Estudios que muestran un efecto protector de las estatinas

La primera referencia publicada sobre el efecto de las estatinas sobre la aparición del glaucoma es un estudio retrospectivo publicado por McGwin et al. en 2004¹⁹. Se trata de un estudio de casos y controles en el que se incluyeron pacientes varones mayores de 50 años de un hospital de veteranos. Las mujeres fueron excluidas al constituir menos del 10% de la población estudiada. La información se obtuvo de los registros entre 1997 y 2001 y los casos se definieron como los pacientes que en ese periodo de tiempo presentaron por primera vez glaucoma. Se seleccionaron al azar 10 controles por cada caso entre los pacientes de la misma edad. En los registros se contabilizaron la prescripción de estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina y lovastatina) y de otra medicación hipolipemiante (fibratos y ácido nicotínico). Asimismo, se registró la presencia de diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y arteriopatía periférica que se consideraron factores de confusión para el ajuste en el cálculo del riesgo. El riesgo de aparición de glaucoma se expresó como odd ratio (OR, razón de momios en español) y su intervalo de confianza (IC). Los resultados principales se recogen en la Tabla 1.

Este trabajo mostró como el tratamiento con estatinas se asoció a un menor riesgo de aparición de glaucoma (OR 0,86; IC 95% 0,66-1,11) después del ajuste con las patologías anteriormente mencionadas. El riesgo se reduce y es significativo si el tratamiento con estatinas supera los 23 meses (OR 0,60; IC 95% 0,39-0,92). Aunque con un menor número de pacientes, los autores también calcularon el riesgo en pacientes que usaron otros hipolipemiantes (OR 0,59; IC 95% 0,37-0,97) o la combinación entre otros hipolipemiantes y estatinas (OR 0,52; IC 95% 0,24-1,04). A pesar de que la OR mostró un mayor efecto protector en pacientes que empleaban otros hipolipemiantes, este dato no fue estadísticamente significativo. Incluso presentando algunas limitaciones metodológicas, este trabajo constituye un punto de partida para los estudios posteriores.

En 2006 se publica un pequeño ensayo clínico en 12 voluntarios sanos, en los que se trató de valorar de la administración oral de simvastatina a corto plazo (7 días), sobre la circulación retiniana. Este pequeño ensayo mostró que simvastatina fue capaz de aumentar el flujo sanguíneo y la concentración de nitritos y nitratos en plasma (derivados del óxido nítrico), así como reducir la PIO¹¹. Este pequeño ensayo es el único estudio clínico no observacional que ha tratado de valorar los efectos oculares de las estatinas.

Ya en 2007, Castro et al. publicaron un estudio retrospectivo observacional en el que tratan de identificar los efectos protectores de estatinas sobre los daños en el nervio óptico presentes en pacientes en los que había sospecha de glaucoma¹³. Para ello, revisaron los historiales de 76 pacientes con sospecha de glaucoma, PIO y campo visual normal y que presentaran datos fiables de consumo de medicamentos. Para su estudio consideraron 4 grupos: usuarios de estatinas (n=12), de aspirina (n=13), estatinas y aspirina (n=12) y controles (n=39). Para ser incluidos en la clasificación, el periodo de utilización de estos medicamentos tenía que ser mayor de 23 meses.

En este estudio, se valoraron por láser confocal de barrido (Heidelberg Retina Tomograph, HRT) los parámetros estructurales del nervio óptico que sirvieron para valorar si los tratamientos tenían efectos neuroprotectores. De media a los pacientes se les hicieron 2,82±0,99 pruebas HRT. Los datos (Tabla 1) muestran cómo el grupo de pacientes tratados con estatinas presentaron diferencias significativas respecto a los controles en los parámetros de volumen del anillo, variación de la altura del contorno, en el área de sección de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) y en el espesor de la CFNR. Los grupos de usuarios de aspirina y de aspirina y estatinas, mostraron también efectos protectores, aunque no llegaron a alcanzar una variación significativa¹³.

