biológicas. Además, forma parte del Sistema de Apoyo Técnico a la Gestión de Emergencias del Plan Estatal de Protección Civil ante el Riesgo Químico.
Antecedentes en el ámbito de las drogas de abuso
De acuerdo con los datos publicados por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en 2020 se produjeron en Estados Unidos 56.000 muertes relacionadas con el consumo de opioides sintéticos. Esta cifra supone el 82% de todas las muertes relacionadas con el consumo de opioides, un porcentaje 18 veces superior al de 2013 30. Esta crisis que afecta a la salud pública estadounidense ha sido denominada como la “tercera ola” y se ha asociado al incremento en el consumo de análogos del fentanilo como carfentanilo 31.
El carfentanilo está controlado internacionalmente (Lista I de la Convención Única de 1961 de las Naciones Unidas sobre Estupefacientes). Al igual que otros opioides, entre los principales efectos producidos por el carfentanilo se encuentran la euforia, la relajación, la analgesia y la sedación, lo que hace que tenga un enorme potencial adictógeno y de dependencia.
En Europa la situación es diferente pues parece estar ocurriendo un fenómeno inicial que requiere atención. Según el último informe publicado por el Observatorio Español de las Drogas y las Adicciones, entre los años 2009 y 2020 se notificaron al Sistema de Alerta Temprana de la Unión Europea 67 nuevos opioides sintéticos como furanilfentanilo y ciclopropilfentanilo, detectados por primera vez en España en 2016 y 2018, respectivamente 32.
La primera notificación al EMCDDA relativa a una incautación de carfentanilo tuvo lugar en Latvia en 2013. Según el informe de evaluación del riesgo elaborado por la EMCDDA 2, el carfentanilo se administra típicamente por vía intravenosa mezclado con heroína u otros opioides. De hecho, en más de un 30% de las incautaciones de carfentanilo se encuentra mezclado con heroína. Sin embargo, la mayoría de las veces los consumidores de heroína no son conscientes de la presencia de este otro compuesto. Existen otras formas de administración, como la oral (en forma de polvo, pastillas o solución), la intranasal, la sublingual, la inhalada y la transdérmica, entre otras. Hasta la fecha de publicación del informe de la EMCDDA, en Europa se habían producido 61 muertes asociadas al consumo de carfentanilo, mientras que en Estados Unidos la cifra asciende a más de 800.
Existen diferentes publicaciones relacionadas con el consumo de carfentanilo como droga de abuso. El primer caso presentado en la literatura fue el de un joven de 16 años, encontrado inconsciente, hipotenso, con taquicardia y cianótico que fue atendido en un hospital de Suiza. El joven llevaba consigo un polvo blanco que fue identificado como carfentanilo. Además, el análisis de las muestras tomadas al paciente confirmaron la presencia en suero de carfentanilo (0,6 ng/ml) y norcarfentanilo (0,2 ng/ml) 33.
En 2018, la Drug Enforcement Administration (DEA) publicó un informe advirtiendo de la presencia y posibles efectos del fentanilo y sus análogos en las incautaciones de cocaína 34. Más recientemente, el 3 de febrero de 2022 al menos 24 personas fallecieron y más de 80 fueron hospitalizadas en los alrededores de Buenos Aires (Argentina) tras consumir cocaína adulterada con carfentanilo. Expertos del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (COCINET) de Argentina confirmaron la presencia de este opioide empleando un método basado en la cromatografía de líquidos acoplado a la espectrometría de masas.
En este sentido, el ITOXDEF incluye los laboratorios de referencia de drogas de abuso y sustancias psicotrópicas. Además, este centro forma parte de la red nacional de laboratorios de drogas del Sistema Español de Alerta Temprana.
Antídotos
Entre los antagonistas opioides puros empleados como posibles antídotos frente al carfentanilo se encuentran la naloxona, la naltrexona y el nalmefeno. De ellos, únicamente la naloxona está disponible para esta indicación.
La naloxona es un derivado semisintético de la morfina que actúa como antagonista específico de los receptores opioides. Las presentaciones disponibles, formas de administración y algunas observaciones farmacoterapéuticas importantes se recogen en la tabla 1. Sin embargo, tiene dos inconvenientes destacables, el primero es la baja concentración de la presentación comercializada (0,4 mg/ml) que obliga a disponer de numerosas ampollas para tratar las intoxicaciones más severas. El segundo es la corta semivida de este antagonista (entre una y dos horas) 35 en relación a la del carfentanilo, lo que hace necesaria la administración repetida de dosis superiores de este antídoto 36. No obstante, existen otros factores que condicionan la dosis de antídoto requerida como son el peso del paciente, la cantidad de opioide que requiera reversión y la afinidad de este por los receptores 37.
Por otro lado, la naltrexona tiene una potencia antagonista aproximadamente 2 veces superior a la de naloxona 38 y suele emplearse como antídoto del carfentanilo en un ratio de 100 mg de antídoto por cada 1 mg de carfentanilo 39. Por su parte, nalmefeno, aunque puede considerarse equipotente a la naloxona 40, presenta una semivida de eliminación de aproximadamente once horas, mucho más larga que la de la naloxona. Sin embargo, tanto naltrexona como nalmefeno únicamente están comercializados para otras indicaciones en formas de administración oral por lo que no son útiles dado el bajo nivel de consciencia que presentan los pacientes intoxicados.
CONCLUSIONES
El ITOXDEF, es el órgano técnico superior en el ámbito toxicológico de las Fuerzas Armadas encargado de la realización de los análisis correspondientes a los problemas de salud en su ámbito de actuación. Los antecedentes expuestos en este trabajo justifican la necesidad de desarrollar y validar un método analítico para la detección del carfentanilo y su metabolito norcarfentanilo en muestras biológicas.
En caso de intoxicación por carfentanilo puede ser necesaria la administración de dosis repetidas de antídoto. La naloxona está disponible como solución inyectable y como solución para pulverización nasal. Ambas presentaciones están indicadas en el tratamiento en caso de sospecha o confirmación de sobredosis por opioides.
