Una visión personal sobre el camino del Nobel concedido a la Hepatitis C

El Nobel, con su reconocimiento a la excelencia empuja a leer y a animar a nuestros compañeros y discípulos a que conozcan algo más sobre la noticia y su importancia científica. Pero también es importante recordar e insistir que en el camino del Nobel nada es fácil, ya que muchas actividades de años terminan en fracaso, donde la búsqueda de objetivos estrictamente prácticos generará una enorme cantidad de actividades aparentemente inútiles o consideradas “inútiles” por no ser rentables, y que el tiempo el azar, o la codicia las pone finalmente en manos afortunadas que saben hacer “útil” lo aparentemente “inútil”.

Este Premio, rodeado de anécdotas, de pequeñas o grandes errores, injusticias o anacronismos, es cada año un soplo de esperanza para muchos. No obstante, es paradójico, como nos dice Flexner⁽⁸⁾, que en un mundo saturado de odios irracionales que amenazan a la propia civilización, algunos hombres y mujeres se alejen de esta tormenta venenosa y se entreguen a la extensión del conocimiento, al alivio de los que sufren, a la cura de las enfermedades. Corren tiempos donde se miden los descubrimientos solo por su utilidad, atando la aventura humana del saber a una conveniencia sin dejar liberar el espíritu. Wilhelm von Waldeyer en sus “Recuerdos” [citado por Flexner⁽⁸⁾] refiere que entre sus estudiantes se encontraba un joven pequeño, discreto y autosuficiente de 17 años llamado Paul Ehrlich que en la asignatura de Anatomía le gustaba “jugar”, “probar” tiñendo. El propio Wilhem comentaba que la idea de utilidad nunca cruzaba por la mente de Ehrlich, era interés, curiosidad, sentido profundo de saber, motilidad puramente científica, no utilitaria. Sin embargo la ciencia se benefició de que los experimentos de Ehrlich utilizados por Weigert, un compañero de estudios, llegaran al equipo de Koch y fueran utilizados para teñir bacterias y contribuir a reconocerlas y diferenciarlas. El propio Ehrlich desarrolló la técnica de tinción de frotis sanguíneos que sirve para estudiar la morfología de los leucocitos y eritrocitos y que ayuda de forma determinante al diagnóstico de muchas alteraciones hematológicas. De este modo un “juego aparentemente inútil” se convirtió en un arma de diagnóstico cotidiano en la medicina práctica de los hospitales. Ehrlich cuya curiosidad rayaba en lo especulativo, se dedicó posteriormente al estudio de la sífilis hasta conseguir una solución útil, la Arsfenamina o Salvarsán, descubrimiento que le valió nada menos que el Premio Nobel de 1908⁽⁹⁾.

Queremos insistir de nuevo que muchos descubrimientos centrales en Medicina, por ejemplo el descubrimiento por Banting de la insulina, el de Minot y Whipple de la bondad del extracto de hígado en el tratamiento de la anemia perniciosa, tuvieron su origen en multitud de conocimientos inútiles que habían acumulado muchos estudios de científicos “puros” realizados solo por el placer de probar, y que por suerte los escogidos (no sin esfuerzo) pensaron que había llegado el momento de plantear su utilidad⁽⁸⁾.

Pero no es nuestra idea en este homenaje de restar ni un ápice al mérito de los galardonados, por ello debemos recordar historias pasadas de los Premios Nobel ilumina nuestro asombro actual al recordar, como la ciencia, la propia humanidad han ido evolucionando. Relacionado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina del 2020, debemos señalar que en la década de los años 60 del siglo XX, el investigador Baruch Blumberg descubrió que el virus no-A, no-B virus estaba detrás de un tipo de hepatitis que desarrollaban muchos pacientes tras recibir una donación de sangre. Este descubrimiento le valió el Nobel de Medicina en 1976.

Como colofón a este homenaje, señalaremos que las relaciones, aparentemente sencillas, destacadas por la Academia Nobel tienen en la actualidad importantes implicaciones farmacológicas no sólo bajo el punto de vista de la cirrosis, del cáncer, sino de otras afecciones donde los cambios en el fisiologismo hepático tiene auténtico protagonismo⁽¹⁰⁾.

La hepatitis, o inflamación del hígado, ha sido durante mucho tiempo parte de la historia de la humanidad. Lamentablemente, los síntomas son comunes en muchos individuos: dolor abdominal, cansancio, ictericia y, en muchos casos graves, insuficiencia hepática y muerte. La historia de la hepatitis C desde el descubrimiento hasta su curación se parece a la trama de una novela de misterio. Comienza con un desconcertante quién lo hizo, seguido de una larga búsqueda del sospechoso y, finalmente, esfuerzos rigurosos para someter al culpable. Muchos de estos esfuerzos fueron encabezados por el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney (NIDDK) y, aunque la historia no está acabada, los resultados de la batalla contra la hepatitis C puede definirse de muy exitosa en la investigación científica⁽¹⁰⁾.