Este trabajo también recoge cuantos pacientes de cada grupo llegaron a desarrollar glaucoma, encontrando que fueron el 23,1% de los pacientes del grupo control, frente al 8,33% de los tratados con estatinas, el 23,1% de los tratados con aspirina y el 16,7% de los que recibieron ambos medicamentos. Esta menor proporción no resultó ser significativa, aunque esto podría deberse a que el tamaño de la muestra fue calculado con el número de ojos revisados necesarios para que, en los parámetros estructurales, se tuviera una potencia estadística del 80%¹³. Tampoco se puede descartar la pobre correlación entre los parámetros morfológicos evaluados por HRT y la progresión del glaucoma que han mostrado otros autores²⁰.

En 2010, un estudio prospectivo de cohorte evalúa si existe una asociación entre el consumo de simvastatina y la progresión de la reducción del campo visual en pacientes con glaucoma y PIO normal²¹. La cohorte constaba de 256 pacientes, de los que 31 (12,2%) estaba en tratamiento con simvastatina (20 a 40 mg). A todos los pacientes se les hizo un seguimiento de 36 meses a intervalos de 4 meses para la evaluación de la progresión del campo visual.

En los resultados obtenidos (Tabla 1), se pudo observar que 8 de 121 (6,6%) de los sujetos con progresión del campo visual frente a 23 de 135 (17,0%) de los sujetos con campo visual estable estaban tomando simvastatina (P=0,011). Por lo tanto, el uso de estatinas se asoció con la estabilización del campo visual, ya que hubo un mayor número de pacientes que tomaban simvastatina que permanecieron estables y sin progresión. Además, el modelo de regresión logística con ajustes por antecedentes de accidente cerebrovascular, hemorragias de disco óptico y edad al inicio del estudio, mostró que el uso de simvastatina confirió un efecto protector contra la progresión de la reducción del campo visual, al obtener un riesgo relativo (RR) de 0,36 con un IC del 95% 0,14-0,91 (P=0,030). Un RR de 0,36 equivale a una reducción del riesgo de progresión de más del 60%.

No obstante, no hubo diferencias estadísticamente significativas (P=0,213) entre la PIO media en el grupo que recibió estatinas (15,04 ± 2,47 mm Hg) en comparación con el grupo que no las recibió (14,37 ± 2,78 mm Hg), ni entre la máxima medida de PIO en el grupo que tomaba estatinas (17,61 ± 2,93 mm Hg) en comparación con el grupo que no (17,71 ± 3,71 mm Hg) (P=0,865).

De nuevo el estudio presenta limitaciones, aunque los resultados son interesantes porque muestra un efecto de las estatinas sobre la progresión del glaucoma que no se relaciona con una reducción de la PIO y propone los efectos vasculares y neuroprotectores de las estatinas, como responsables de la acción. Asimismo, en el análisis univariante, no encontraron que otros medicamentos antihipertensivos (incluidos beta-bloqueantes), diuréticos o aspirina, afectaran al riesgo de progresión del deterioro del campo visual.

En 2012, otro estudio prospectivo de cohorte llevado a cabo por Marcus et al. corroboró el efecto protector de las estatinas frente a la aparición de GAA²². En esta ocasión, el objetivo no fue evaluar solamente a las estatinas, sino a todos los agentes reductores de lípidos, aunque en los datos se diferenciaron a los inhibidores de HMG-CoA reductasa del resto de hipolipemiantes. Se realizó un seguimiento de 3939 pacientes mayores de 55 años, de los que el 2,7% desarrolló GAA. Durante el periodo de seguimiento 811 pacientes recibieron tratamiento con estatinas, frente a los 113 que requirieron otros hipolipemiantes. El periodo de seguimiento tuvo una duración media de 9,8 años y durante él se realizaron revisiones oftalmológicas que incluyeron campimetría y medidas de la PIO.

El riesgo de incidencia de GAA se expresó como cociente de riesgo (hazard ratio, HR) calculado gracias al modelo de regresión de Cox y con un ajuste por edad, sexo, valor basal de PIO, tratamiento con hipotensores oculares, historial familiar de glaucoma y presencia de miopía. Los resultados (Tabla 1) mostraron una reducción significativa del riesgo de GAA en los pacientes tratados con estatinas (HR 0,59; IC 95% 0,31-0,96; P=0,034). Por el contrario, en el grupo tratado con otros hipolipemiantes, el riesgo fue mayor, aunque sin alcanzar la significación estadística (HR 2,07; IC 95% 0,81-5,33; P=0,13). Cuando solo se consideraban tratamientos de estatinas con una duración mayor de 2 años, el valor de HR se reduce a 0,46 (IC 95% 0,23-0,94; P=0,033)²¹.

