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Introducción
Han trascurrido 7 años desde que se elaboró la última versión de las Guías de Osteoporosis de la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM), de acuerdo a la metodología estándar de la medicina basada en la evidencia1. La presente actualización de las Guías incorpora la información más importante publicada desde la publicación de la versión anterior, especialmente en cuanto a procedimientos diagnósticos y opciones terapéuticas. Entre los primeros, merece la pena destacar la incorporación del “Trabecular Bone Score” (TBS) y la detección de fracturas vertebrales por densitometría. Entre los tratamientos, se incluyen los nuevos fármacos anabólicos (abaloparatida y romosozumab) y se consideran los estudios comparativos de la eficacia de varios fármacos en la osteoporosis grave. Asimismo, se valoran las pautas de actuación tras la suspensión de los antirresortivos y otros esquemas de tratamiento secuencial y combinado.
Para la elaboración de la actualización, un grupo de expertos (ver autores) revisó cada una de las secciones para incorporar las novedades aparecidas en los últimos años. Posteriormente, el borrador inicial fue examinado críticamente por el conjunto de expertos. Una vez considerados sus comentarios, el nuevo texto se puso a disposición de otros entes interesados (incluyendo socios de SEIOMM, asociaciones de pacientes, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios e industrias farmacéuticas) para que pudieran hacer aportaciones al documento, que fue después analizado de nuevo por el grupo de expertos redactor de las guías. Las recomendaciones se gradúan de acuerdo al nivel de evidencia según se señala en las tablas S1 y S2 (ver material suplementario).
Se analizan primero los aspectos diagnósticos y terapéuticos de la osteoporosis primaria de las mujeres postmenopáusicas. Después, se revisan los aspectos específicos de la osteoporosis del varón y la osteoporosis inducida por glucocorticoides.
EVALUACIÓN DE LAS PACIENTES EN RIESGO DE OSTEOPOROSIS
1. Factores de riesgo de fractura
Existen numerosos factores relacionados con el riesgo de fracturas óseas. Los principales son el sexo, la edad, la densidad mineral ósea (DMO), el antecedente personal de fractura por fragilidad, el antecedente de fractura de cadera en un familiar de primer grado y el peso corporal bajo (índice de masa corporal [IMC] <20 kg/m2). Paradójicamente, la obesidad puede ser factor de riesgo para algunas fracturas periféricas, como las de húmero y tercio distal de radio. Factores de riesgo reconocidos son, además, diversas enfermedades y tratamientos2,3 (hipogonadismo, menopausia precoz, amenorrea prolongada, anorexia nerviosa, malabsorción, artritis reumatoide, diabetes –en particular la tipo 1–, inmovilización, y los tratamientos con glucocorticoides, inhibidores de la aromatasa o agonistas de las hormonas liberadoras de gonadotropinas). Otras enfermedades y medicamentos que pueden estar asociados con el desarrollo de osteoporosis, aunque probablemente con menos fuerza, son el hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la bomba de protones y los anticonvulsivantes, así como el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol. El déficit de calcio y el déficit de vitamina D se han considerado tradicionalmente factores de riesgo de osteoporosis, aunque su peso exacto continúa discutiéndose (tabla 1).
Los factores asociados a un mayor riesgo de caídas (como la inestabilidad postural, la incapacidad para levantarse de una silla, el déficit visual y algunos problemas neurológicos) se asocian también, consecuentemente, a un mayor riesgo de fracturas.
Tras sufrir una primera fractura, el mayor riesgo de sufrir una nueva fractura se da en los dos primeros años, sobre todo si la primera fractura fue vertebral4-6. Esto ha llevado a formular el concepto de “riesgo inminente” de fractura. Los principales factores de riesgo que se han asociado a riesgo inminente son: la edad avanzada, el género femenino, la raza blanca, la fractura reciente, las caídas y algunas comorbilidades y tratamientos (como masa ósea muy baja, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y depresión, ansiedad, sedantes, hipnóticos, glucocorticoides y relajantes musculares).
En conclusión, la valoración de factores de riesgo clínicos combinada con la medición de la DMO es un método eficaz de valoración del riesgo de fractura (recomendación A).
2. Densitometría ósea y técnicas afines
De entre las diversas técnicas disponibles, la absorciometría por rayos X con doble nivel de energía X (DXA), que cuantifica la DMO, es el procedimiento habitualmente utilizado para estimar el riesgo de fractura7. Los resultados se expresan en términos de índice T (o T-score), o número de desviaciones estándar (DE) en que el valor de DMO difiere del de la población adulta joven (20-29 años) normal. La OMS ha establecido que el diagnóstico de osteoporosis se haga cuando la DMO sea <-2,5 T8. Más tarde la propia OMS matizó que dicho valor debe corresponder a una medición realizada en cuello de fémur y utilizando como referencia el estudio NHANES III9. La Sociedad Internacional de Densitometría Clínica (ISCD)10, sin embargo, considera que el diagnóstico puede establecerse cuando dicho valor de -2,5 T se encuentra en cualquiera de las tres siguientes localizaciones: columna lumbar, cadera total o cuello femoral. La OMS definió además las situaciones de normalidad, osteopenia (o masa ósea baja) y osteoporosis establecida o grave (tabla 2).
Tabla 2. Criterios diagnósticos de osteoporosis de la OMS
DMO: densidad mineral ósea; T (T-score o índice T): comparación con valor DMO alcanzado en población joven de referencia.
De forma alternativa, se puede usar la DMO medida en el tercio medio del radio para diagnosticar osteoporosis cuando la cadera y la columna lumbar no se puedan utilizar o interpretar11.
En mujeres premenopáusicas, hombres menores de 50 años y niños, la ISCD recomienda que, en lugar de puntuaciones T, se utilicen puntuaciones Z ajustadas por etnia o raza, y se consideren puntuaciones Z ≤-2,0 como “baja densidad mineral ósea para la edad cronológica” o “por debajo del rango esperado para la edad” y aquéllas >-2,0 como “dentro del rango esperado para la edad”.
La evaluación de la eficacia terapéutica es una indicación para densitometría, que puede repetirse tras 2-3 años de tratamiento, en general.
Otras técnicas de medición (ultrasonometría cuantitativa, tomografía computarizada cuantitativa, etc.) también proporcionan valores que guardan relación con el riesgo de fractura, pero no se recomiendan como procedimientos diagnósticos.
La DXA en proyección lateral puede utilizarse para identificar la presencia de fracturas vertebrales (VFA, “vertebral fracture assessment”), aunque su exactitud es menor que la de la radiografía convencional, especialmente en la identificación de fracturas en las vértebras dorsales altas.
El Indice trabecular óseo ("trabecular bone score", TBS) es un parámetro de textura ósea que se obtiene a partir de la imagen de la DXA de columna lumbar. El TBS está disminuido en pacientes con fracturas por fragilidad y es útil, independiente de la DMO, en la valoración del riesgo de fractura en mujeres y hombres mayores de 50 años. La predicción del riesgo de fractura es mejor con la combinación de DMO y TBS, que midiendo sólo la DMO. Puede ser especialmente útil para evaluar el riesgo de fractura en sujetos que padecen diabetes o hiperparatiroidismo primario y en los tratados con glucocorticoides. El TBS se expresa también en términos absolutos y como índice-T (“T-score”). Un valor de TBS <1,230 (T <-3) es indicativo de una microestructura trabecular degradada y riesgo elevado de fractura. El TBS se ha incluido en la herramienta de cálculo de riesgo absoluto de fractura denominada Fracture Risk Assessment Tool (FRAX).
