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Puntos clave
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en España, las estatinas reducen este riesgo.
Los síntomas adversos de la terapia con estatina sobre el músculo esqueleto, que abarcan desde miopatías hasta rabdiomiolisis, dificultan la adherencia al tratamiento.
La terapia con estatina reduce los niveles de colesterol en la misma magnitud que los de coenzima Q10, al ser ambos productos finales de la ruta del mevalonato.
La suplementación con coenzima Q10 es la principal estrategia estudiada para posibilitar que un mayor número de pacientes puedan beneficiarse de la terapia con estatina.
La etiología de las mialgias inducidas por estatinas sigue siendo desconocida y el conjunto de ECAs contenidos que evaluaron la suplementación de CoQ10 con este fin no aportó una evidencia unánime.
Introducción
En España, según el Instituto Nacional de Estadística, las enfermedades cardiovasculares continúan siendo la principal causa de defunción, representando el 28.25% de las muertes totales1.
Las estatinas reducen significativamente el riesgo cardiovascular2-7, siendo actualmente los fármacos hipolipemiantes más efectivos4,8,9. Desafortunadamente, conllevan efectos secundarios de etiología no esclarecida10-12 que afectan principalmente al músculo esquelético, produciendo desde miopatías hasta rabdiomiolisis7,13-17, razón por la que en ocasiones existen dificultades en la adherencia a la terapia con estatina5,10,13,17, no pueden administrarse en dosis suficientes o no pueden administrarse en absoluto3,5,11,17-19.
Las estatinas son hidrolizadas en el hígado dando lugar a la forma activa beta-hidroxiácido, con una elevada actividad inhibitoria sobre la HMG CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa), esta enzima cataliza la conversión del HMG (3-hidroxi-3 metilglutaril) en mevalonato, el paso limitante en la síntesis de colesterol endógeno2,15,17,20,21. La inhibición de la HMG CoA reductasa es necesaria tanto para la síntesis de colesterol como para la de Coenzima Q10 (CoQ10), ello implica la reducción de su concentración sérica de ambos productos finales de la ruta del mevalonato22,23. De este modo, se sugiere que las estatinas podrían afectar la función mitocondrial en músculo esquelético2,3,8,15. Además, la CoQ10 es un transportador básico en la cadena respiratoria de la mitocondria2,4,17,22-24.
Con estos argumentos la suplementación oral de CoQ10 ha sido propuesta como candidata para reducir los síntomas musculares asociados a estatina6,7,17, sin notificarse efectos secundarios13.
Se necesitan estrategias para el tratamiento de los síntomas musculares asociados a estatina para aumentar el número de pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento con estatina, fármacos que salvan vidas, pues la adherencia a la terapia con estatina se relaciona inversamente con eventos cardiovasculares adversos evitables y terapias más costosas6,25.
Por otro lado, las miopatías asociadas a estatina se han asociado a mayores costes en atención médica y eventos cardiacos, las estimaciones de su incidencia varían de menos del 1% en ensayos clínicos financiados por la industria, de 10 a 25% en ensayos clínicos no financiados por la industria y aproximadamente el 60% en algunos estudios observacionales4.
En las oficinas de farmacia cada vez es más frecuente el ofrecimiento de suplementos de CoQ10 en combinación con la administración de estatinas, a pesar de la limitada evidencia disponible sobre la relación de la depleción de CoQ10 y la irrupción de los síntomas adversos sobre el músculo esquelético6,13,17,22,26-28.
El objetivo de este trabajo es revisar la evidencia del efecto de la suplementación oral de CoQ10 en pacientes con miopatía originada por inhibidores de la HMG CoA reductasa.
Métodos
Para responder a nuestra pregunta de estudio se ha realizado una búsqueda sistemática en paralelo, desde el 2 hasta el 15 de junio de la literatura publicada en los últimos 10 años en Medline a través de PubMed y en SCOPUS, se incluyeron revisiones, ensayos clínicos y estudios de metanálisis. Las palabras claves empleadas fueron: “coenzyme q10”, “statin therapy” y “myopathy”. No se aplicaron restricciones por idioma. Se excluyeron artículos que trataran experimentación animal. También se consultó la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). La European Medicines Agency (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA).