En concordancia con los estudios previos, Marcus et al. no encontraron que las estatinas fueran capaces de reducir la PIO, por tanto, se posicionaron a favor de que un potencial efecto neuroprotector de las estatinas, estuviera implicado en su acción preventiva²².

El efecto protector de las estatinas es corroborado por otro estudio de cohorte, aunque en esta ocasión es retrospectivo longitudinal². Este análisis incluyó a 524.109 individuos mayores de 60 años, con hiperlipidemia diagnosticada y un historial de al menos una visita previa al oftalmólogo o al optometrista. Para el cálculo del HR, se empleó la regresión de Cox multivariante ajustando por factores de confusión demográficos (edad, sexo, raza) y de comorbilidades oculares (cataratas, degeneración macular…) o generales (hipertensión, diabetes), así como por el índice de comorbilidad de Charlson. En esta ocasión, se midieron cuatro variables dependientes: la aparición de glaucoma de ángulo abierto de nuevo diagnóstico, la progresión desde sospecha a diagnóstico confirmado de GAA, la necesidad de tratamiento farmacológico y la de tratamiento quirúrgico.

Los resultados se expresaron como la estimación del HR por cada mes o cada año de tratamiento con estatinas sobre las variables descritas. Asimismo, se calculó el porcentaje de reducción del riesgo que supondrían un mes, un año o dos años de tratamiento. Los resultados se recogen en la Tabla 1. Destaca que mientras la necesidad de tratamiento quirúrgico no se ve reducida, cada mes de tratamiento con estatinas reduce el riesgo de nuevo diagnóstico en 0,3%, el riesgo de evolución de sospecha a diagnóstico confirmado en 0,4% y la necesidad de tratamiento hipotensor ocular en 0,4%. El riesgo de aparición de GAA después de 1 año de estatinas, se redujo en 5%, mientras que después de 2 años, llegó al 9% de reducción. Estos datos muestran un efecto protector a largo plazo y de nuevo concuerdan con lo mostrado en los estudios anteriores^19,22. Al contrario que McGwin et al.¹⁹, pero en concordancia con Marcus et al.²², el resto de hipolipemiantes no confiere un efecto protector. Este trabajo también muestra cómo los pacientes con un glaucoma avanzado (los que podrían necesitar una intervención quirúrgica), no obtienen beneficio del tratamiento con estatinas.

Este mismo grupo de investigación publicó en 2017 un segundo estudio de cohorte en el que se trató de evaluar si la dosis o el tipo de estatina empleado, afectaba al efecto preventivo de la aparición de GAA²³. La cohorte estaba formada por más de 25.000 pacientes, todos ellos mayores de 60 años, con dislipemia, sin diagnóstico preexistente de GAA, y que tuvieron un seguimiento por parte de un oftalmólogo u optometrista durante un periodo de dos años. Este estudio confirmó que el riesgo de aparición de GAA era un 21% menor en los usuarios de estatinas. Además, puso de manifiesto la no existencia de diferencia entre atorvastatina y el resto de las estatinas prescritas (lovastatina, simvastatina, cerivastatina, fluvastatina, rosuvastatina y pravastatina). Tampoco encontró diferencias entre la dosis diaria de 40 mg y el resto de las dosis (10, 20 y 80 mg). Los valores de HR se recogen en la Tabla 1. Debido a que el riesgo de efectos adversos aumenta con el incremento de la dosis diaria de estatinas, exponer a los participantes a una dosis alta de 80 mg parecería innecesario, siendo una dosis de 40 mg o menos más apropiada. Además, en comparación con la atorvastatina, ningún otro tipo de estatina fue más protector contra el GAA. Por esta razón, el estudio concluye que atorvastatina 40 mg sería la propuesta a seleccionar para un ensayo clínico dirigido a constatar y medir el efecto protector frente al GAA²³.