A pesar de la utilidad demostrada de la DXA en la valoración de los pacientes en riesgo de fractura, hay que tener presente que su sensibilidad y especificidad son limitadas. No identifica a todos los sujetos en riesgo de fractura y más del 50% de las fracturas periféricas ocurren en pacientes con una puntuación T >-2,512,13. La tendencia actual es considerar la medición de DMO como un factor de riesgo más, utilizándolo junto con los factores de riesgo clínicos presentes para calcular el riesgo absoluto de fractura14,15.
No existen criterios universalmente aceptados respecto a cuándo realizar una densitometría. La recomendación general es que se realice cuando existen factores de riesgo que se asocian fuertemente con osteoporosis o fracturas (tabla 1). Entre ellos:
Trastornos frecuentemente asociados con osteoporosis: artritis reumatoide, menopausia precoz, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, malabsorción, anorexia nerviosa, etc.
Tratamientos con efectos negativos sobre el hueso: glucocorticoides, antiestrógenos, antiandrógenos, etc.
Otros factores (especialmente si coinciden dos de ellos): edad superior a 65 años (según algunos autores), bajo peso (IMC <20 kg/m2), historia familiar de osteoporosis, alcoholismo, tabaquismo, etc.
En conclusión, la medición de la DMO en fémur proximal y columna lumbar mediante DXA es una prueba útil en la valoración del riesgo de fractura (recomendación A). El TBS puede aportar información adicional sobre el riesgo de fracturas (recomendación B).
3. Marcadores del recambio óseo
Los marcadores del recambio óseo (MRO) proporcionan información sobre la dinámica del recambio óseo. Entre los marcadores de formación ósea destacan la osteocalcina, la fosfatasa alcalina ósea y los propéptidos carboxi y aminoteminal del procolágeno tipo I (PICP y P1NP) y entre los de resorción, los telopéptidos carboxi y aminoterminal del colágeno I (CTX en sangre, s-CTX, y orina, y NTX en orina) y la fosfatasa ácida tartrato-resistente 5b (FATR 5b). Diversas organizaciones internacionales (International Federation of Clinical Chemistry) han recomendado el uso del P1NP (formación) y del s-CTX (resorción) en los estudios clínicos. Es importante controlar su variabilidad preanalítica obteniendo la muestra biológica entre las 8 y 10 de la mañana, tras una noche en ayunas.
Los MRO no son útiles para el diagnóstico de osteoporosis, pero pueden contribuir a identificar, junto a otros factores de riesgo, las pacientes con mayor riesgo de fractura. Son especialmente útiles para valorar de forma precoz la respuesta al tratamiento, tanto anti-resortivo como anabólico (evidencia 2a)16,17. Se recomienda la medición de s-CTX y PINP para monitorizar el recambio tras la suspensión del denosumab18.
En conclusión, los MRO son útiles para evaluar la respuesta terapéutica (recomendación B), pero han de medirse en condiciones estandarizadas. No son necesarios de manera sistemática en el diagnóstico de la osteoporosis.
4. Identificación de fracturas vertebrales
La radiografía convencional no es un método sensible ni específico para valorar los cambios de masa ósea8. En cambio, resulta imprescindible para identificar las fracturas. En el caso de las vertebrales, su diagnóstico exige un descenso de al menos un 20-25% de altura19. Los descensos ligeros pueden confundirse con deformidades de otro origen (secuelas de enfermedad de Scheuermann, pequeños acuñamientos de tipo degenerativo)20. La VFA mediante DXA puede ser útil como un primer paso para la detección de fracturas. Se recomienda realizar una radiografía (o VFA) en pacientes con sospecha de osteoporosis que presentan alguna de estas características: dolor de espalda, edad mayor de 70 años, tratamiento con glucocorticoides o diminución significativa de talla (>4 cm en talla histórica o >2 cm en talla constatada)21.
En conclusión, la identificación de las fracturas vertebrales tiene gran importancia en la toma de decisiones, dado que constituyen un factor de riesgo de futuras fracturas. La evaluación puede realizarse mediante radiografía o mediante VFA. La radiografía no debe utilizarse como método de valoración de la masa ósea para el diagnóstico de la osteoporosis (recomendación A).
5. Protocolo de estudio
Además de la anamnesis y exploración física, el estudio de los pacientes con osteoporosis debe incluir un hemograma y una determinación de los parámetros bioquímicos elementales (función renal y hepática, calcio, albúmina, fósforo, fosfatasa alcalina, tirotropina (TSH), 25-hidroxivitamina D y un proteinograma). Es útil cuantificar la calciuria. Estos parámetros deben determinarse antes de iniciar tratamiento y después repetirse en caso de indicación clínica. Se discute la conveniencia de determinar la PTH y los marcadores de recambio óseo (ver sección previa). Casi siempre serán necesarias una densitometría y una valoración de posibles fracturas vertebrales, mediante VFA o radiología. En pacientes jóvenes y cuando se sospechan enfermedades concretas deben realizarse los estudios pertinentes para descartar causas secundarias de osteoporosis (hipercortisolismo, celiaquía, mastocitosis sistémica, etc.) (recomendación C).
6. Herramientas de predicción de riesgo
Se han elaborado diversas escalas de puntuación para valorar bien el riesgo de padecer osteoporosis (DXA baja), o bien el de padecer fracturas osteoporóticas. Las escalas de puntuación para valorar el riesgo de padecer osteoporosis densitométrica no incluyen la DMO, y son útiles para decidir cuándo debe realizarse una densitometría. La capacidad para predecir una DMO baja es similar en todas ellas. La más sencilla (Osteoporosis Self-assessment Tool [OST])22,23 incluye únicamente la edad y el peso, factores que están presentes en todas las demás.
Para valorar el riesgo de fracturas, la combinación de los datos clínicos con la DXA mejora la sensibilidad de la predicción. Se han elaborado varios instrumentos a tal fin, como el FRAX24, la escala del Garvan Medical Research Ins-titute25 y el QFracture Index26. Los tres tienen una capacidad discriminatoria similar, y son de un rendimiento sólo moderado27,28. El FRAX es el más extendido a nivel mundial. Lamentablemente, la adaptación de este último a España ha sido inadecuada29 e infraestima el riesgo de fractura, sobre todo de fracturas osteoporóticas mayores. En la actualidad se encuentran en fase de validación algunas herramientas, como EPIC, ajustadas a la población española. En conclusión, si bien las herramientas de predicción del riesgo de fractura podrían ayudar a la toma de decisiones en algunos pacientes, su valor predictivo en nuestra población es limitado. Las adaptaciones de FRAX pueden ser utilizadas con cautela, a la espera de nuevos procedimientos más exactos (recomendación C).
TRATAMIENTOS DISPONIBLES PARA LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA
1. Intervenciones no farmacológicas
Se debe mantener una dieta equilibrada, con un aporte de proteínas de 1-1,5 g/kg. La exposición solar es necesaria para la síntesis de vitamina D, pero a menudo se necesitarán suplementos adicionales (ver más adelante)30. Existe evidencia de que el ejercicio físico que supone carga sobre el esqueleto tiene un efecto positivo en la prevención de caídas y en la reducción del riesgo de fractura31, por lo que es recomendable la práctica regular de este tipo de ejercicio, como podría ser caminar cada día al menos 30 minutos.
Deben evitarse el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol, pues ambos son factores asociados a disminución de masa ósea y fracturas32,33.
Aunque la eficacia de los programas de prevención de caídas (más allá del ejercicio físico) es controvertida, sí que parecen útiles en pacientes de edad avanzada institucionalizados y con caídas de repetición34,35.
Los protectores de cadera parecen reducir ligeramente el riesgo de fractura de cadera. Sin embargo, la mala tolerancia por parte de algunos pacientes, la pobre adherencia y el ligero incremento del riesgo de fracturas pélvicas, limitan su aplicación36.
