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Puntos clave
Actualmente los ecdiesteroides son sujeto de estudio para el abordaje de gran variedad de patologías. Desde el inicio de la investigación de nuevos fármacos, el reino vegetal y animal ha protagonizado numerosos avances en el descubrimiento de nuevas moléculas biológicamente activas. En el caso de los ecdiesteroides, moléculas comunes en plantas y artrópodos, se han evidenciado posibles aplicaciones farmacológicas para el tratamiento de patologías degenerativas musculares (como sarcopenia o caquexia), metabólicas y respiratorias. Hoy en día, aunque se sigue indagando acerca de su mecanismo de acción, estas moléculas están atrayendo atención en la industria de la suplementación deportiva, pudiendo tener aplicabilidad en la clínica.
En esta revisión se recopila la evidencia científica más esclarecedora y novedosa acerca del mecanismo de acción de los ecdiesteroides, principalmente la ecdisterona, sobre el tejido muscular esquelético.
La degradación de la musculatura esquelética es prevalente en la sociedad anciana, entre otras, provocando numerosos episodios de traumatismos por caída. Aunque el abordaje nutricional es el indicado en estos casos, nuevas terapias farmacológicas que involucren los ecdiesteroides pudieran suponer un aumento de la calidad de vida de estos pacientes.
Introducción
Los ecdiesteroides son hormonas de naturaleza esteroídica propias de invertebrados, principalmente artrópodos. Actúan como reguladores directos de los periodos de muda y metamorfosis1,2. Sin embargo, existen niveles basales en el organismo de estos animales durante toda la vida. Participando en diferentes etapas, regulan procesos fisiológicos tanto directa como indirectamente, interviniendo indirectamente en el ciclo de ovoposición, desarrollo embrionario y postembrionario3.
Los ecdiesteroides son una familia muy amplia de moléculas presente en todas las especies de artrópodos conocidas. Dicha ubiquidad supuso la base de investigación para la búsqueda de moléculas similares fuera del metaboloma de artrópodos. Análogos a ecdiesteroides han sido descubiertos en diferentes géneros de plantas, denominándose fitoecdiesteroides (PE, de sus siglas en inglés, Phytoecdyteroids)4,5. Su función principal permanece aún refutable. Sin embargo, la presencia de esta molécula ha demostrado otorgar cierto grado de protección frente a plagas de nematodos e insectos fitófagos6.
En comparación con los seres humanos, estas moléculas, pese a que parten de una estructura similar, poseen características diferenciadoras claras6. Los ecdiesteroides varían en polaridad, tamaño y forma frente a las hormonas esteroídicas de mamíferos. Dicha diferencia provoca que no exista una evidencia convincente acerca de la unión directa de estos compuestos con los receptores nucleares de esteroides7,8. Sin embargo, tal y como se comentará en este artículo, sí tendrían actividad biológica en células de mamífero.
El inicio del estudio de los ecdiesteroides se remonta a varias décadas atrás. En 1954, gracias al trabajo de los científicos Butenandt y Karlson9, se consiguió aislar la primera molécula de esta gran familia, la Ecdisona10. Esta molécula fue extraída en la fase de pupa de los insectos que se estaban desarrollando. Sin embargo, era desconocida su estructura molecular. La configuración espacial de la molécula se comprobó en 1965, cuando el grupo de investigación de Huber y Hope11 la estableció mediante cristalografía de difracción de rayos-X. La Ecdisona es considerada una pro-hormona por muchos científicos pues parece ser el inicio sintético del resto de ecdiesteroides12,13.
Derivada de la Ecdisona, la Ecdisterona (Ec), β-Ecdisona o 20-Hidroxiecdisona (BE) fue catalogada como la molécula estándar de esta familia de compuestos cíclicos perhidrogenados. Ec es el ecdiesteroide con mayor actividad biológica en insectos14,15,16. Del mismo modo, es el PE más común, pudiendo ser aislado de los extractos de diversas especies de plantas con una relación coste/beneficio aceptable13. Sin embargo, aunque la actividad de Ec en mamíferos es la más evidenciada, se han llegado a identificar 571 análogos17, de los cuales algunos también están siendo objeto de estudio. Muchos de estos compuestos vienen siendo utilizados en medicina tradicional desde hace milenios, utilizando extractos de diferentes secciones de plantas5,14,18.