Un culpable desconocido

No fue hasta el siglo XX cuando se descubrió que la mayoría de los casos de hepatitis eran causados por virus que infectan las células del hígado. En la década de los 60 y principios de los 70 del siglo pasado, se consideró que la hepatitis viral representaba dos enfermedades distintas bajo el punto clínico y epidemiológico: hepatitis infecciosa y hepatitis sérica⁽¹¹⁾. La hepatitis infecciosa o hepatitis A, se caracterizaba por un período de incubación corto (1 a 3 semanas), transmisión fecal-oral, un alto grado de contagio y por ser una enfermedad aguda autolimitada que podría prolongarse y ser grave (e incluso fatal) pero que no resultaba en hepatitis crónica o cirrosis. La “hepatitis A” se transmitía por contacto de persona a persona o mediante agua o alimentos contaminados, tenía un período de incubación corto y resultó en una enfermedad aguda (temporal pero grave).

Por su parte la hepatitis sérica, o hepatitis B, presentaba un período de incubación más largo (1-3 meses), era de transmisión parenteral o sexual, de bajo grado de contagio y definida por ser una enfermedad aguda, generalmente autolimitada, pero que podía ser grave o fatal, pudiendo resultar en infección crónica, hepatitis crónica e incluso cirrosis.

Esta dualidad fue apoyada por estudios de transmisión en humanos⁽¹¹⁾ y por el descubrimiento de que el antígeno Australia era parte integrante del virus de la hepatitis B (VHB)^(12-14) . El desarrollo de pruebas sensibles para el antígeno Australia, posteriormente denominadol HBsAg (antígeno de superficie de la hepatitis B), proporcionó un medio de diagnóstico y detección que podría aplicarse a las donaciones de sangre para prevenir la hepatitis postransfusional⁽¹⁵⁾. Dado que muchos casos de hepatitis parecían provenir de transfusiones de sangre, la identificación de los virus, en particular el agente sanguíneo que causaba la hepatitis B, se volvió imperativa. Si se conocía el virus, se podía examinar el suministro de sangre para prevenir la propagación de la enfermedad. El cribado de HBsAg en las sangres de donantes, sin embargo, condujo a una disminución de sólo el 25-50% en hepatitis postransfusional⁽¹⁶⁾. Los casos residuales se consideraron debidos a hepatitis A o hepatitis B que no habían sido detectados por los ensayos serológicos disponibles en ese momento.

Sin embargo, a mediados de la década de 1970, los investigadores de los NIH en la Sección de Hepatitis del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) habían identificado el virus de la hepatitis A y, en colaboración con el Centro Clínico de los NIH División de Medicina Transfusional, demostraron que los casos restantes de hepatitis no eran ni hepatitis A ni hepatitis B, por lo que había muchas posibilidades de que se tratara de un tercer virus. Al igual que la hepatitis B, esta enfermedad recién identificada podría contraerse a través de la sangre infectada y podría provocar una infección crónica y cirrosis hepática. Sin embargo, la probabilidad de enfermedad crónica en adultos era mucho mayor que con la hepatitis B. Además, a diferencia de la hepatitis B, las personas con esta enfermedad rara vez experimentan síntomas agudos, lo que podría significar que la enfermedad podría pasar a un estado crónico antes de que una persona presentara síntomas signos de que incluso estaba infectado. Durante los siguientes 15 años, no se identificó al “sigiloso” culpable de esta enfermedad, por lo que la enfermedad se denominó simplemente hepatitis no-A, no-B.

La hepatitis no-A y no-B

Incluso sin un agente identificable, las características clínicas y epidemiológicas de la hepatitis no-A, no-B estaban bien definidas⁽¹⁷⁾. La enfermedad se debía a un agente transmisible, probablemente un virus, de 40-60 nm de tamaño, con envoltura, sensible al calor y que sufría inactivación por el cloroformo. La enfermedad se transmitía por sangre e inyecciones, consumo de drogas, pero rara vez por exposición sexual o materno infantil. La infección aguda tendía a ser leve y asintomática, pero también podía causar ictericia y hepatitis severa. También conviene destacar que la hepatitis no-A, no-B aguda conducía frecuentemente a una hepatitis persistente y crónica, y en algunos casos producía cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Posteriormente se demostró que la infección aguda por el virus no-A, no-B provocó una infección persistente en al menos el 75% de los casos, convirtiéndose en el mundo occidental en la causa más común de hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Mientras los científicos buscaban al misterioso “nuevo agente”, sus esfuerzos también se concentraron en el tratamiento. Los primeros medicamentos que se probaron fueron aquellos que habían demostrado ser eficaces contra una amplia gama de virus. En particular dado que los pacientes con hepatitis B respondían con bastante éxito al interferón alfa (IFNα), se probó como una herramienta terapéutica contra el virus no identificado que causaba la hepatitis no-A y no-B. El nombre de interferón, sustancia, producida por las células del sistema inmune, proviene del concepto de "interferir" en la replicación del virus, protegiendo a las células contra la infección.