2. Calcio y vitamina D
Las pacientes tratadas con fármacos para la osteoporosis (antirresortivos o anabólicos) deben recibir un aporte adecuado de calcio y vitamina D37,38. Los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25OHD) deben situarse por encima de 20-25 ng/ml, y preferiblemente por encima de 30 ng/ml39. La dosis diaria de vitamina D recomendada generalmente es de unas 800-1200 UI/d, aunque algunas pacientes pueden necesitar dosis mayores para mantener niveles adecuados de 25OHD. También puede administrarse su equivalente quincenal o mensual, pero no se recomienda la administración de grandes cantidades de vitamina D en dosis única (p. ej., 500.000 UI/año)40. En el caso de utilizar calcifediol (25OHD), la dosis habitual es de 0,266 microgramos cada 15-30 días. Puede ser preferible a la vitamina D en pacientes con hepatopatía avanzada o con problemas de absorción intestinal. Ocasionalmente, esos pacientes pueden requerir la administración parenteral.
En cuanto al calcio, la ingesta diaria debe ser de 1000-1200 mg/día30. Se considera preferible conseguir dicha cantidad mediante la dieta, pero si con ésta no se alcanza, deben añadirse suplementos. Es importante que la población general, en particular los individuos de edad avanzada, mantengan un aporte de nutrientes adecuado, incluyendo calcio y vitamina D. Sin embargo, el efecto aislado del calcio y la vitamina D sobre la osteoporosis es controvertido, pero, de existir, parece limitado41-43.
En conslusión, las pacientes en riesgo de osteoporosis y las tratadas con fármacos antirresortivos o anabólicos deben recibir un aporte adecuado de calcio y vitamina D, pero en general estos son por sí mismos insuficientes como tratamiento de la osteoporosis (recomendación A).
3. Calcitonina
Aunque puede disminuir ligeramente el riesgo de fracturas vertebrales, la ausencia de efecto sobre fracturas periféricas y un aumento del riesgo de tumores con el tratamiento a largo plazo han llevado a descartar su uso como tratamiento de la osteoporosis44,45.
4. Tiazidas
Aunque diversos estudios observacionales sugieren que el tratamiento con tiazidas se asocia a una mayor masa ósea y una reducción del riesgo de fractura46, no disponemos de datos que permitan recomendar su uso en el tratamiento de la osteoporosis. Puede considerarse su utilización (p. ej., 12-50 mg/d de hidroclorotiazida o clortalidona) en pacientes con hipercalciuria47 (recomendación D).
5. Terapia estrogénica
Varios ensayos clínicos han demostrado la eficacia anti-fracturaria de los estrógenos. Un metaanálisis en red reciente (“network meta-analysis”) muestra que la terapia estrogénica (con o sin progesterona) reduce un 34% el riesgo de fractura vertebral (Hazard Ratio (HR) 0,66; IC95% 0,49-0,89); un 29% el de fractura de cadera (HR 0,71; 95% IC 0,52-0,98); y un 21% el de fracturas no vertebrales (HR 0,79; IC95% 0,70- 0,90)48. Sin embargo, los efectos secundarios (aumento de eventos cardiovasculares y cáncer de mama) puestos de manifiesto en el estudio WHI y otros ensayos, han determinado que no se recomiende en el tratamiento de la osteoporosis, salvo en mujeres con menopausia precoz o alto riesgo de fractura para las que no se disponga de otra opción terapéutica49. En enfermas con osteoporosis que reciben estrógenos por presentar un síndrome climatérico, pueden considerarse adecuados para el tratamiento del trastorno óseo.
En conclusión, aunque la terapia estrogénica es eficaz en la prevención de fracturas osteoporóticas, la posibilidad de efectos secundarios graves no la hace recomendable como tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (recomendación A), salvo que se trate de una menopausia precoz sin contraindicaciones o no se disponga de ninguna otra opción terapéutica (recomendación D).
6. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM)
Varios estudios demuestran que estos fármacos aumentan la DMO en columna, con periodos de seguimiento hasta 8 años50,51. Un metaanálisis reciente mostró que el raloxifeno y el bazedoxifeno reducen el riesgo de fractura vertebral en un 40%, pero no influyen en las no vertebrales48. Su principal complicación es un aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa.
En conslusión, los SERM pueden están indicados en el tratamiento de osteoporosis por reducir las fracturas vertebrales, pero no reducen el riesgo de las no vertebrales (recomendación A).
7. Tibolona
Aunque reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres menores de 60 años (o menos de 10 años de duración de menopausia)52,53, los efectos secundarios cardiovasculares condicionan su empleo como tratamiento de la osteoporosis y limitan su uso a pacientes sin alto riesgo cardiovascular o cáncer de mama en las que no sean apropiados otros fármacos (recomendación B). La indicación en osteoporosis no está aprobada en España.
8. Fitoestrógenos e isoflavonas
Las isoflavonas pueden tener un efecto favorable sobre la DMO54, pero la ausencia de datos sobre su eficacia en fracturas hace que no se recomienden para el tratamiento de la osteoporosis.
9. Bisfosfonatos (BP)
9.1. Etidronato
Reduce las fracturas vertebrales en torno a un 40%55, pero no las no vertebrales (evidencia 1a) (recomendación A). Ha caído en desuso al disponerse de BP más eficaces.
9.2. Alendronato
El alendronato ha demostrado que aumenta la DMO a nivel de la columna lumbar y de la cadera tanto en estudios de tratamiento como de prevención de mujeres osteoporoticas (evidencia 1a). Este efecto se ha observado tanto con la administración diaria como con la semanal, mostrando ambas una eficacia similar (evidencia 1a). A la dosis de 70 mg/semana reduce las fracturas vertebrales, las no vertebrales y las de cadera en torno a un 45%, un 25-30% y un 45-55% respectivamente56,57 (evidencia 1a). La mayor parte de los ensayos clínicos han incluido un periodo de tratamiento de 3-5 años. No obstante, a veces puede ser recomendable una administración más prolongada. De hecho, en un estudio de extensión, las pacientes a las que se retiró el tratamiento tras 5 años, tenían mayor riesgo de sufrir fracturas vertebrales clínicas que las que continuaban con él58. A mayor edad y menor DMO en cuello de fémur en el momento de retirar el tratamiento, mayor es el riesgo de fractura, incluida la no vertebral59,60. Varios metaanálisis y estudios con datos de práctica real han mostrado datos de eficacia similares a los previos48,61. El alendronato suele ser bien tolerado, aunque puede presentar efectos secundarios que se describen más adelante. Su empleo a largo plazo se asocia a un incremento de fracturas atípicas. Recientemente se ha especulado sobre un posible efecto beneficioso a nivel cardiovascular62.
En conclusión, por reducir tanto las fracturas vertebrales como las no vertebrales y las de cadera, tiene un papel definido en el tratamiento de la osteoporosis (recomendación A).
9.3. Risedronato
La eficacia del risedronato en prevención de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis u osteopenia ha sido revisada recientemente en una revisión sistemática y metaanálisis en red. La reducción del riesgo de fractura frente a placebo fue del 39% para la fractura vertebral, 27% para fractura de cadera y 22% para fracturas no vertebrales48,63 (evidencia 1a). Se puede administrar a dosis de 35 mg semanales o 75 mg dos días consecutivos al mes64,65. Existe una formulación semanal retardada gastrorresistente que no precisa la administración en ayunas64. El risedronato es bien tolerado, presentando efectos secundarios similares a otros BP que se describen más adelante
En conclusión, por reducir tanto las fracturas vertebrales como las no vertebrales y las de cadera, tiene un papel definido en el tratamiento de la osteoporosis (recomendación A).