Resultados
Se detectaron un total de 176 artículos en la búsqueda. Tras la lectura de títulos y resúmenes se descartaron 141 por no ajustarse con el objetivo de estudio. Finalmente, tras la lectura del contenido se incluyeron 33 artículos al presente trabajo.
Funciones atribuidas a la CoQ10
La principal función reconocida de la CoQ10 es en la producción de ATP en la cadena transportadora de electrones6,9,23,24, también se destaca su papel en diversos procesos metabólicos como la prevención de la peroxidación lipídica, inhibición de oxidación proteica y ADN, participar en la beta oxidación de ácidos grasos y en la modulación de genes22. Su forma reducida, el ubiquinol, disminuye el daño de los radicales libres contra el estrés oxidativo24,29.
Etiología de los síntomas musculares asociados a estatina. Mecanismos propuestos
Los mecanismos que producen estas miopatías no están claramente definidos2,4,9,12,15,21,30,31. La aparición de este efecto adverso podría ser multifactorial14.
El descenso en concentraciones séricas CoQ10, obtenido en la vía metabólica del mevalonato, ha sido propuesto como un posible mecanismo etiológico5,17,24. La terapia con estatina reduce los niveles de CoQ10 al ser un producto de la misma vía metabólica que la que produce colesterol15,17,22 y se ha propuesto que las miopatías resultantes sean resultado de la reducción de CoQ10 inducida por estatinas3,4,7,13,17,18,22,32. La CoQ10 participa en la cadena transportadora de electrones en las mitocondrias y se sugiere que juega un papel fundamental en la transferencia de energía al músculo esquelético2,17.
Se han propuesto otros mecanismos para explicar la miopatía inducida por estatinas, incluida la inducción de apoptosis, la predisposición genética15,17,24, interferencias en la señalización del calcio2,14 y la disfunción mitocondrial2,5,17,21,27. Otros mecanismos podrían estar implicados en la inhibición de la función mitocondrial o tener lugar en un proceso metabólico posterior a la depleción de CoQ106.
El estrés oxidativo y la producción de especies reactivas de oxígeno podrían tener un rol crítico la toxicidad inducida por estatinas4,6,8,30. Se han evaluado varios antioxidantes para investigar su papel protector contra los síntomas musculares adversos causados por inhibidores de la HMG CoA reductasa8. Se sostiene que la administración conjunta de antioxidantes como tocoferoles, flavonoides, carotenoides junto con estatinas podrían reducir las estas miopatías30. La inhibición de la biosíntesis de CoQ10 reduce nuestra capacidad defensa antioxidante aumentando los radicales libres en músculo esquelético24.
Sin embargo, no todos los estudios alcanzaron la conclusión de la función mitocondrial resulta afectada con la terapia con estatina2. Se han propuesto otros mecanismos no necesariamente relacionados con la disfunción mitocondrial, por ejemplo, la deficiencia de vitamina D14, estudios anteriores respaldaron la hipótesis de que la deficiencia de vitamina D puede aumentar la exposición a las miopatías asociadas a estatina33 y su gravedad en usuarios de estatinas mayores de 40 años y niveles séricos de 25 hidroxivitamina D inferiores a 15 ng/ml6,8.
Por otro lado, existen diversos polimorfismos en genes relacionados con el metabolismo y transporte de las estatinas que han sido asociados con un mayor riesgo de aparición de miopatías34. El transportador de aniones orgánicos OATP1B1 facilita la absorción hepática de las estatinas, por lo que cambios en su funcionalidad pueden incrementar el riesgo y la severidad del daño muscular inducido por estatinas35. El alelo C del polimorfismo rs4149056 (521T>C) en el gen SLCO1B1 que codifica a OATP1B1 se ha asociado con la aparición de miopatía inducida por rosuvastatina y simvastatina36-38. Con respecto a polimorfismos en el CYP450, un estudio observó que el alelo *3 del gen CYP3A5 (rs776746; 6981A>G) era más frecuente en el grupo de pacientes con miopatías bajo tratamiento con atorvastatina o rosuvastatina39. A su vez, un estudio observó asociación significativa entre los portadores del genotipo CYP3A5 *3/*3 con el aumento del riesgo de mialgias y con un mayor grado de daño muscular, al ser tratados con atorvastatinas en comparación con el genotipo *1/*340. Por otra parte, el alelo G del polimorfismo rs4693075 (c.779-1022C>G) del gen COQ2, relacionado con la biosíntesis de CoQ10, se ha asociado con un aumento del riesgo de miopatías en pacientes con hiperlipidemias de tipo II tratados con atorvastatina o rosuvastatina41,42.