Los efectos farmacológicos evidenciados de Ec son variados, desde actividad hipolipemiante hasta cierto efecto anabólico y mioprotectivo6,19,20. Gracias a ello, Ec ha sido propuesta como molécula de ensayo, siendo protagonista en diversos campos de investigación. En casos de síndrome de distrés respiratorio agudo, como la CoVID-19, Ec (denominada: BIO101) está siendo evaluada para mejorar la supervivencia del paciente de riesgo21 . Aunque existen numerosas áreas de estudio que involucran la actividad de Ec como eje de investigación, la presente revisión recopila la evidencia existente acerca de su acción farmacológica sobre el tejido muscular esquelético.
Métodos
Para la realización de esta revisión bibliográfica narrativa se han utilizado las bases de datos Medline, Google Scholar, Scielo y Wiley. La elección de la evidencia científica se ha realizado en base a criterios de exclusión e inclusión propuestos por el autor. Se han incluido aquellos trabajos que mostrasen datos evidenciados, robustos y reproducibles. Del mismo modo, se han incluido evidencias históricas, en cuanto al tema, que supusieran un inicio o avance en la investigación. Se incluyen aquellos trabajos más actuales que enriquecen conclusiones sobre evidencias previas. Del mismo modo, se excluyen trabajos con resultados irreproducibles, duplicados o refutados.
Para la búsqueda bibliográfica se ha utilizado la siguiente combinación de operadores booleanos: Ecdysteroids AND Skeletal muscle; Ecdysteroids AND Anabolic response; Ecdysterone NOR Anabolic steroids; Estrogen receptor AND Mas; Estrogen recetor AND Anabolic response. Aunque se recopilaron 98 títulos, este trabajo incluye las 41 referencias resultantes tras la aplicación de los criterios de inclusión.
Resultados
Hipertrofia muscular
Los ecdiesteroides han demostrado inducir hipertrofia muscular estimulando la síntesis proteica muscular. Su relación con receptores nucleares, en particular con los receptores de estrógenos (RE) tipo Β, mejora el rendimiento físico, así como el aumento en tamaño de las fibras musculoesqueléticas22.
Numerosos estudios farmacológicos describen la respuesta del tejido muscular frente a la presencia de ecdiesteroides22,23. La actividad de estas moléculas se refleja en el metabolismo lipídico, sistema inmune y metabolismo proteico. Como consecuencias se dan un aumento en la oxidación de ácidos grasos, cierta estimulación de la respuesta inmune y aumento de la potencia física, respectivamente5,7,8,20. Debido a esto, la industria de suplementación deportiva se ha interesado en promover y desarrollar formulaciones aptas para consumo humano. Una de las principales ventajas que, hasta la fecha, parece diferenciar a los ecdiesteroides de los anabólicos esteroídicos comunes es la ausencia de efectos secundarios como la virilización.
La relación estructura actividad de los ecdiesteroides en artrópodos está todavía siendo estudiada. Existen diversos mecanismos moleculares que involucran a los ecdiesteroides, los cuales parecen ser responsables de su actividad biológica en esta familia de insectos. La investigación acerca de la expresión de genes codificantes para receptores de ecdiesteroides se lleva realizando desde el siglo pasado. Partiendo como base de la expresión del receptor en las glándulas salivales de la Drosophila maelanogaster, así como en Drosophila Kc, un estudio de 1981 de la Universidad de Bochum24 identificó una proteína de 130000 kDa como responsable de la actividad hormonal de la Ec en artrópodos. La unión del ligando receptor regula procesos de muda y metamorfosis de insectos. Mediante la translocación del complejo hormona (Ec)-receptor al núcleo celular y posteriormente uniéndose al material genético, modifica la expresión de genes25. Sin embargo, la Ec no parecía modificar la síntesis o disponibilidad del receptor en la célula y, mediante estudios cuantitativos in vitro, el complejo hormona-receptor permanecía en el núcleo pese a la disponibilidad de Ec en el medio22,26. Posteriormente, con el paso del tiempo, se identificó que el complejo del receptor nuclear estaba constituido por dos subunidades, el receptor de la Ec y la proteína ultraspiracle (USP, por sus siglas en inglés). También consta la posible actividad de una proteína de membrana de la familia GPCR (G-Protein Coupled Receptor) la cual activa diferentes cascadas de señalización. Este complejo no se expresa en células de mamíferos, lo que da lugar a la nula actividad de la Ec sobre receptores humanos de esteroides, a diferencia de lo que ocurre con los esteroides anabólico-androgénicos (AAS, por sus siglas en inglés)16.