9.4 Ibandronato
Puede administrarse por vía oral una vez al mes (150 mg) o cada 3 meses por vía intravenosa (3 mg, no comercializado en España). Disminuye el riesgo de fractura vertebral en torno a un 60%. No disminuye las no vertebrales (evidencia 1b). En un metaanálisis que incluyó 107 ensayos sobre fármacos para la osteoporosis se observó que el ibandronato tenía menor eficacia antifracturaria que otros BP48.
En conclusión, el ibandronato disminuye el riesgo de fracturas vertebrales (recomendación A), sin efecto demostrado sobre las no vertebrales.
9.5. Zoledronato
Se administra por vía intravenosa, la dosis de 5 mg/año disminuye las fracturas vertebrales, las no vertebrales y la de cadera en un 70%, 25% y 40% respectivamente66 (evidencia 1b). Las pacientes que tras 3 años de tratamiento lo continúan durante otros 3 años, experimentan una reducción adicional del 50% en el riesgo de fractura vertebral, en comparación con las que lo interrumpen67. En un ensayo clínico que incluyó mujeres con “osteopenia” mayores de 65 años se observó que la administración cada 18 meses reducía también las fracturas vertebrales y no vertebrales68. Sus efectos secundarios se describen en el apartado siguiente. Un metaanálisis en red no encontró diferencias entre los BP estudiados en cuanto a la prevención de fracturas69, mientras en otros dos el zoledronato se mostró más eficaz que otros BP70,71.
En conclusión, por reducir tanto las fracturas vertebrales como las no vertebrales y las de cadera, tiene un papel definido en el tratamiento de la osteoporosis (recomendación A).
9.6. Efectos adversos de los bisfosfonatos72,73
Los BP son fármacos seguros y generalmente bien tolerados. No obstante, dado su papel central en el tratamiento de la osteoporosis, se comentan a continuación con detalle los posibles efectos adversos. Hay que tener presente que también se han descritos efectos beneficiosos a nivel extraesquelético, incluyendo una disminución de la mortalidad, en especial la mortalidad por eventos cardiovasculares, y la incidencia de algunos cánceres, si bien la dimensión real de estos efectos es controvertida74-76.
Efectos adversos sobre el tracto digestivo superior.-Se han descrito con los BP orales (esofagitis y úlceras eso-fágicas…) y pueden evitarse en gran medida si el fármaco se ingiere de forma adecuada (con un vaso de agua y manteniéndose la paciente en posición erguida los 30- 60 minutos siguientes). En contra de lo sugerido en algunos estudios iniciales, no se ha confirmado que aumenten la incidencia de cáncer de esófago o estómago77,78. No obstante, deben evitarse en enfermos con procesos del tracto digestivo superior (en particular con dificultad para la de-glución o esófago de Barret).
Reacción de fase aguda o cuadro seudogripal.- Descrita fundamentalmente con los BP intravenosos, aparece en las 24-36 horas siguientes a la administración del fármaco, se alivia con paracetamol y habitualmente desaparece en tres días79. Se da en un 25-35% de los enfermos que reciben zoledronato por primera vez. La intensidad es menor tras las inyecciones sucesivas.
Fibrilación auricular.- Los estudios respecto a la asociación del tratamiento con BP (sobre todo intravenosos) con la fibrilación auricular han arrojado resultados discordantes80. En todo caso, no parece que deba ser una limitación para el tratamiento cuando estos fármacos están indicados. De hecho, algunos estudios han encontrado una menor tasa de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con BP81,82.
Insuficiencia renal.- Los BP se desaconsejan en pacientes con filtrado glomerular (FG) ≤30 ml/min. En pacientes con FG normal los BP intravenosos pueden facilitar el desarrollo de insuficiencia renal si no se administran con precaución. Por eso, deben evitarse la administración demasiado rápida (menos de 15 minutos para el zoledronato) el uso simultáneo de agentes potencialmente nefrotóxicos (AINE, diuréticos) y la utilización en pacientes deshidratados83,84.
Hipocalcemia.- Los BP intravenosos pueden producir hipocalcemia clínicamente significativa, especialmente cuando se administran a pacientes con disminución del FG, déficit de vitamina D, aporte de calcio insuficiente o recambio óseo muy alto.
Osteonecrosis de maxilares (ONM).- El riesgo en pacientes tratadas con BP por osteoporosis es muy bajo (1/1.500-1/100.000 pacientes y año, según los estudios)85,86. Su desarrollo guarda relación con el estado de salud bucal (periodontitis) y el sufrimiento de traumatismos dentales. Probablemente esté implicada una disminución del recambio óseo. Sin embargo, la medida de los marcadores de recambio no es útil para identificar personas en situación de riesgo. La suspensión temporal del fármaco no ha demostrado disminuir la posibilidad de aparición de esta complicación.
Fracturas atípicas de fémur (FAF).- Su incidencia es muy baja87,88. En un estudio reciente en EE.UU. se encontró una frecuencia de 1,7 FAF por cada 10.000 pacientes tratadas con BP. El riesgo relativo, en comparación con las no tratadas, aumentó con el tiempo de exposición a los BP (2,5 con tratamientos durante menos de 3 años; 8,9 con tratamiento durante 3-5 años; 19,9 con 5-8 años de tratamiento y 43,5 con más de 8 años de tratamiento). Aun así, el riesgo absoluto es muy bajo en comparación con el riesgo de fracturas osteoporóticas. De hecho, se ha estimado que por cada fractura atípica que pudiera aparecer durante 3 años de tratamiento, se previenen unas 270 fracturas clínicas por fragilidad, incluyendo 70 fracturas de cadera89. Entre los factores de riesgo se encuentran la raza asiática, el bajo peso y la geometría del fémur (curvatura en varo). La incidencia de FAF parece disminuir rápidamente tras la retirada del fármaco. La utilidad de la teriparatida en el tratamiento de las FAF es controvertida.
Efectos adversos oculares.- Con el uso de BP se han descrito diversos tipos de reacciones inflamatorias oculares (epiescleritis, queratitis, uveítis), que son muy poco frecuentes, pero obligan a suspender el tratamiento90.
Dolor osteoarticular y muscular difuso.- Es posible un dolor osteoarticular y muscular difuso que desaparece al retirar el fármaco91.
10. Denosumab
Tiene un potente efecto antirresortivo, que se traduce en una disminución del riesgo de fractura. En general, ha demostrado mayor potencia antirresortiva y mayor incremento de DMO que los BP.
Determina reducciones del riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera en torno al 70%, 20% y 40% respectivamente92 (evidencia 1b). Un análisis post hoc sugiere que la eficacia en la reducción de fractura de cadera es más evidente en sujetos mayores de 75 años93 (evidencia 2b). El efecto beneficioso sobre el riesgo de fractura parece mantenerse durante el tratamiento, al menos durante 10 años94.
En los meses siguientes a la retirada del fármaco se observa un aumento de los marcadores de recambio óseo y una pérdida de la masa ósea ganada con estabilización posterior en valores basales. En algunos pacientes ello se ha asociado a fracturas vertebrales múltiples95. Por eso, la interrupción del tratamiento con denosumab se debe seguir de la administración de un BP a los seis meses de la última dosis, aunque no se ha establecido cuál es la pauta idónea (ver más adelante)18.
El denosumab es en general bien tolerado. No se asocia a mayor riesgo de neoplasias, eventos cardiovasculares o infección y es seguro en diabetes96. Como con los BP, el riesgo de FAF y ONM es muy bajo. En un estudio con pacientes tratados durante un periodo prolongado de hasta 10 años el riesgo de FAF estuvo en torno a 1/10.000 pacientes-año y el de ONM en 1/2.000 pacientes-año94. Se puede utilizar en pacientes con filtrado glomerular <30 ml/min, incluso en diálisis, sin necesidad de ajuste de dosis. No obstante, a veces puede aparecer hipocalcemia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal avanzada, por lo que debe asegurarse un aporte adecuado de calcio y vitamina D y un seguimiento estrecho en este tipo de pacientes.