Dado que la deficiencia de CoQ10 es la hipótesis más aceptada, numerosos estudios han analizado los efectos de la suplementación de CoQ10 en pacientes con síntomas musculares causados por estatinas3,4,9,13,18,22,23,27,28,43.
Evidencia disponible. ECAs y metaanálisis
Efecto de las estatinas sobre las concentraciones fisiológicas de CoQ10
El tratamiento con inhibidores de la HMG CoA reductasa generalmente reduce la concentración sérica de CoQ10 en la misma magnitud que reduce el colesterol15,16,43.
Banach et al.22 en un estudio de metaanálisis para evaluar el impacto de la terapia con estatinas en las concentraciones plasmáticas de CoQ10 que incluyó 6 Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECAs) controlados con placebo, coincidieron en una reducción significativa de los niveles plasmáticos de CoQ10, independientemente de los diferentes diseños de los ensayos: criterios de inclusión y exclusión, estatina empleada y su dosis, duración comprendida entre 6 y 26 semanas, índice de masa corporal, sexo edad de la población de estudio y variedades interindividuales en el punto de partida como niveles plasmáticos de CoQ10, colesterol total, LDL-C, HDL-C y triacilglicéridos.
No obstante, bajos niveles plasmáticos de CoQ10 no reflejan generalmente un descenso en la concentración en músculo esquelético, como muestran resultados contradictorios obtenidos en biopsias en tejidos dianas2,4,13,26. En este metaanálisis no se encontraron diferencias significativas en dolor muscular (p=0.20) o concentración plasmática de creatinquinasa (CK) (p=0.38) entre individuos que recibieron suplementos de CoQ10 y respecto al placebo4,10.
Por tanto, la evidencia sobre que la suplementación de CoQ10 en pacientes tratados con estatina alcance el músculo esquelético en cantidad suficiente para mejorar los déficits asociados al tratamiento hipolipemiante y sus consecuentes síntomas musculares es muy limitada6,14,15,27. Sin embargo, en un estudio previo Keith et al. detectaron un incremento significativo en las concentraciones de CoQ10 en tejido muscular cardiaco tras suplementación de 4 semanas de 150 mg diarios de CoQ10 independientemente del consumo de estatinas13.
¿Suplementos de CoQ10 podrían mitigar los síntomas musculares asociados a estatina?
La relación de la terapia con estatinas con la reducción de niveles plasmáticos de CoQ10 podría justificar su suplementación para revertir estas miopatías3,4,7,13,18,21-23,32.
Young et al.13 publicó un estudio doble ciego controlado con placebo en el que no se halló una mejoría clínica significativa asociada la suplementación de 200 mg diarios de CoQ10 sobre las miopatías asociadas a estatina, tal estimación se realizó mediante escala visual analógica de dolor.
Zlatohlavek et al.3 monitorizó a 28 pacientes tratados con estatina. La función muscular y el dolor se midieron utilizando una escala de dolor del uno al diez. Después de la administración de CoQ10 durante seis meses, el dolor muscular y la sensibilidad disminuyeron de manera estadísticamente significativa. Este estudio tuvo importantes limitaciones, el criterio de valoración fue subjetivo, tampoco hubo grupo placebo, más notable cuando los pacientes fueron previamente informados de los posibles beneficios de la suplementación con CoQ10.