Al igual que Leung et al. mostraron en 2010 que las estatinas prevenían la progresión del GAA en una cohorte de pacientes de Hong-Kong²¹, en 2018, es publicado otro estudio con un objetivo similar, aunque en esta ocasión en una cohorte de veteranos en Estados Unidos que habían sido diagnosticados de GAA²⁴. La cohorte estuvo constituida por 847 pacientes, mayoritariamente hombres caucásicos y afroamericanos en los que se comprobó que la progresión del GAA sobre el campo visual aparecía en el 32,9% de los pacientes usuarios de estatinas frente al 54,4% de los pacientes no usuarios (P<0,001). Con el objetivo de descartar la influencia de otros factores sobre la progresión del glaucoma, este trabajo propuso un modelo predictivo que se empleó para clasificar a los pacientes en función de su propensión a la progresión del glaucoma. Con estos datos, se seleccionaron grupos control y casos (usuarios de estatinas) pareados y se comprobó que la proporción de pacientes en los que se manifiesta la progresión del deterioro del campo visual era de nuevo menor en los usuarios de estatinas (34,9% versus 56,6%; P<0,001).

Ya en 2020, la pregunta de qué tipo de estatina podría tener algún efecto sobre la aparición de GAA vuelve a aparecer en la literatura. En esta ocasión, se valora en una cohorte de pacientes provenientes de Japón y que habían iniciado tratamiento con estatinas en los 6 meses anteriores²⁵. La cohorte se dividió entre usuarios de estatinas de alta potencia (atorvastatina y rosuvastatina) y de baja potencia (pravastatina, fluvastatina, pitavastatina y simvastatina). La HR estimada para la aparición de glaucoma no mostró diferencias entre los grupos (HR=1,08; IC 95% 0,93-1,24). Sin embargo, este trabajo no analiza la estimación frente a los no usuarios, por lo que solo se podría concluir que, en cortos periodos de empleo, todas las estatinas podrían tener un efecto similar sobre la aparición de glaucoma, tal y como ya proponía un trabajo previo²³.

Estudios que no encuentran relación entre las estatinas y el glaucoma

En 2009, Iskedjian et al. exploraron la posibilidad de que varios medicamentos sistémicos entre los que se encuentran las estatinas, pudieran ralentizar la progresión del glaucoma¹⁴. Para ello, se revisaron los datos de prescripción de medicamentos de una aseguradora de Canadá durante más de 8 años y se cuantificaron los pacientes que tuvieran prescritos colirios con análogos de prostaglandinas considerados de elección en el tratamiento del glaucoma (8548 pacientes). Se trata, por tanto, de un estudio observacional y retrospectivo.

El empeoramiento de la patología ocular se definió como la necesidad de añadir otro hipotensor ocular adicional al análogo de prostaglandinas en el primer año de haber sido prescrito. Asimismo, se cuantificaron los pacientes a los que se hubieran prescrito antihipertensivos, antidiabéticos, diuréticos y estatinas y se exploró la asociación entre la doble terapia hipotensora ocular y la prescripción de medicación sistémica.

Este trabajo no encuentra que la proporción de pacientes que requieren terapia adicional al latanoprost, bimatoprost o travoprost, fuera menor en los que usaban estatinas. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que iniciaron la terapia adyuvante en aquellos que usaban estatinas (29,2%; P=0,076) en comparación con aquellos que no tomaban medicamentos sistémicos (32,4%, Tabla 2). Sin embargo, se puede observar que sí hubo diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que iniciaron la terapia adyuvante de glaucoma entre aquellos que tomaban estatinas junto con antihipertensivos (25,2%; P<0,001) y aquellos que no tomaban medicamentos sistémicos (32,4%). Ocurre lo mismo con aquellos pacientes que combinaban estatinas con antihipertensivos y medicamentos antidiabéticos (21,8%; P<0,001) y aquellos que usaban diuréticos y al menos 1 de los siguientes medicamentos: estatinas, antihipertensivos o antidiabéticos (24,5%; P<0,001). Así pues, en estos casos fueron menos los pacientes que comenzaron una terapia complementaria para el tratamiento del glaucoma.

Tampoco los que estaban en tratamiento con antidiabéticos presentaron diferencias en la necesidad de otro hipotensor ocular (36,4%; P=0,266). Por el contrario, encontraron que los antagonistas del calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y la combinación de antihipertensivos sí se asociaban a una menor proporción de pacientes que necesitaron más de un fármaco oftálmico hipotensor ocular¹⁴.