En conclusión, por reducir tanto las fracturas vertebrales como las no vertebrales y las de cadera, tiene un papel definido en el tratamiento de la osteoporosis (recomendación A).
11. Ranelato de estroncio
Reduce la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en torno al 40% y el 16%, respectivamente97. Incrementa la incidencia de eventos cardiovasculares. En la actualidad no se encuentra comercializado en España ni en otros países europeos.
12. PTH 1-34 (teriparatida)
La teriparatida es el fragmento 1-34 de la paratohormona (PTH). Ejerce un efecto osteoformador. Consigue una reducción del riesgo de fractura vertebral del 65% y de fracturas no vertebrales del 50%98 (evidencia 1a). No se ha estudiado en ensayos diseñados para valorar su efecto específico en la fractura de cadera. Sin embargo, una revisión de estudios observacionales sugirió una reducción del 56% en fracturas de cadera99. Más recientemente, un metaanálisis no demostró reducción significativa48, pero otros 3 concluyeron que reducía las fracturas de cadera entre un 56 y 65%61,100,101. En un estudio que comparó directamente risedronato y teriparatida en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis grave y fracturas vertebrales, el grupo tratado con teriparatida experimentó menos fracturas vertebrales y clínicas que el tratado con el BP (5,4 frente a 12,0%, y 4,8 frente a 9,8%, respectivamente)102. Se administra en inyección subcutánea diaria durante 2 años. Los beneficios sobre la DMO conseguidos con el fármaco disminuyen progresivamente tras su retirada, por lo que se recomienda un tratamiento secuencial con un antirresortivo. Su tolerancia es buena. Se ha aprobado la comercialización de varios fármacos, biológicos y biosimilares, por cumplir los requisitos habituales de bioequivalencia establecidos para estos fármacos.
En conclusión, la teriparatida reduce las fracturas, tanto vertebrales como no vertebrales y, aunque no tiene aprobada esta indicación, probablemente también reduce las fracturas de cadera (recomendación A).
13. PTH (1-84)
En este momento no cuenta con autorización para ser usada en el tratamiento de la osteoporosis.
14. Abaloparatida
Es un análogo de la región 1-34 del PTHrP (péptido relacionado con la PTH). Un ensayo clínico encontró una reducción del riesgo de fractura vertebral del 86% frente a placebo y del 43% de fracturas no vertebrales103. Un metaanálisis reciente ha demostrado reducción de un 87% en fractura vertebral, 50% en fractura no vertebral y 61% en fractura de muñeca104. Está aprobado en EE.UU., pero no en Europa, por lo que no está disponible en España.
15. Romosozumab
El romosozumab es un anticuerpo neutralizante de la esclerostina. La esclerostina inhibe la activación de la vía Wnt, esencial en la actividad osteoblástica. Diversos estudios experimentales y clínicos han demostrado que el romosozumab tiene un efecto dual, aumenta la formación, pero también disminuye la resorción ósea. Esto último se ha puesto en relación con una disminución de RANKL. En línea con su efecto dual, aumenta los marcadores de formación, como el PINP, y disminuye los de resorción, como el CTX. El romosozumab induce aumentos notables de la DMO tanto en columna como en cadera. Sus efectos anabólicos desaparecen al cabo de 6-12 meses de tratamiento, por lo que se administra durante periodos de un año, tras lo que debe administrarse un antirresortivo para mantener o incrementar la DMO.
Los resultados de los 3 ensayos fundamentales y varios metaanálisis48,105-108 indican que el tratamiento con romosozumab durante 12 meses reduce las fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas y varones109 con osteoporosis (RRR 66-73%). Asimismo, el análisis combinado revela que disminuye el riesgo de fracturas no vertebrales (RRR 33%) y de cadera (RRR 56%). En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis grave y fracturas previas por fragilidad, el tratamiento con romosozumab durante 1 año seguido de alendronato redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales, fracturas clínicas y de cadera, en comparación con el tratamiento desde el inicio con alendronato107.
En general es bien tolerado, pero en algunos estudios se ha descrito un aumento de la frecuencia de eventos cardiovasculares110. Aunque en términos absolutos la diferencia fue pequeña (1,3% eventos frente al 0,9% en el grupo control), se considera contraindicado en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular y debe considerarse cuidadosamente en los que tienen varios factores de riesgo cardiovascular.
En conclusión, el romosozumab tiene un papel definido en el tratamiento de la osteoporosis por disminuir el riesgo de fracturas, tanto vertebrales como periféricas (recomendación A). Deben valorarse los posibles riesgos cardiovasculares y las contraindicaciones específicas.
16. Vertebroplastia y cifoplastia
Aunque muchos estudios no controlados han mostrado un efecto antiálgico marcado, los ensayos clínicos aleatorizados han ofrecido resultados contradictorios111-114 y existe controversia sobre el posible aumento del riesgo de fractura en las vértebras adyacentes. Por tanto, estos procedimientos no se recomiendan de manera sistemática87, ni en pacientes con fracturas vertebrales asinto-máticas o con dolor leve, ni en aquellas de más de un año de evolución. Pueden considerarse en pacientes con fracturas de menos de 6 semanas de evolución y dolor intenso a pesar del tratamiento médico; y en pacientes con fracturas de 6 semanas a un año de evolución y dolor persistente que responde mal a los analgésicos, si presentan signos de edema en la resonancia magné-tica115. También pueden ser de utilidad en pacientes con contraindicación o mala tolerancia a los analgésicos. La vertebroplastia y la cifoplastia son similares en cuanto a efectividad y seguridad116. No existe evidencia suficiente sobre la utilidad relativa de los procedimientos que incluyen la inserción de implantes expansivos en comparación con la vertebroplastia y la cifoplastia con balón (recomendación B).
En conclusión, no se recomiendan de manera sistemática la vertebroplastia y técnicas afines en el tratamiento de las fracturas vertebrales, pero pueden ayudar a controlar los síntomas en pacientes seleccionados (recomendación C). En todo caso, su empleo debe ir acompañado del tratamiento médico de la osteoporosis, encaminado a prevenir nuevas fracturas.
INICIO Y SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO
1. Decisión de iniciar el tratamiento
No existe una norma consensuada internacionalmente acerca de cuándo hay que instaurar tratamiento en la osteoporosis. La SEIOMM considera que en general deben ser tratadas las siguientes pacientes:
Las que presentan una fractura por fragilidad, especialmente de vértebras, cadera, húmero y pelvis (aunque el valor de DMO no sea indicativo de “osteoporosis”).
Las que presentan una DMO <-2,5 T en columna lumbar, cuello femoral o cadera total.
Las mujeres con osteopenia (particularmente si la T es <-2,0) que presentan además factores fuertemente asociados con el riesgo de fractura (p. ej., hipogonadismo o menopausia precoz, tratamiento con glucocorticoides o antiestrógenos, etc).
No obstante, la SEIOMM considera que existen situaciones que pueden ocasionalmente constituir excepciones a las normas anteriores y requieren una valoración individualizada cuidadosa, considerando los factores de riesgo de fractura y otras características clínicas. Así, en mujeres jóvenes que presentan sólo una DMO discretamente baja, sin fracturas ni otros factores de riesgo, puede considerarse retrasar el inicio del tratamiento, pues el riesgo absoluto de fractura es bajo. Al contrario, la coincidencia de varios factores de riesgo importantes puede llevar a considerar más precozmente el tratamiento. Las escalas que ayudan a estimar el riesgo de fractura (p. ej. FRAX) pueden ser de ayuda, aunque su validez en la población española es limitada, como se ha comentado anteriormente.