Littlefield et al.13 en su revisión sobre el efecto de la suplementación de la CoQ10 sobre las miopatías asociadas a estatina incluyó 3 ECAs con resultados favorables, no obstante, todos presentaron debilidades importantes en sus diseños, en el primero Langsjoen et al. suspendieron la terapia con estatina a la vez que se añadió suplementación diaria de 240 miligramos de CoQ10, la mejora sintomática al interrumpir el tratamiento hipolipemiante es esperada, sin ser necesariamente causada por el aporte exógeno de CoQ10, en el segundo ECA, Caso et al. atribuyeron una mejora sintomática al grupo tratado con CoQ10 pero sin alcanzar diferencia significativa con el grupo control suplementado con vitamina E para la intensidad del dolor e interferencias con actividades diarias, y en el tercer ECA, Keith et al. observaron aumento de los niveles plasmáticos y en tejidos musculares tanto esqueléticos como cardíacos de CoQ10, pero no fueron relacionados con una evolución clínica beneficiosa.
Skarlovnik et al.32 elaboraron un ECA de 30 días de duración con 50 pacientes, el primer grupo de 25 pacientes recibió 100 miligramos de CoQ10, el grupo control recibió placebo. Se empleó el cuestionario para el dolor, el Brief Pain Inventory (BPI) y se realizaron análisis de sangre en el momento de la inclusión en el estudio y después de 30 días de suplementación. Con la suplementación con CoQ10 disminuyeron los síntomas musculares asociados al consumo de estatina en el 75% de los pacientes, mientras que en el grupo de placebo no se detectó ninguna evolución sintomática.
Bookstaver et al.27 en un ECA de 76 pacientes de 3 meses tomaron mediciones de dolor mediante escala visual analógica en el inicio y fin del estudio sin observar efecto dosis-respuesta de la suplementación de 120 mg diarios de CoQ10 respecto al grupo placebo.
Bogsrud et al.43 evaluó la administración conjunta de CoQ10 y Selenio para tratar miopatías asociadas a estatinas, se reclutaron 43 pacientes y se evaluó la evolución clínica mediante 3 cuestionarios validados para el dolor y función muscular (la escala visual analógica, el Giessener checklist (GBB) y el Buss-Perry Aggression Questionnaire (BPAQ) al principio y al final del ensayo. Tras 6 semanas de estudio no se observaron diferencias significativas entre los síntomas del grupo experimental y el placebo, a pesar del incremento esperado de los niveles séricos de CoQ10 y selenio.
Parker et al.9 diseñaron un ECA, con 100 pacientes con tratamiento de 20 mg diarios de simvastatina, dirigido a examinar el efecto de 600 mg de CoQ10 sobre la intensidad de las miopatías asociadas a estatina mediante cuestionario BPI. Este ECA destacó la utilidad mostrada por estos suplementos en reducir la intensidad de las miopatías en pacientes intolerantes a la terapia con estatina comparado con placebo. No obstante, se trata de un estudio no ciego, lo que podría afectar a la interpretación de los síntomas.
Taylor et al.28 en un ECA doble ciego de 8 semanas, de 41 pacientes con síntomas musculares asociados a estatina, un grupo fue tratado con 20 miligramos de simvastatina diarios y 600 miligramos de ubiquinol y al grupo control se asignó 20 miligramos de simvastatina con placebo. El dolor muscular estimado mediante el BPI y la capacidad aeróbica (VO2 max) fueron medidas antes y al finalizar el ensayo en ambos grupos. El grupo tratado con la combinación de estatina y ubiquinol obtuvo niveles séricos medios más elevados de CoQ10, sin embargo, no se detectaron diferencias en la severidad de estas miopatías, fuerza muscular o VO2 max entre los grupos, independientemente del aumento de concentración en suero de CoQ10.
Derosa et al.18 en un ensayo posterior concluyeron que la administración de CoQ10 junto con reducción de la dosis de estatinas a la mitad en pacientes con miopatías asociadas mejoró la percepción de los síntomas adversos por los pacientes. Siendo reconocida la miopatía un efecto adverso característico de la terapia con estatina, es de esperar que la reducción de dosis se acompañe de una reducción de sus repercusiones biológicas negativas, no siendo atribuido este beneficio de modo fehaciente a la administración de CoQ10.
