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Introducción
La artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades reumáticas inflamatorias presentan una mayor mortalidad cardiovascular debida al desarrollo de ateroesclerosis acelerada 1. La inflamación crónica persistente, así como factores genéticos, se han implicado en el desarrollo de la ateroesclerosis acelerada y, consecuentemente, en episodios cardiovasculares 2. Así mismo, se ha demostrado un mayor riesgo de osteopenia y osteoporosis en estos pacientes 3,4.
La vía Wnt se ha involucrado no sólo en la alteración del metabolismo óseo 5, sino también en la patología cardiovascular 6,7, por lo que podría ser uno de los nexos comunes entre estas enfermedades.
Estudios previos han encontrado niveles séricos más elevados de proteína Dickkopf-1 (DKK1) en pacientes con AR que en el grupo control, lo que se ha correlacionado con erosiones e inflamación 8. DKK1 también se ha implicado en la pérdida ósea inducida por la inflamación 9 y en los procesos de calcificación vascular, con datos que muestran una relación entre los niveles de DKK1 y la aterosclerosis en seres humanos 10,11.
La implicación de la artritis reumatoide en esta vía se ha explicado a través de las citoquinas proinflamatorias involucradas en su patogénesis, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), o las interleukinas 1 y 6, que tienen un papel relevante en el proceso de diferenciación osteoclástica, aumentando el ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL) así como la DKK1 y la esclerostina, ambas inhibidoras de la vía Wnt 12,13. Por tanto, el control de la actividad en pacientes con AR debería inducir un aumento de la densidad mineral ósea, así como una reducción del riesgo cardiovascular.
El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la terapia biológica, en pacientes con AR que no habían recibido previamente terapia biológica, sobre la carga inflamatoria, y su relación con el riesgo cardiovascular y el metabolismo óseo. Para ello se analizó la actividad inflamatoria, las concentraciones séricas de antagonistas de la vía Wnt (DKK1 y esclerostina), la presencia de riesgo cardiovascular determinada por el método SCORE modificado para AR, el grosor íntima-media carotídeo y la enfermedad ósea en pacientes con AR, al inicio de tratamiento con terapia biológica y a los 6 y 12 meses de tratamiento.
Pacientes y métodos
Se trata de un estudio cohortes prospectivo de pacientes con diagnóstico de AR activa evaluados en la Unidad de Reumatología y que iniciaban terapia biológica. Los pacientes fueron seleccionados de forma consecutiva no seleccionada. Para el diagnóstico de AR se aplicaron los criterios del American College of Rheumatology (ACR) de 1987. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: diagnóstico de AR; edad mayor de 18 años; presencia de actividad de la enfermedad definida por la Disease Activity Score 28 (DAS-28) con VSG >2,4 a pesar de tratamiento con fármacos modificadores sintéticos de la enfermedad (FAMEs); y la firma del consentimiento informado. Se excluyeron pacientes con eventos cardiovasculares previos, fracturas osteoporóticas previas, enfermedad metabólica ósea distinta a osteoporosis, enfermedad renal crónica, hepatopatía crónica, diabetes mellitus tipo 1 y 2, enfermedad neoplásica, embarazo y lactancia.
El estudio fue presentado y aceptado por el Comité de Ética para la Investigación Clínica del Hospital General Universitario Rafael Méndez. Todos los participantes fueron informados del tipo de estudio y de sus procedimientos, y proporcionaron su consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio. El estudio se diseñó y se realizó de acuerdo a las normas éticas de la declaración de Helsinki.
Se recogieron las siguientes variables: niveles séricos de DKK1 y esclerostina; características sociodemográficas; tensión arterial (TA); DAS-28 con VSG; escala analógica visual (EVA) de la enfermedad por el paciente medida de 0 a 10; duración de la enfermedad determinada en meses; respuesta de la enfermedad al tratamiento valorada mediante respuesta EULAR; valores de factor reumatoide y anticuerpos anti-péptido citrulinado; hemograma; bioquímica general con función hepato-renal; perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos); proteína C reactiva (PCR); calcio y fosforo sérico; parathormona (PTH); 25-hidroxivitamina D3 (25-OH vitamina D3); marcadores del remodelado óseo (fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, telopéptido C-terminal del colágeno tipo I -CTX-); grosor de la íntima-media carotídea (c-IMT); modelo SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation, Evaluación Sistemática del Riesgo Coronario); modelo SCORE modificado para AR; y densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar y cadera medida mediante absorciometría dual de rayos X (DXA).