2. Control de la respuesta terapéutica
El control de la adherencia a los tratamientos se puede hacer mediante marcadores de remodelado. Los cambios en dichos marcadores predicen la respuesta terapéutica.
El efecto beneficioso del tratamiento se confirma por la evolución de la DMO y la ausencia de nuevas fracturas. No obstante, hay que tener en cuenta que una sola fractura durante un tratamiento no indica necesariamente fallo terapéutico. Los pacientes ancianos, con demencia, mala calidad de vida o con múltiples fracturas tienen más riesgo de fracaso terapéutico. En los casos en que los BP orales han fracasado, los fármacos de administración parenteral (zoledronato, denosumab o, según las características del paciente, teriparatida o romosozumab) pueden ser una buena opción terapéutica.
Puede plantearse el cambio de tratamiento por posible respuesta inadecuada en las siguientes circunstancias117: a) desarrollo de dos fracturas sucesivas; o b) coincidencia de dos de los tres siguientes factores: desarrollo de una nueva fractura; disminución de la DMO superior al mínimo cambio significativo (que varía según el densitómetro y la región esquelética estudiada, pero suele ser del 4-5%); o descenso de los marcadores de recambio óseo inferior al mínimo cambio significativo (que suele estar en torno al 25%) (recomendación D).
Antes de proceder al cambio terapéutico deben considerarse como causa de posible respuesta inadecuada los siguiente factores: a) falta de vitamina D; b) padecimiento de formas secundarias de osteoporosis; c) cumplimiento inadecuado; d) tendencia a las caídas; e) defectos en las técnicas de medida, tanto de DMO como de marcadores de remodelado; f) existencia de un grave deterioro óseo, que hace que sea esperable una nueva fractura aunque el fármaco sea activo.
Si la razón del cambio es una aparente falta de respuesta, se aconsejan las siguientes opciones117,118 (recomendación D):
3. Duración del tratamiento
Estaría justificado interrumpir el tratamiento cuando la relación riesgo/beneficio se hace desfavorable: a) por haber alcanzado los objetivos terapéuticos; b) por pérdida de eficacia; c) por aumento del riesgo de desarrollo de efectos secundarios.
a) Consecución de los objetivos
Aunque la estrategia “treat to target” es teóricamente un planteamiento atractivo, los objetivos a alcanzar en el tratamiento de la osteoporosis no están bien definidos, lo que limita su aplicación práctica. Para algunos expertos, la ausencia de nuevas fracturas y el aumento de la DMO serían los más apropiados. Diferentes expertos han recomendado como objetivo el alcanzar un valor de T superior a -2,0 o -2,5, especialmente en cadera119-121.
b) Pérdida de eficacia
El aumento de DMO inducido por los fármacos antirresortivos es más marcado durante los primeros años de tratamiento. Sin embargo, eso no significa que después pierdan su eficacia. Aunque no existe un acuerdo generalizado, varios estudios han mostrado la persistencia de la reducción del riesgo de fractura con el tratamiento con zoledronato durante 6 años, o con alendronato o denosumab durante 10 años, sobre todo en pacientes que mantienen un riesgo basal elevado.
c) Aumento del riesgo de desarrollar efectos secundarios indeseables a largo plazo
En este sentido, son particularmente relevantes la ONM y las FAF inducidas por los BP y el denosumab. Ya nos hemos referido a ellas a propósito de los efectos adversos de los antirresortivos. El riesgo absoluto de ONM en los pacientes tratados con antirresortivos por osteoporosis es muy bajo, similar al de la población general, y actualmente no hay evidencia de que la interrupción del tratamiento reduzca el riesgo de ONM o la progresión de la enfermedad en pacientes que requieren procedimientos dentales. El riesgo absoluto de FAF es también muy bajo, si bien el riesgo relativo aumenta con la duración de la exposición a los BP (ver apartado anterior).
A partir de esos hechos, se plantean las siguientes recomendaciones, si bien tienen el carácter de consenso de expertos, sin que haya estudios que las sustenten de una manera definitiva122-126 (recomendación D):
Las pacientes tratadas con BP deben evaluarse a los 3 (zoledronato) o 5 años (BP orales) de tratamiento. Las tratadas con denosumab, a los 5-10 años de tratamiento.
-
Tras dicha evaluación, el tratamiento debe mantenerse (con el mismo fármaco o con otro) si se dan alguna de las siguientes circunstancias:
Si no se da ninguna de estas circunstancias, el tratamiento con BP puede retirarse, al menos temporalmente. Si el tratamiento se mantiene, debe reevaluarse después periódicamente la posibilidad de retirarlo. No se sabe cada cuanto tiempo debe realizarse la reevaluación, ni si existe un tiempo máximo de tratamiento. Con frecuencia se establece un límite de 10 años, pues no hay estudios a más largo plazo. No obstante, si la paciente sigue en situación de riesgo, no debe retirarse el tratamiento antiosteoporótico. En ese caso, si se decide retirar el tratamiento antirresortivo, pero la paciente continúa en situación de riesgo, no debe quedar desprotegida, y se debe administrar otro fármaco en su lugar, como un anabólico.
Cuando se retira un tratamiento con BP, la suspensión debe ser temporal (“vacaciones terapéuticas”). No se sabe cuál debe ser la duración del tiempo de suspensión, ni cómo decidir cuándo finalizarla. Se considera que de 1 a 3 años –en función del BP utilizado– puede ser un periodo adecuado (tal vez 1 año para el risedronato, 2 para el alendronato y 3 para el zoledronato). Se ha sugerido que el control de los marcadores y de la DMO puede ayudar a tomar la decisión, aunque no estamos en condiciones de asegurarlo. En teoría, si la DMO continúa por encima del “valor objetivo” (p. ej. T superior a -2 o -2,5), tal vez pueda mantenerse sin tratamiento.
En el caso del denosumab no deben realizarse “vacaciones terapéuticas”, ya que tras su retirada no sólo no existe un efecto residual, sino que el recambio aumenta más allá de los valores basales (“efecto rebote”). Este aumento del recambio óseo se asocia a una rápida pérdida de masa ósea y a un incremento del riesgo de desarrollar fracturas vertebrales múltiples. Por ello, se recomienda continuar con la terapia con denosumab indefinidamente o prescribir un BP potente cuando se suspende el denosumab (ver más adelante)18.
Hay también datos de eficacia y seguridad de los SERM (raloxifeno y bazedoxifeno) hasta 8 años. En estos casos el tratamiento se podría mantener ese tiempo o hasta que aumente el riesgo de fractura de cadera o de algunas complicaciones, como la enfermedad tromboembólica. No se suele recomendar más allá de los 65-70 años.
Con los fármacos osteoformadores, el tratamiento debe mantenerse durante 24 meses si se trata de la teriparatida y 12 meses si se administra romosozumab, seguido en ambos casos de un antirresortivo.
4. Tratamiento secuencial y combinado
4.1. Bisfosfonatos tras denosumab
Como se ha dicho, es mandatorio administrar un BP tras la suspensión del denosumab para limitar el efecto rebote (recomendación A). A la espera de los resultados de los ensayos en curso sobre el régimen óptimo de BP, en los pacientes con un bajo riesgo de fractura y que han seguido tratamiento con denosumab durante un periodo relativamente corto de tiempo (hasta 2,5 años) se podría administrar un BP oral, como el alendronato, durante 2 años. El zoledronato iv es otra alternativa. El zoledronato es preferible en caso de intolerancia previa a los BP orales, previsible mala adherencia o polifarmacia. Los pacientes que hayan sido tratados con denosumab durante un período más largo (es decir, más de 2,5 años) o que tengan un alto riesgo de fractura deben recibir zoledronato durante 1-2 años. Se recomienda administrar la primera dosis al suspender denosumab (es decir, a los 6 meses de la última dosis) y repetirla cuando se detecten elevaciones de los MRO, en general a los 6 o 12 meses. Si no se dispone de determinaciones de MRO, se podría repetir la administración de zoledronato a los 6 y a los 12 meses18,127 de la anterior y considerar individualmente la necesidad de nuevas dosis (recomendación D).