Banach et al.22 en su metaanálisis no encontró efectos significativos en el tratamiento de las miopatías asociadas a estatina con CoQ10, a pesar de una pequeña tendencia (p=0.20) hacia una disminución del dolor muscular. Además incluyó un estudio que investigó el efecto de la suplementación de CoQ10 sobre la recuperación de fosfocreatina, directamente relacionada con la función mitocondrial muscular, no encontró diferencias en con la administración de estatina sola6.
Sin embargo, Qu et al.7 en un metaanálisis posterior que incluyó 433 pacientes con terapia con estatina, de los cuales 222 en el grupo de placebo, concluyeron que la suplementación con CoQ10 mejoró la tolerancia a estatina.
Tabla 1. Conjunto de estudios clínicos que evaluaron la suplementación de coenzima Q10 en síntomas musculares asociados al tratamiento con estatina.
| Autor, año | Diseño del estudio | Número de pacientes | Duración | Dosis diaria de sustancia experimental | Dosis diaria de estatina | Resultados primarios | Principales hallazgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Langsjoen et al13, 2005 | Análisis prospectivo | 328 (50 con tratamiento de estatina) | 2 años | Dosis promedio 240 mg de ubiquinona | A, F, L, P, S (dosis heterogéneas) | Presencia de posibles efectos adversos de las estatinas (mialgia, disnea por fatiga, pérdida de memoria y neuropatía periférica) | Los síntomas musculares asociados a estatina son reversible con la combinación de suplementos CoQ10 e interrupción del tratamiento con estatina. |
| Caso et al13, 2007 | Ensayo controlado, doble ciego y aleatorizado | 32 | 1 mes | 100 mg de ubiquinona o 400 UI de vitamina E | A, L, P, S (dosis heterogéneas) | BPI | La suplementación con CoQ10 puede mitigar las miopatías asociadas y ofrecer una alternativa a la interrupción del tratamiento con estatinas. Por el contrario, no se observaron cambios clínicos en el grupo tratado con vitamina E |
| Young et al13, 2007 | Ensayo clínico simple ciego, aleatorizado y controlado con placebo | 44 | 3 meses | 200 mg ubiquinona | 10-40 mg S | EVA | No hubo diferencias entre el grupo experimental y el placebo. |
| Keith et al13, 2008 | Ensayo clínico simple ciego, aleatorizado y controlado con placebo | 39 | 2 meses | 150 mg ubiquinona | A, C, L, P, S (dosis heterogéneas) | Concentraciones plasmática y tisular de CoQ10 | La suplementación con CoQ10 aumentó significativamente los niveles plasmáticos, pero no influyó en las concentraciones de los músculos de la pared torácica |
| Zlatohlavek et al3, 2012 | Ensayo clínico no ciego | 28 | 6 meses | 60 mg ubiquinol | Tipos y dosis heterogéneos de estatinas | Dolor y debilidad muscular (escala de 1-10) | El suplemento de CoQ10 previno o al menos redujo las miopatías asociadas a estatina y los niveles séricos de CoQ10 aumentaron |
| Bookstaver et al27, 2012 | Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo | 76 | 3 meses | 120 mg ubiquinona | A, P, R (dosis heterogéneas) | EVA | Se observó una mejoría clínica, pero la CoQ10 no fue más ef ectiva que el placebo |
| Bogsrud et al43, 2013 | Ensayo clínico prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo | 43 | 3 meses | 400 mg ubiquinona + 200 µg Selenio | 10 mg A | EVA, GBB, AQ | Aumento del nivel sérico de CoQ10 pero sin mejoría clínica |
| Parker et al9, 2013 | Ensayo controlado, aleatorizado y no ciego | 100 | 8 semanas | 600 mg uboquinona | 20 mg S | BPI | La suplementación de CoQ10 redujo las miopatías asociadas a estatina en pacientes que eran intolerantes |
| Skarlovnik et al32, 2014 | Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo | 50 | 30 días | 100 mg ubiquinona | A, L, F, R, S (dosis heterogéneas) | BPI y controles plasmáticos | La suplementación con CoQ10 redujo las miopatías asociadas y se observaron menos interferencias en las actividades diarias |