Otro estudio retrospectivo de casos y controles llevado a cabo en Reino Unido en 2010 tampoco encontró que las estatinas protegieran frente al glaucoma. En esta ocasión, el objetivo fue conocer si los beta-bloqueantes y las estatinas lograban asociarse a una menor prevalencia de glaucoma. Sin distinción del tipo de glaucoma, los casos fueron 8778 pacientes en cuyos historiales recogieran el diagnóstico de glaucoma. Como controles se tomaron los datos de 8778 pacientes con similares características demográficas y sin diagnóstico de glaucoma¹⁵.

Se calcularon las OR de tratamiento con estatinas y betabloqueantes (beta1 selectivos y no selectivos) en los 5 años anteriores al diagnóstico de glaucoma con un ajuste por comorbilidades, número de medicamentos usados y nivel socioeconómico. Los datos se muestran en la Tabla 2 y podemos comprobar cómo la OR para los pacientes usuarios de estatinas fue de 0,96 (IC 95% 0,88-1,06). Al contrario de lo publicado previamente¹⁴, tampoco los antagonistas del calcio se asociaron a una protección frente a glaucoma. Los que sí lograron mostrar un efecto protector fueron los beta-bloqueantes beta1 selectivos con una OR de 0,85 (IC 95% 0,78-0,92).

Parte de este efecto protector de los beta-bloqueantes, pero no de otros fármacos, podría ser atribuido a su capacidad para reducir la PIO. En 2014, y en una cohorte de pacientes británicos de 40 a 79 años sin historial de glaucoma, se valoró la posible asociación entre su medicación sistémica (antagonistas del receptor de angiotensina II -ARAII-, IECAs, antagonistas de calcio, alfa-bloqueantes, beta-bloqueantes, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, insulina, sulfonilureas y AINE) y el cambio de la PIO¹⁶. El estudio mostró cómo beta-bloqueantes y nitratos redujeron significativamente la PIO (-0,92 mmHg y -0,63 mmHg, respectivamente). Aunque en un primer análisis, tanto estatinas como aspirina se asociaban a menores valores de PIO, el ajuste con los beta-bloqueantes como factor de corrección, descartó dicha asociación.

Ya en 2019, y con el objetivo de confirmar la asociación de dislipemia y GAA en la población coreana, se publica un estudio en el que se evalúan parámetros morfológicos del nervio óptico y perfil lipídico en 16934 pacientes mayores de 40 años²⁶. En este estudio no se distinguen las estatinas de otros hipolipemiantes, como tampoco se ven reflejados como factores de confusión el empleo de otros medicamentos sistémicos que como hemos visto, podrían afectar a la PIO^14,16. Aunque en un primer análisis, los pacientes en tratamiento mostraron mayor riesgo de GAA (OR= 1,51; IC95% 1,15-1,98; P<0,03), tras realizar la corrección con los factores de confusión que mostraron predisponer al glaucoma (edad, PIO elevada, miopía y tasa de filtrado glomerular reducida), el riesgo de GAA fue similar en ambos grupos (OR=1,08; IC95% 0,75-1,56; P=0,83).

Tampoco el estudio longitudinal llevado a cabo en 2019 en Holanda con pacientes diagnosticados de GAA o con sospecha del mismo, encontró que el tratamiento con estatinas cambiara alguno de los parámetros evaluados. En esta ocasión, el objetivo fue comprobar si existía asociación entre el tratamiento con estatinas, diuréticos, beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, IECAs y ARAII y la aparición de GAA o el paso de sospecha a diagnóstico confirmado. En esta ocasión fueron los IECAs y ARAII los que mostraron una asociación protectora frente a la progresión del GAA¹⁸. Es destacable que, sin realizar la corrección que tuviera en cuenta los tratamientos antihipertensivos, las estatinas mostraron un efecto protector frente al paso de sospecha a confirmación de GAA (OR=0,26; 95%IC 0,1-0,65; P=0,014). Por tanto, se pone de manifiesto la necesidad de que estos estudios observacionales registren y valoren la influencia no solo de las estatinas, sino de al menos los medicamentos antihipertensivos.