No existen ensayos que establezcan cuál es la mejor opción terapéutica en los pacientes que sufren una fractura vertebral tras la suspensión del denosumab. No obstante, se han recomendado las siguientes opciones para esa situación: a) reiniciar denosumab; b) administrar zoledronato; c) administrar teriparatida junto a denosumab (recomendación D)18. En los meses siguientes a la suspensión del denosumab, debe evitarse el tratamiento aislado con teriparatida, ya que provoca una pérdida transitoria de masa ósea128.
4.2. Agentes antirresortivos tras anabólicos
Tras la suspensión del tratamiento con teriparatida o PTH existe una pérdida progresiva de DMO129. Varios estudios han demostrado que la administración secuencial de un agente antirresortivo previene esa pérdida de masa ósea e incluso induce aumentos adicionales de la DMO130. No hay datos sobre la prevención de fracturas. Igualmente, al finalizar el tratamiento con romosozumab se recomienda continuar con un antirresortivo131,132.
En conclusión, tras finalizar el tratamiento con fármacos anabólicos, como teriparatida o romosozumab, se recomienda la administración de fármacos antirresortivos potentes, como BP o denosumab (recomendación A).
4.3. Fármacos anabólicos tras antirresortivos
El efecto anabólico de la PTH depende del tipo de antirresortivo utilizado previamente. Varios estudios han confirmado que el uso previo de BP disminuye y enlentece ligeramente el aumento de DMO obtenido con teri-paratida133,134. Sin embargo, la reducción del riesgo de fracturas asociado con el uso de teriparatida no se ve afectado por el tratamiento previo con BP135.
En un estudio de mujeres que habían recibido tratamiento con BP, en particular alendronato, se compararon los efectos de cambiar a romosozumab o teriparatida. Ambos grupos experimentaron aumentos de DMO en columna, pero el cambio a romosozumab indujo al cabo de 12 meses aumentos superiores a los conseguidos con teriparatida, especialmente en la cadera136.
Por el contrario, en mujeres postmenopáusicas, el inicio de teriparatida tras realizar un ciclo de tratamiento con denosumab dio lugar a una disminución transitoria de DMO128. Por tanto, no debe administrarse teriparatida tras la suspensión de denosumab.
En conclusión, aunque, en caso de utilizar un fármaco osteoformador, la secuencia preferida implica utilizar primero un fármaco anabólico y después un antirresortivo, el tratamiento previo con BP no contraindica la administración de teriparatida o romosozumab si se considera adecuada para disminuir el riesgo de fractura (recomendación A). Se debe evitar el inicio de teriparatida en los meses siguientes a la suspensión de denosumab, dado el riesgo de pérdida acelerada de masa ósea (recomendación A).
4.4. Tratamiento combinado
La combinación de dos fármacos antirresortivos (estrógenos y BP) puede potenciar la ganancia de masa ósea conseguida con cada uno de ellos137, pero existen dudas sobre la relación riesgo-beneficio de la asociación en comparación con los fármacos aislados, por lo que no se recomienda.
La combinación de BP y teriparatida no ha demostrado beneficios claros sobre la administración aislada de cada uno de ellos, por lo que no se recomienda. No obstante, en un estudio la combinación de zoledronato y teriparatida resultó en una mayor DMO en cadera que la teriparatida aislada138.
En un ensayo, el uso de denosumab en combinación con teriparatida indujo un aumento superior de la DMO en cadera y columna que el logrado con los fármacos por separado139.
En conclusión, dada la ausencia de datos sobre prevención de fracturas y los mayores costes y efectos secundarios de la asociación, por el momento no se recomienda de forma general la terapia combinada. No obstante, la combinación denosumab+teriparatida o zoledronato+teriparatida puede considerarse de manera individualizada en casos particularmente graves con alto riesgo de fractura de cadera. En esos casos, puede ser preferible retrasar el comienzo del antirresortivo 1-2 meses tras empezar con teriparatida, para aprovechar mejor su efecto anabólico (grado recomendación D).
5. Algoritmos de decisión terapéutica
El algoritmo propuesto se basa en los datos de los ensayos publicados y una serie de consideraciones que se resumen a continuación.
5.1. Tratamiento inicial (elección de fármaco, figura 1).
Ttos: tratamientos; SERM: modulador selectivo del receptor de estrógenos; (*): sobre todo si T ≤-2 y factores fuertemente asociados con el riesgo de fractura, como hipogonadismo, menopausia precoz, o tratamiento con glucocorticoides o antagonistas de hormonas sexuales. Estos criterios generales pueden necesitar adaptación en virtud de otros factores clínicos determinantes del riesgo de fractura, las características de los pacientes individuales y sus preferencias.
Figura 1. Algoritmo de selección del tratamiento inicial en la osteoporosis postmenopáusica
El principal criterio para la elección del fármaco inicial es el nivel de riesgo de fractura. Distinguimos tres niveles de riesgo (“moderado”, “alto” y “muy alto”).
Riesgo moderado.- Corresponde al perfil de riesgo de una mujer de menos de 65 años, sin antecedentes de fractura, con un índice T en columna entre -2,5 y -3,0, y una DMO en cadera relativamente preservada (índice T en cadera >-2). Para esta situación es aconsejable utilizar un SERM. La razón principal es que ello permite retrasar el uso de fármacos que puedan producir FAF y ONM en tratamientos prolongados. No obstante, el ibandronato y los antirresortivos recomendados para las situaciones de “riesgo alto” son fármacos de segunda elección en esta situación, que representan alternativas aceptables si por algún motivo se prefiere evitar los SERMs.
Riesgo alto.- A este nivel de riesgo pertenecen la mayor parte de los casos que se encontrarán en la clínica (ver sección “Decisión de iniciar tratamiento”). No reúnen las características de riesgo moderado, ni de riesgo muy alto que se exponen a continuación. Para las pacientes con riesgo alto están indicados el alendronato, el risedronato, el zoledronato y el denosumab. Los BP orales se consideran preferibles cuando no existe inconveniente para la administración oral (problemas digestivos, polimedicación, adherencia) y preferentemente por debajo de los 75 años. Los antirresortivos inyectables se consideran preferibles en caso contrario. Merece señalarse que la mayor parte de las personas con fractura de cadera tienen más de 75 años y corresponden al segundo grupo, por lo que en ellos en general resultan preferibles los antirresortivos inyectables. Dado el efecto rebote tras la suspensión del denosumab, en caso de dudas sobre el cumplimiento, puede ser preferible el zoledronato.
Riesgo muy alto.- Consideramos como tal al correspondiente a alguna de las siguientes situaciones: a) presencia de 2 o más fracturas vertebrales, o situación equivalente (p. ej., fractura vertebral y de cadera); b) DMO muy baja (p. ej., índice T<-3,5; c) fractura vertebral o de cadera junto a T <-3,0. Puede haber otras situaciones, difícilmente sistematizables, en las que los factores clínicos determinen un riesgo de fractura muy alto y que requieren una consideración individualizada. Para este nivel de riesgo deben utilizarse los fármacos osteoformadores: teriparatida o romosozumab. El segundo puede tener una mejor relación coste-beneficio (a falta de conocer su precio de comercialización en el momento de redactar estas guías), pero una relación riesgo-beneficio menos favorable, por el posible aumento de eventos cardiovasculares (debe evitarse en pacientes con enfermedad cardiovascular o alto riesgo). No obstante, en el momento de redactarse estas guías, estas recomendaciones deben considerarse como provisionales, a la espera de la comercialización en España y acumular experiencia en nuestra población.