| Taylor et al28, 2015 | Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo | 41 | 8 semanas | 600 mg ubiquinol | 20 mg S | BPI y VO2 max | Aumento del nivel de CoQ10 en suero, pero no redujo el dolor muscular en pacientes con síntomas asociados a estatina |
| Derosa et al18), 2019 | Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo | 60 | 3 meses | 100 mg CoQ10 | Dosis diferente: A, L, P, R, S. * La mitad de la dosis habitual | EVA | La combinación de suplementación de CoQ10 y reducción de dosis de estatinas a la mitad en pacientes con intolerancia previa, mejora la percepción de las miopatías asociadas, mientras que no cambia con el placebo |
CoQ10: Coenzima Q10; BPI: Brief Pain Inventory questionnaire; EVA: Escala Visual Analógica; A: Atorvastatina; C: Cerivastatina; F: Fluvastatina; L: Lovastatina; S: Simvastatina; R: Rosuvastatina; VO2 max: Capacidad aeróbica; GBB: Cuestionario Giessener checklist; AQ: Cuestionario Buss-Perry Aggression Questionnaire
En resumen, 10 ensayos encontrados en la búsqueda, que incluyeron un total de 592 pacientes, la mitad de ellos no obtuvieron un resultado favorable estadísticamente significativo en comparación con placebo13,27,28,43.
CoQ10 en las guías médicas
La Agencia Europea del Medicamento autorizó la ubiquinona solo para el tratamiento del síndrome de deficiencia primaria de CoQ10 como medicamento huérfano44. Mientras en Reino Unido, las guías médicas del National Institute for Health (NIH) y del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no recomiendan la suplementación de CoQ10 para mejorar la adherencia a estatinas17. Por otro lado, en Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) en su actualización de julio de 2020 solo evalúa la suplementación de CoQ10 para trastornos mitocondriales45.
Por lo tanto, el uso de suplementos de CoQ10 en el tratamiento de síntomas musculares asociados a estatina no ha sido contemplado por las principales agencias médicas occidentales.
Discusión
Se detectaron importantes variaciones metodológicas y farmacológicas en los ECAs analizados. El diseño de los estudios contenidos en la búsqueda fue muy heterogéneo lo que da sentido a la importante variabilidad de resultados obtenidos en los ECAs.
Los tamaños de muestra los ECAs identificados son muy reducidos27, duración muy variable, parámetros de inclusión y exclusión dispares y terapias con estatinas heterogéneas3,13,18,27,32, con reducción de la dosis a la mitad18, algunos estudios incluyeron un periodo de descanso4,18,28 o discontinuidad del tratamiento hipolipemiante13.
Existe multitud de dificultades clínicas en la valoración de las miopatías asociadas a estatinas, no todos los pacientes que reciben el tratamiento experimentan este efecto adverso13, ni todos los síntomas musculares inespecíficos son ocasionados por estatinas, por lo que pudieron inscribirse pacientes en los ECAs con fatiga o mialgias no relacionadas con la terapia con estatina26,28. Es posible que la diferencias metabólicas entre individuos a nivel de citocromo P450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5) sean responsable de la aparición de las síntomas musculares asociados a estatina2,14.
Además, la difícil interpretación del dolor y debilidad muscular pueden ser muy variables entre individuos7,46, predominaron las medidas de resultado subjetivas en los ECAs analizados: cuestionarios9,13,28,32,43, escala visual analógica de dolor13,18,27,43 o escala 1-103. Por otra parte, tampoco existen test específicos para este síntoma4. Además, otros fármacos producen mialgias similares: neurolépticos, fibratos, antivirales, inmunosupresores o analgésicos6,14.
En algunos estudios se emplearon diferentes procedimientos para identificar y diferenciar las mialgias inducidas por estatina respecto a las ocasionadas por otras causas.