Estudios que muestran un mayor riesgo de glaucoma en pacientes tratados con estatinas

Como se ha expuesto, no todos los trabajos que investigaban el posible efecto de las estatinas sobre el desarrollo del glaucoma mostraron el mismo resultado. De hecho, en 2015 se publicó un estudio observacional de casos y controles llevado a cabo en Taiwan que mostró un mayor riesgo glaucoma en los pacientes tratados con estatinas a dosis altas²⁷.

Este estudio incluyó 1276 casos, definidos como pacientes con GAA e hiperlipidemia y 12760 controles que no presentaron glaucoma, pero sí hiperlipidemia. Los controles presentaban características similares que los casos en cuanto a edad, sexo, historial de diabetes y años de diagnóstico de hiperlipidemia y fueron seleccionados en razón 1:10. El trabajo presenta como novedad la clasificación de los pacientes en tres grupos en función de las dosis de estatinas empleadas. Para esta clasificación se calculó la dosis diaria definida acumulativa (DDDs) por año, dando lugar a tres grupos: dosis bajas (hasta 30 DDDs), intermedias (30 a 119 DDDs) y altas (a partir de 120 DDDs). Los principales resultados se muestran en la Tabla 3.

El cálculo de las OR se ajustó teniendo en cuenta como factores de confusión la edad, el sexo, las comorbilidades (hipertensión arterial y depresión), el índice de Charlson de comorbilidad, la frecuencia de visitas al oftalmólogo y el uso de hipolipemiantes no estatinas. En general, la incidencia del GAA no resultó afectada por el uso de estatinas, mostrando una OR de 1,02 (95% IC, 0,90-1,15). Sin embargo, al seleccionar el grupo tratado con dosis altas de estatinas, la OR fue de 1,24 (95%IC, 1,03-1,24), mostrando un riesgo 1,24 veces superior de aparición de glaucoma en los pacientes que recibieron estas dosis altas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa. Por tanto, las dosis altas aumentaban la incidencia de glaucoma de manera significativa (P=0,0458).

Otro de los resultados negativos fue reportado por Ho et al. en 2017¹⁷ que, aunque no estudiaron la asociación entre consumo de estatinas y riesgo de glaucoma, mostraron que los pacientes tratados con estos fármacos presentaban valores superiores de PIO, con un aumento estimado en 0,21 mmHg (95% IC, 0,02-0,4; P=0,03). En este estudio llevado a cabo en Singapur, se incluyeron pacientes sin patología ocular previa y se cuestionó si diferentes medicamentos sistémicos podrían afectar a la PIO, con el resultado de que tan solo los beta-bloqueantes fueron capaces de reducir la PIO. Este estudio emplea una corrección por el objetivo de la medicación sistémica con la finalidad de identificar efectos que fueran independientes de las acciones principales. Así, el efecto de las estatinas fue corregido tomando como factor de confusión los niveles de lípidos y el efecto de los beta-bloqueantes tomando el valor de presión arterial.

Meta-análisis

En 2017, McCann et al. publican un meta-análisis de todos los resultados publicados hasta el momento que trataran de relacionar el tratamiento con estatinas y el glaucoma¹². Una vez filtrados por la evaluación de la calidad de los estudios, los autores incluyeron tan solo cinco de los trabajos hasta entonces publicados^{2,15,19,22,28}.

Para el análisis conjunto se calculó la OR para la aparición de glaucoma en pacientes tratados con estatinas menos de 2 años, más de 2 años o por un periodo indefinido de tiempo. Tan solo la OR en el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa a corto plazo, mostró un resultado significativo (Tabla 4). Llama la atención, que este resultado se opone a lo que en general muestran los estudios individuales. De hecho, McCann et al. muestran una OR de 0,70 (IC 95%, 0,46-1,06) en el grupo de estatinas durante más de 2 años, aunque un valor de P=0,09 no permite generalizar la conclusión¹².

El meta-análisis señala algunas limitaciones importantes. Por ejemplo, las diferencias en la selección de los pacientes con glaucoma, que en algunos solo requiere que estuviera registrado en su historial^2,19,22,28 mientras que en uno de ellos se realiza diagnóstico clínico¹⁵. Por otro lado, no todos corrigen los mismos factores de confusión, proponiendo McCann et al. que el empleo de beta-bloqueantes y de otros hipolipemiantes, deberían ser considerados siempre¹².