Determinaciones bioquímicas
El análisis de parámetros bioquímicos habituales se realizó a través de técnicas estandarizadas.
Las concentraciones de hormonas calciotropas se determinaron por HPLC para la 25-OH vitamina D3 y ELECSYS para la PTH intacta. Los marcadores bioquímicos de remodelado se determinaron de forma automatizada (Roche Elecsys 2010).
Las concentraciones de DKK1 se evaluaron a través de ELISA (Biomedica Medizinprodukte GmbH and Co. KG, Viena, Austria) según las instrucciones del fabricante. Las determinaciones de DKK1 se expresaron en pg/ml. Las concentraciones de esclerostina se evaluaron a través de ELISA (Biomedica, Viena, Austria) de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Las determinaciones de esclerostina se expresaron en pmol/l, y el límite inferior de la detección fue de 10 pmol/l.
Evaluación de la actividad de la enfermedad
La actividad de la enfermedad se evaluó según DAS-28 con VSG.
Los cambios en la actividad de la enfermedad se expresaron mediante cambios relativos de DAS-28 con VSG a los 6 y 12 meses con respecto al basal, y mediante la respuesta EULAR al tratamiento a los 12 meses.
Evaluación de densidad mineral ósea
La DMO en columna lumbar y cuello femoral se evaluó a través de densitometría dual de rayos X (DXA) (Norland XR-800). La DMO se definió como el contenido mineral óseo dividido por área explorada expresada en g/cm2. Para pacientes postmenopáusicas y varones >50 años se utilizó la T-score para clasificar la DXA central en normal, osteopenia y osteoporosis. En el resto de los casos se utilizó la Z-score, considerándose baja masa ósea una Z-score <-2.
Los cambios en la DMO se expresaron como cambios relativos al año comparado con la basal.
Evaluación de c-IMT
La evaluación ultrasonográfica de las arterias carótidas se realizó a través de eco-doppler (Philips iU22) con una sonda lineal de 9-3 MHz. Se valoró el c-IMT y la existencia de placas. El c-IMT se midió en el tercio distal de ambas arterias carótidas primitivas, 1 cm antes del bulbo. La placa se definió como un engrosamiento focal mayor de 0,5 mm dentro de la luz arterial o un engrosamiento >50% del espesor de la íntima adyacente o un grosor de la íntima >1,5 mm.
Los cambios en el IMC y la existencia de placas se expresaron como cambios relativos a los 6 y 12 meses con respecto al basal.
Evaluación de riesgo cardiovascular
El riesgo cardiovascular de los pacientes se determinó mediante el modelo SCORE y SCORE modificado para AR 14. Aquellos pacientes que en la ecografía carotídea presentaban placas y/o c-IMT >0,9 mm se clasificaron como pacientes de muy alto riesgo cardiovascular independientemente del SCORE obtenido.
Análisis estadístico
Los datos de variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estándar (distribución normal) o mediana (distribución no normal). Los datos para las variables cualitativos se presentan como porcentajes. Los cambios en las variables cuantitativas antes y después del tratamiento se han comparado con el test de la t de Student para muestras apareadas. Las variables categóricas se han comparado a través del test χ2.
Los análisis de correlación entre variables cuantitativas se han realizado mediante la correlación de Pearson (distribución normal) o de Spearman (distribución no normal). Los análisis de asociación entre variables cuantitativas y cualitativas dicotómicas se han realizado mediante el test de la t de Student para muestras independientes (distribución normal) y la U de Mann-Whitney (distribución no normal), mientras que para variables policotómicas se ha utilizado ANOVA (distribución normal) y K muestras independientes (distribución no normal). Los valores de p<0,05 se han considerado significativos. Para el análisis estadístico se ha utilizado el programa SPSS, versión 18.0 (SPSS, Chicago, Illinois. EE.UU.).
Resultados
Se incluyeron en el estudio 20 pacientes que no habían recibido previamente terapia biológica, de los cuales 18 completaron el estudio a los 6 meses y 15 pacientes a los 12 meses.
Variables demográficas-clínicas
La edad media de los pacientes fue de 45,22±14,47 años, siendo el 72,2% mujeres. El 11,1% de los pacientes incluidos eran hipertensos y el 44,4% eran fumadores. Los valores del resto de variables se muestran en la tabla 1.