Bookstaver et al.27 solo incluyeron a pacientes cuyas mialgias irrumpieron tras los dos meses del inicio del tratamiento con estatina o aumento de dosis.
Bogsrud et al.43 reclutaron a 43 pacientes con terapia con atorvastatina e historial de mialgia. Para descartar aquellos con miopatía no causadas por estatina, se reintrodujo el tratamiento con 10 mg diarios de atorvastatina después de 6 semanas de descanso del tratamiento. Los 41 pacientes que experimentaron mialgia fueron aleatorizados para participar en el estudio.
Parker et al.9 al realizaron un ensayo de preinclusión cruzado de 4 semanas que contó con 135 pacientes para confirmar mialgias realmente asociadas a estatina, para ello se documentó la presencia o ausencia de mialgias durante la terapia con estatina o con el placebo respectivamente. Finalmente se incluyeron en el estudio los 100 pacientes que experimentaron mialgias con el tratamiento con estatina pero no con el placebo. Con este propósito también fueron aplicados como criterios de exclusión haber recibido cualquier tratamiento que alterara el metabolismo de estatinas, haber recibido inyecciones intramusculares que alteren los niveles normales de CK o historia de rabdomiólisis severa con niveles de CK que superaran 10 veces el límite superior del rango de normalidad. Los pacientes con administración regular de corticoesteroides u otros medicamentos con efectos adversos sobre el músculo esquelético.
Skarlovnik et al.32 emplearon diferentes métodos para detectar las mialgias asociadas a estatina: reducción de dosis, descanso y reexposición o cambio de estatina. Ante sospecha de mialgia de distinto origen se consideraban a los pacientes como no seleccionables para ser incluidos en el estudio, tras la evaluación de un neurólogo y un ortopedista.
Taylor et al.28 verificaron aquellas mialgias derivadas de la terapia con estatina en un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado de 8 semanas con 20 mg de simvastatina y placebo en 120 pacientes con síntomas previos de mialgia por estatina. Los 41 pacientes que experimentaron dolor muscular con simvastatina pero no con placebo fueron incorporados al estudio principal de otras 8 semanas de duración. Los pacientes tratados con fármacos que afectaran al músculo esquelético, como corticosteroides, fueron excluidos.
Derosa et al.18 después de una etapa de preinclusión de 1 mes en el que un total de 77 pacientes suspendieron el tratamiento de la estatina previamente prescrita, se seleccionaron los 72 participantes cuyos perfiles lipídicos y niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) o transaminasas regresaban al rango aceptable (por debajo de 3 veces los niveles normales) y sus síntomas clínicos cesaron para una segunda fase de también 1 mes de duración en la que las estatinas se reintrodujeron a la mitad de la dosis habitual. Finalmente, los 60 pacientes resultantes que no experimentaron síntomas miálgicos ni alteraciones en los niveles de CPK, transaminasas o perfil lipídico fueron aleatorizados para recibir placebo o 100 mg de CoQ10 diarios durante 3 meses en el estudio principal. Para asegurar la estatina como factor desencadenante, se excluyeron a pacientes con alteraciones neurológicas significativas, abuso de alcohol o drogas y aquellos que tuvieron tratamientos en los 3 meses anteriores de antipsicóticos, corticosteroides orales, barbitúricos, antiserotonérgicos o ciproheptadina.
Muchos estudios mostraron una relación directa entre la suplementación y el aumento de los niveles séricos de CoQ10. Sin embargo, se detectaron pocos ECAs en esta revisión que emplearan biopsias musculares y quienes las practicaron obtuvieron resultados contrapuestos para asegurar que efectivamente la suplementación oral de CoQ10 mejora la concentración en tejido muscular6,9. Keller et al.,16 concluyó que el tratamiento con estatina no supuso una influencia significativa sobre las concentraciones de CoQ10 en tejido diana pesar de la suplementación13. Tampoco se ha establecido un umbral terapéutico en el tejido musculo-esquelético para confirmar si la suplementación con CoQ10 podría realmente mitigar este efecto adverso.