Aunque algunos autores han sugerido el tratamiento con un fármaco osteoformador para todos los pacientes con una fractura reciente, sobre todo si es vertebral, no existe consenso sobre ello entre los expertos. En todo caso, sea cual sea el tratamiento indicado, se debe tratar de comenzar tan pronto como sea posible, dado el riesgo de nuevas fracturas.
5.2. Tratamiento a largo plazo (figura 2).
BP: bisfosfonatos; SERM: moduladores selectivos del receptor de estrógenos; MRO: marcadores de recambio óseo; (*): no existen datos suficientes para establecer una recomendación pasado ese tiempo de tratamiento, por lo que se enumeran las opciones posibles ante una decisión que deberá ser individualizada.
Figura 2. Algoritmo de continuación del tratamiento a largo plazo
El romosozumab sólo debe administrarse durante 1 año y la teriparatida durante 2. Dado que sólo existen datos de eficacia y seguridad hasta 8 años de tratamiento, se debe considerar la retirada de los SERM tras ese periodo, o bien cuando la paciente llega a los 65-70 años o si aumenta su nivel de riesgo de fractura. Generalmente, después será necesario administrar otro antirresortivo. La discusión sobre el tratamiento a largo plazo queda por tanto restringida a los BP y el denosumab. Un factor diferenciador fundamental, en el momento en que se escriben estas guías, es la posibilidad de una interrupción temporal o “vacaciones terapéuticas”, que se desaconsejan para el denosumab, pero se aceptan para los BP.
1) Denosumab.- Se preconiza su uso continuado durante 5-10 años. En la actualidad, no se dispone de información respecto a un uso más prolongado, por lo que llegado ese momento deberá tomarse de manera cuidadosa la decisión de continuar el tratamiento o suspenderlo. Cuando se interrumpe su administración, bien por haber alcanzado los 10 años o bien por otra razón, debe administrarse un BP, alendronato o zoledronato (siendo este último preferible si el tratamiento con denosumab se prolongó durante más de 2-3 años) (ver sección 4.1).
2) Bisfosfonatos.- En relación con su uso cabe distinguir tres periodos:
Primer periodo (5 años de BP orales o 3 años de zoledronato): se aconseja administrar el fármaco sin interrupción, durante un periodo de 5 años en el caso de los BP orales y de 3 años para el zoledronato.
Segundo periodo: tras ese primer periodo (es decir, tras 5 años de BP orales o 3 años de zoledronato) se puede interrumpir el tratamiento temporalmente si se cumplen los requisitos necesarios para iniciar unas “vacaciones terapéu-ticas” (ver requisitos en texto anterior). Una vez en ellas debe valorarse periódicamente la necesidad de reinstaurar el tratamiento. Posteriormente se podrá volver a valorar la posibilidad de realizar una nueva suspensión temporal.
Tercer periodo (tras 10 años de tratamiento continuado o intermitente con BP orales, o 6 años de tratamiento con zoledronato): no se dispone de estudios de calidad para guiar la toma de decisiones. Por extrapolación de lo propuesto para el segundo periodo, cabe pensar que si el paciente cumple los requisitos necesarios, puede pasar a un régimen de “vacaciones terapéuticas”. En caso contrario, se deberá elegir entre las siguientes tres opciones dependiendo del contexto y el juicio clínico:
a) Mantener el tratamiento (con lo que aumenta el riesgo de complicaciones, pero se mantiene bajo el riesgo de fracturas osteoporóticas);
b) Suspender el tratamiento (con lo que disminuye el riesgo de complicaciones, pero podría aumentar el de fracturas osteoporóticas);
c) Administrar teriparatida, con lo que se considera que disminuyen tanto el riesgo de complicaciones como el de fracturas osteoporóticas.
OSTEOPOROSIS DEL VARÓN
La evidencia disponible respecto al tratamiento de la osteoporosis masculina es escasa. La mayor parte de los estudios han tenido como objetivo primario la DMO. Respecto a ésta, los resultados son similares a los observados en mujeres, lo que hace pensar que su eficacia es probablemente similar también en términos de fracturas. De hecho, BP como alendronato, risedronato, zoledronato han demostrado una disminución de fracturas vertebrales en estos pacientes140-144. El denosumab ha demostrado aumentar las DMO en varones y reducir el riesgo de fractura en los sometidos a tratamiento de de-privación androgénica145,146. También la teriparatida ha mostrado efectos beneficiosos en varones147,148. Por esta razón cabe plantear para el varón una estrategia de elección de fármaco similar a la de la mujer:
Risedronato o alendronato (aunque este último no está aprobado en España para el tratamiento de la osteoporosis masculina) en los pacientes sin criterios restrictivos para la administración oral, según se describen a propósito de la osteoporosis postmenopáusica;
Zoledronato o denosumab en los enfermos con dichos criterios o de más edad y por ello mayor riesgo de fractura de cadera;
Teriparatida en caso de osteoporosis establecida con alto riesgo de fractura. Aunque, al igual que en las mujeres, el romozosumab también induce ganancias de DMO en los varones109, en la actualidad no está aprobado su uso en la osteoporosis del varón.
Es recomendable una ingesta correcta de calcio, preferiblemente a través de la dieta, y la administración de vitamina D en caso de insuficiencia. Los andrógenos solo están justificados si existe un hipogonadismo asociado y cuando no existan contraindicaciones para su utilización. Aun en ese caso, es recomendable asociar alguno de los fármacos anteriores con eficacia antifracturaria demostrada. Cuando se detecte hipercalciuria puede valorarse la administración de tiazidas (recomendación D).
OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR GLUCOCORTICOIDES
Los fármacos de elección son los BP149-151. Si el paciente presenta fracturas vertebrales, está justificado el tratamiento preferente con teriparatida por su mayor efecto antifracturario152,153 (recomendación A). Deben administrarse también calcio y vitamina D. Los metabolitos activos de la vitamina D tienen por sí mismos una cierta acción preventiva sobre la pérdida ósea, pero no disponemos de datos convincentes respecto a su efecto en la prevención de fracturas154.
Deben ser tratadas las mujeres postmenopáusicas y los varones de más de 50 años que reciban o vayan a recibir dosis de prednisona iguales o superiores a 5 mg/d (o sus equivalentes en otros corticoides) durante más de tres meses. En las mujeres premenopáusicas y los varones de menos de 50 años, el tratamiento está indicado sólo si existen fracturas previas, la DMO es baja o la dosis de glucocorticoides a utilizar es muy elevada (p. ej., >30 mg/día de prednisona durante más de 3 meses).
El tratamiento debe mantenerse mientras el enfermo reciba corticoides. Si estos se suspenden debe evaluarse el riesgo de fractura individualmente, y cuando el mismo no sea elevado puede suspenderse.
El denosumab produce aumento de la DMO superior a los BP en los pacientes que reciben corticoides, pero la disminución del riesgo de fractura es similar con ambos fármacos y los efectos adversos también155-157. Dado, por una parte, el efecto rebote observado en algunos pacientes al suspenderse el denosumab158 y, por otra, la posibilidad de retirar el tratamiento antirresortivo al suspender los corticoides, el denosumab debe indicarse cuando no sea posible utilizar otros antirresortivos y el riesgo de fractura sea elevado.
En los pacientes con corticoides puede estar justificado un control densitométrico a intervalos más cortos que en la osteoporosis postmenopáusica (recomendación D).