Variables relacionadas con la enfermedad
La duración media de la enfermedad fue de 79,16±69,75 meses, mediana 55,50. El DAS-28-VSG basal medio fue de 4,51±1; el número de articulaciones tumefactas medio de 3,33±1,97; el número de articulaciones dolorosas medio de 4,39±3,25, mediana de 5; y el valor en la escala visual analógica (EVA) de la enfermedad determinada por el paciente fue de 6,52±1,94.
El 72,2% presentaron factor reumatoide positivo, y el 83,3% anticuerpos anti-péptido citrulinado. El 72,2% de los pacientes iniciaron terapia biológica con fármacos anti-TNFα, el 22,2% con abatacept y solo un 5,6% con tocilizumab. El 66,7% de los pacientes incluidos en el estudio tomaban fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs) asociados a la terapia biológica. La dosis media de prednisona fue de 4,86±4,65 mg, mediana de 5.
De los 18 pacientes que completaron los 6 meses del estudio, el 44% presentaron respuesta EULAR a los 6 meses, y de los 15 pacientes que finalizaron el estudio, 7 (46,7%) presentaron respuesta EULAR a los 12 meses.
Variables analíticas y relacionadas con el metabolismo óseo
Los niveles séricos de DKK1 fueron de 35,96±36,25 pg/ml, y los de esclerostina 56,09±36,46 ng/ml. Solo el 6,3% de los pacientes presentaban osteoporosis según la DXA. Los valores del resto de variables se representan en la tabla 2.
Variables relacionadas con el riesgo cardiovascular
El c-IMT medio derecho fue de 0,55±0,15 mm y el izquierdo de 0,62±0,20 mm. El 33,3% de los pacientes presentaban placas carotídeas. El 61,1% de los pacientes presentaron un SCORE bajo; ninguno presentó un SCORE alto o muy alto. Sin embargo, al aplicar el SCORE modificado para AR, el 11,1% de los pacientes presentaron un SCORE alto, y al realizar la ecografía carotídea el 38,9% de los pacientes se clasificaron con un SCORE muy alto y el 5,6% alto.
A los 12 meses de tratamiento no se encontraron cambios estadísticamente significativos en estas variables.
Correlación entre remodelado óseo, DMO, DKK1, actividad de la enfermedad y c-IMT
No se observó una correlación estadísticamente significativa entre la actividad de la enfermedad medida mediante DAS-28-VSG y los niveles de fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, CTX, 25-OH vitamina D3, DKK1, esclerostina, DMO (g/cm2) o el grosor de la íntima media. Sin embargo, encontramos una correlación entre el grosor de la íntima media y los niveles de fosfatasa alcalina ósea (p=0,01, r=0,6) y esclerostina (p=0,05, r=0,5).
La actividad de la enfermedad, medida por DAS-28-VSG, y el riesgo cardiovascular, evaluado mediante SCORE, SCORE modificado y SCORE por ecografía carotídea, no se relacionaron.
Cambios en DKK1, esclerostina y marcadores de remodelado óseo tras el tratamiento
En el subgrupo de pacientes que presentaron respuesta EULAR a los 12 meses de tratamiento encontramos un aumento en los niveles de DKK1 a los 12 meses de tratamiento con terapia biológica (basal: 20,55±8,13 pg/ml vs. 12 meses: 31,20±4,88 pg/ml, p=0,03) (Figura 1), no encontrándose cambios en los niveles de esclerostina (Figura 2). En cuanto a los marcadores de remodelado óseo, sólo se detectó un aumento en los niveles de osteocalcina (basal: 11,25±3,28 ng/ml vs. 12 meses 15,78±4,11 ng/ml, p=0,01).
Figura 1 Cambios en las concentraciones de DKK1 tras el tratamiento biológico en pacientes que alcanzaron respuesta EULAR
Figura 2 Cambios en las concentraciones de esclerostina tras el tratamiento biológico en pacientes que alcanzaron respuesta EULAR
En el subgrupo de pacientes que no alcanzaron respuesta EULAR a los 12 meses de tratamiento no se encontraron cambios en los niveles de DKK1, esclerostina, ni de marcadores de remodelado óseo.
Discusión
Nuestro estudio encontró en el subgrupo de pacientes que presentaron respuesta EULAR a los 12 meses de tratamiento un aumento estadísticamente significativo en los niveles de DKK1 que no se asoció a cambios en la DMO ni en el riesgo cardiovascular.
Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la pérdida de densidad mineral ósea, la calcificación vascular y la morbimortalidad cardiovascular 15 16,17. La vía Wnt está implicada en la regulación de la calcificación vascular y en la diferenciación de las células musculares lisas a osteoblastos 18. Así, se ha demostrado un aumento en la expresión de DKK1 en placas ateroescleróticas carotídeas 19,20, así como un aumento de las concentraciones séricas de esclerostina en pacientes con enfermedad ateroesclerótica y diabetes tipo 2 21.
Por otra parte, en pacientes con AR se han demostrado niveles circulantes de DKK1 elevados que se han relacionado con daño radiológico 8,2223 24-25, y la expresión de esclerostina parece correlacionarse de manera positiva con los niveles de DKK1 9. Sin embargo, este es el primer estudio prospectivo en el que se analiza el efecto de la terapia biológica sobre la carga inflamatoria de la enfermedad, y su relación con el riesgo cardiovascular y el metabolismo óseo teniendo en cuenta los inhibidores de la vía Wnt (DKK1 y esclerostina).
Nuestro estudio preliminar mostró una disminución en los niveles de DKK1 a los 6 meses de tratamiento 26, lo que estaba en concordancia con lo publicado por Briot y cols. 13. En este artículo, los pacientes con AR activa tratados con tocilizumab experimentaron un descenso de las concentraciones de DKK1, así como un descenso de los marcadores de formación ósea a los 3 y 12 meses de tratamiento, no encontrando cambios en los niveles de esclerostina. Sin embargo, nuestros resultados a 12 meses mostraron un aumento estadísticamente significativo en los niveles de DKK1 y ostecalcina en el subgrupo de pacientes que alcanzaron respuesta EULAR al tratamiento. Estos resultados discordantes podrían deberse al tamaño muestral de nuestro estudio. Sin embargo, recientemente se ha publicado que los anti-TNFα producen a corto plazo (6 meses) un aumento en los niveles de PTH y un descenso de DKK1, y que este aumento de PTH podría promover la resorción ósea y atenuar la normalización de los niveles séricos de DKK1 en la AR 27. Los autores sugieren una relación directa entre TNFα y PTH, suprimiendo el TNFα la producción de PTH. Los anti-TNFα, por tanto, impedirían esta supresión y darían lugar a un aumento en los niveles de PTH y, secundariamente, de DKK1. En este sentido, en nuestro estudio encontramos un descenso en los niveles séricos de DKK1 a los 6 meses, sin cambios en los niveles de PTH. En cambio, se detectó un incremento de PTH no significativo a los 12 meses en el subgrupo de pacientes con respuesta EULAR, que podría explicar el aumento en los niveles de DKK1. En el caso del estudio de Briot y cols., no se analizaron los niveles de PTH, lo que podría haber influido en los niveles de DKK1. Además, la mayoría de los pacientes incluidos en nuestro estudio iniciaron tratamiento con anti-TNFα y solo un 5% con tocilizumab, por lo que esta diferencia de resultados se podría deber a un efecto de clase de los fármacos.
Hay que destacar como limitaciones de nuestro estudio, la ausencia de grupo control y de análisis multivariante, lo que podría haber limitado la detección de una variable con efecto confusor en los resultados encontrados. Sin embargo, hay que señalar que las variables demográficas, clínicas y biológicas fueron similares tanto en el grupo de pacientes con respuesta EULAR al tratamiento a los 12 meses como en el grupo que no presentaron dicha respuesta.
El tiempo de seguimiento de los pacientes podría haber influido en no encontrar cambios en el c-IMT y la DMO, ya que los estudios publicados han encontrado cambios en el c-IMT en pacientes con AR a los 2 años de tratamiento con terapia biológica 28. En el caso de la DMO, a pesar de haber estudios en los que se han encontrado cambios al año del tratamiento, la mayoría presentaban resultados a los 2 años 29.
Como conclusión, podemos decir que en pacientes con AR activa tratados con terapia biológica hemos observado un aumento significativo de las concentraciones séricas de DKK1 y osteocalcina, no encontrando asociación con cambios en la DMO ni en el riesgo cardiovascular. Por tanto, son necesarios estudios con mayor tamaño muestral que confirmen estos resultados, y que ayuden a definir el papel de DKK1 y esclerostina en la AR y en la respuesta al tratamiento con terapia biológica.