Se detectó gran variabilidad en las dosis de suplementos de CoQ10 en los ensayos, comprendidas entre 10013,18,32, hasta 600 mg diarios de ubiquinona9. Es posible que en algunos ECAs no se alcanzara un umbral suficiente para mitigar las miopatías asociadas a estatina6,16,26,46. Se ha sugerido que se necesitan dosis más elevadas de CoQ10, sin embargo, los estudios de toxicidad a elevadas dosis son escasos, altas dosis de CoQ10 se relacionaron con concentraciones de glucosa más bajas, e interferencias con quimioterapia, tratamientos antihipertensivos o anticoagulantes17 y afectar al reemplazo de hormonas tiroideas26.
Existen notables diferencias de biodisponibilidad en las formulaciones de CoQ10, la forma reducida de la CoQ10, el ubiquinol, tiene un mejor perfil farmacocinético en comparación con la forma no reducida, la ubiquinona29,46. Mientras que la ubiquinona, es un polvo insoluble en agua con solubilidad lipídica incompleta, con una biodisponibilidad oral limitada y absorción deficiente, el ubiquinol alcanza concentraciones plasmáticas más elevadas cuando se consume por vía oral, en comparación con la ubiquinona46. Entre los ensayos contenidos en la búsqueda tan solo Zlatohlavek et al.3 y Taylor et al.28 emplearon 60 y 600 mg de ubiquinol respectivamente, sin embargo, no se observó efecto dosis respuesta estable con mejoría clínica tras una suplementación diez veces superior.
Asimismo, la efectividad del tratamiento de CoQ10 podría verse alterada por factores dietéticos como la ingesta de grasas o alcohol6,23.
Las lagunas en el conocimiento sobre la etiología de los síntomas musculares adversos asociados a estatinas son una debilidad en los ECAs que evaluaron esta estrategia terapéutica, los ensayos que emplearon suplementación de CoQ10 para tratar estas miopatías se basaron en una hipótesis no confirmada. De hecho, Irwin et al.12 en un metaanálisis que contó con los resultados agrupados de 135 ECAs concluyó que solo existe un efecto limitado de la terapia con estatinas sobre los síntomas adversos musculares asociados, incluso en aquellos individuos con antecedentes de miopatía, intolerancia a las estatinas o elevaciones asintomáticas de CK. Además, los resultados de este estudio mostraron que ni la lipofilia ni la dosis de las estatinas tuvieron un impacto clínicamente significativo en el desarrollo de estos efectos adversos sobre el músculo esquelético.
La ausencia de un efecto dosis-respuesta en la suplementación con CoQ10 invita a plantear nuevas hipótesis no relacionadas con la respiración celular, como la vitamina D33.
Los ensayos clínicos favorables al uso de suplementos de CoQ10 para revertir estos síntomas musculares destacaron por su escaso rigor metodológico: ausencia del grupo placebo3,9, reducción de la dosis a la mitad18 o suspensión de la terapia con estatinas13,19 o ausencia de medidas en tejidos donde se espera su acción.
Conclusiones
Los estudios clínicos arrojaron resultados contradictorios y el aumento de las concentraciones de CoQ10 en el tejido del músculo esquelético tras suplementación oral es actualmente especulativo. La evidencia disponible obtenida del conjunto de ECAs es insuficiente para que sea recomendada de modo confiable en la práctica clínica para facilitar la adherencia a estatina.
Se requiere mayor investigación sobre los factores etiológicos implicados en la aparición de los síntomas adversos sobre el músculo esquelético asociados a estatinas.
Se necesitan conferir robustez y reproducibilidad a los resultados en futuros estudios clínicos ante las variaciones metodológicas y farmacológicas detectadas, que se traducen en disparidad de resultados obtenidos. Es necesario estandarizar los protocolos, así como la dosis de estatina y de CoQ10 como ubiquinona o ubiquinol. La variabilidad en las interpretaciones clínicas de cada paciente es una debilidad en los estudios clínicos que evalúan este fin de la suplementación con CoQ10, el predominio de cuestionarios o escalas de dolor como medidas de resultado dado el carácter subjetivo de los síntomas resalta la necesidad de objetivar la respuesta.