La Ec ha demostrado no tener afinidad por receptores androgénicos, receptores de glucocorticoides o receptores de estrógenos tipo α. Sin embargo, su presencia produce una respuesta biológica sobre receptores de estrógenos tipo β2. Dicha actividad ha podido visualizarse en ensayos in vitro e in silico22,27,28. En ensayos in vitro que comparaban la actividad de la Ec con otros AAS, como la metandienona, se observó que, en ausencia de estímulo físico, al contrario que los AAS, esta molécula si tenía efecto28. De mismo modo, la respuesta celular es dosis dependiente ya que con una posología inferior a 5ug/Kg de peso corporal no mostraban actividad significativa27. En modelos animales, principalmente ratas y ratones, la suplementación de la dieta con Ec durante periodos de 20 a 30 días y, en combinación con pruebas de natación, mostró que aquellos individuos suplementados eran capaces de nadar tramos más largos14,15,25. Estas conclusiones llevaron a la Ec a ser propuesta como molécula de estudio en humanos y dilucidar si realmente ejerce un poder anabólico y de mejora del rendimiento físico.
Para comprender la actividad de la Ec sobre tejido muscular esquelético humano se debía indagar acerca del mecanismo principal de acción. Las primeras hipótesis que se formularon fueron planteaban que la unión directa del ecdiesteroide sobre el receptor de estrógenos era la responsable14,22. Utilizando activadores e inhibidores de receptores de estrógenos, siendo el primero capaz de mimetizar los efectos de la Ec y el segundo de inhibirlos, sobre osteoblastos y mioblastos y comparando las respuestas fisiológicas con la producida por la Ec, no se pudo evidenciar una acción directa sobre los receptores por parte de la Ec22,29. Las diferencias en la respuesta biológica por parte de los ligandos conocidos del receptor no eran idénticas a las producidas en presencia de Ec. Estos resultados concluyeron en que no existía una prueba fehaciente de que la unión directa Ec-receptor fuese la causante de la actividad13,22.
Por otro lado, la actividad de la Ec parece estar relacionada con una activación indirecta del receptor de estrógenos12,13. Una posible interacción con receptores de membrana que desemboquen en una cascada de señalización se postila como la principal vía de actuación13,30. La evidencia de este mecanismo de acción es respaldada por la numerosa cantidad de mensajeros secundarios presentes tras la exposición de las células diana a Ec31,32. Del mismo modo, la unión de nanopartículas metálicas a la Ec, con el fin de evitar la entrada del ecdiesteroide al interior celular, no impedía la actividad de Ec31,33. En un estudio del año 2021 llevado a cabo por Lafont et al.13 mediante el empleo de mioblastos de ratón (C2C12) y la monitorización de la expresión del gen de la miostatina (proteína responsable de la degradación proteica) se observó y verificó la actividad biológica de la Ec. Los resultados mostraron que su actividad se debía fundamentalmente a la interacción con un receptor de membrana, en concreto con el receptor Mas6,13,16.
Actividad de Ec sobre el receptor
El receptor Mas es un receptor clave en la regulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA). La activación clásica del eje RAA, el cual involucra la conversión de angiotensina I en angiotensina II (Ang II) mediante la enzima convertidora de angiotensina (ECA), está estrechamente relacionado con una pérdida cuantitativa y cualitativa de masa muscular esquelética34,35. Niveles supra fisiológicos de angiotensina II en circulación sanguínea están relacionados con condiciones de atrofia y degradación proteico-muscular35,36. Sin embargo, respetando el principio de homeostasis del organismo, existe un eje de activación alternativo. El eje alternativo del sistema RAA involucra la actividad de ECAII, angiotensina 1-7 (Ang1-7) y el receptor Mas. La interacción de Ang1-7 con el receptor Mas de siete dominios transmembrana acoplado a proteína G reduce la atrofia muscular ocasionada por niveles elevados de Ang II reduciendo la degradación celular34,35,36.
La Ec ha demostrado comportarse de manera similar a Ang1-713. El complejo del receptor Mas, tal y como muestra Sobrino et al.23, parece estar ligado a la actividad de los receptores de estrógenos no nucleares. El estradiol tiene un papel importante en la regulación de la vasodilatación al igual que el receptor Mas37,38. Esta relación es primordial en los capilares sanguíneos donde el endotelio está constituido por células altamente dependientes de vasodilatadores, en particular óxido nítrico (NO) en tejido muscular esquelético37. La ruta Akt/NOS/NO es regulada por la activación de Mas. Debido a esta relación, los dos receptores tienen tendencia a formar un heterodímero regulando su actividad en conjunto. En 2016, Omanakuttan et al.38 observaron la activación de la migración y la proliferación celular mediada por la actividad de la Ec en cicatrización de heridas. En este tipo de afecciones la actividad de NO es fundamental, incrementándose los niveles en presencia de Ec12,13.
La dimerización del receptor acoplado a proteína-G (GPCR, por sus siglas en inglés) con el receptor de estrógenos en humanos es similar a la determinada en Drosophila8. En insectos, el receptor específico para dopamina y ecdiesteroides, DopEcR, es responsable de la liberación de Ca2+ del retículo endoplasmático, del aumento de la fosforilación proteica y de la translocación celular. Estos procesos se dan a consecuencia de la activación de los ejes de señalización GPCR/Ca2+ /PKC y GPCR/AMPc/PKA8,23,35,38. Dichos ejes regulan la transcripción de genes específicos para la muda y la metamorfosis. Del mismo modo, en mamíferos, pudiera darse una inducción genética parecida vía Mas/receptor de estrógenos, resultando en el aumento de la síntesis proteica e inhibición de la degradación celular, vía inhibición de la expresión de la miostatina6.
Activación indirecta de ERβ no nuclear por acción de Ec
La activación indirecta de los receptores de estrógenos tipo β no nucleares parece ser responsable de los efectos anabólicos de Ec22,23,30. Años de estudio atrás, la evidencia científica situaba a los andrógenos e IGF-1 como responsables principales de los procesos anabólicos del tejido músculo esquelético14,39. Sin embargo, con los avances en la investigación, los receptores de estrógenos se han coronado como responsables también de la activación de la transcripción genes involucrados en el desarrollo muscular. Existen dos subtipos de receptores de estrógenos, el receptor α (ERα) y el receptor β (ERβ)6,40. En la actividad que concierne a la Ec, el receptor β es el responsable y protagonista. La principal diferencia entre ambos subtipos es su distribución entre los diferentes tejidos. ERα tiene mayor relación con aquellos tejidos con función reproductiva o relacionados, como el tejido uterino o tejido mamario, mientras que ERβ se expresa sobre todo en tejido endotelial vascular, próstata y tejido gastrointestinal5,22. Sin embargo, en otros tejidos como el músculo esquelético se expresan en conjunto. Es precisamente en este último donde la activación de ERβ induce la regeneración del tejido, reparando las fibras musculares dañadas. Incluso pese a que el receptor de estrógenos se encuentra mayormente vinculado a la homeostasis femenina, los efectos anabólicos de la activación de ERβ son observables en ambos sexos22,41.
Por otro lado, pese a que estos receptores pertenecen a la familia de receptores nucleares, también se conocen sus formas no nucleares. Estos últimos son los principales responsables de la regulación de la expresión de los genes de miostatina y metabolismo proteico muscular. Lafont et al., en 202113, utilizando un análogo específico de ERβ no nuclear derivado del estradiol (17β-Estradiol) observaron la supresión de la expresión de miostatina. Simultáneamente, adicionando antagonistas de la Ang1-7, los resultados mostraron que no se abolía la actividad de ERβ. Mencionado anteriormente, ERβ no nuclear es activado en presencia de Ec. Aunque no se activa por unión directa, se propone que la interacción de Ec con Mas y la posterior activación de ERβ no nuclear, a consecuencia de la cascada de señalización producida, como el mecanismo de acción para la actividad anticatabólica vía receptor de estrógenos2,6,13.
La posible similitud con el mecanismo natural evidenciado en insectos8, los efectos fisiológicos visualizados en la interacción de Ec con Mas22,23, la interacción con los receptores extranucleares de estrógenos23 y la inhibición de la miostatina13, han llevado a muchos científicos a proponer la interacción de Mas con el receptor de estrógenos no nuclear como principal mecanismo de acción de la Ec.
Conclusión
La evidencia científica revisada en este trabajo muestra la posible aplicación de los ecdiesteroides en la clínica de patologías musculodegenerativas. Patologías como la sarcopenia o la caquexia podrían disponer de un aboraje terapéutico alternativo en los próximos años si se esclarece la posible utilidad de los ecdiesteroides. Su mecanismo de acción, basado en la interacción con el complejo del receptor transmembrana Mas y Erβ no nuclear, es una alternativa para potenciar la preservación de la masa magra muscular. Inclusive, otras patologías metabólicas pudieran beneficiarse de los efectos de Ec.
Por otro lado, pese a que la activada de Ec no está confirmada para su empeño en la clínica, su comercialización para la potenciación de la actividad deportiva está presente. Por este motivo, la Agencia Mundial Anti-Dopaje (AMA) ha incluido a este ecdiesteroide en la en la clase S1.2 Other anabolic agents de la lista de sustancias prohibidas, por considerarse un anabólico de origen natural.