En 1984, los científicos del Programa de Investigación Intramural del NIDDK dirigieron un estudio piloto de interferón en 10 pacientes en el Centro Clínico de los NIH en Bethesda, Maryland⁽¹⁸⁾. Los pacientes recibieron dosis diarias durante 16 semanas y se controló la salud de su hígado analizando su sangre para detectar los cambios en la enzima alanina-amino transferasa (ALT), un marcador de daño hepático. Los resultados del ensayo fueron contundentes: la mayoría de los pacientes mostraron mejorías indudables en el hígado después de un mes de tratamiento. Los pacientes recayeron cuando se interrumpió el tratamiento con interferón después de 4 meses; sin embargo, una vez que se reinició el tratamiento, la salud de su hígado volvió a mejorar y se mantuvo normal incluso después de que la dosis se redujo gradualmente y luego se detuvo después de un año completo [para más detalles consultar la revisión de Pawlotsky y col.⁽¹⁹⁾]. Algunos de los pacientes tuvieron solo respuestas mínimas a la terapia con interferón, otros respondieron inicialmente para recaer después. No obstante, la mitad de los pacientes en el ensayo no mostraron signos de infección hepática en los seguimientos que finalmente se extendieron de 10 a 25 años. Estos fueron los primeros pacientes que se curaron de la enfermedad que posteriormente se conocería como hepatitis C.

A pesar de estos beneficios, la disparidad de resultados derivados de otros estudios moderó las expectativas con el interferón. En general los pacientes que lograban una adecuada tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) no tenían virus detectable durante al menos 24 semanas después de suspender el tratamiento, lo que significaba que había una probabilidad muy alta de que el tratamiento hubiera tenido éxito y el paciente no mostrara recidivas.

El tratamiento con interferón solo arrojó típicamente tasas de RVS de menos del 20 por ciento. Sin embargo, la combinación de interferón con otros medicamentos antivirales resultó prometedora. Uno de estos medicamentos, la ribavirina, había sido probado por primera vez por investigadores del NIDDK como una terapia independiente, pero solo habían tenido un efecto modesto y temporal en los niveles de virus. Sin embargo, estudios posteriores mostraron que una combinación de interferón y ribavirina era superior a solo interferón, mostrando tasas de RVS del 30 al 40 por ciento^(20,21). Otra mejora se produjo cuando los científicos modificaron químicamente el interferón para incrementar su vida media y lograr que durara más tiempo en el cuerpo. Con tasas de RVS del 55 por ciento, este interferón modificado con polietilenglicol (peginterferón), combinado con ribavirina, se convirtió en el estándar de tratamiento para los pacientes con hepatitis C^(22,23).

Los resultados de estos estudios también mostraron que se necesitaba más investigación. Si bien la terapia basada en interferón fue generalmente exitosa para más de la mitad de los pacientes, generalmente estuvo acompañada de efectos secundarios como fiebre, fatiga, dolores musculares y depresión que a menudo limitaban la dosis y la duración de los tratamientos. Sin embargo, estos ensayos iniciales proporcionaron información importante sobre cómo el virus respondía (o resistía) a la terapia y proporcionaron pistas importantes sobre la biología y la resistencia del virus, que resultó útil a la hora de diseñar terapias basadas en tratamientos más eficaces.

El descubrimiento del virus de la hepatitis C

El virus de la hepatitis no-A, no-B fue identificado en 1989 por científicos de la empresa de biotecnología de California llamada Chiron que colaboraban con investigadores de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). La investigación confirmó que se trataba de un nuevo virus, al que se le llamó oficialmente virus de la hepatitis C o VHC. Este avance histórico en la medicina permitió el desarrollo de pruebas para detectar el VHC, que se aplicaron rápidamente para controlar las donaciones de sangre y evitar la presencia e infección por VHC al recibir una transfusión sanguínea. La identificación del VHC también condujo a estudios adicionales, realizados por investigadores financiados por el NIAID, NIDDK y otros, para determinar su estructura molecular. Se trataba de un virus ARN, de polaridad negativa, formado por una cadena simple, circular y corta, con una cápside icosaédrica y con envoltura que correspondía a la envoltura del virus de la hepepatitis B o HBsAg (por lo que requería de la infección con este virus para su desarrollo). Esto fue crucial para el diseño de medicamentos que interactuarían específicamente con componentes del virus e inhibirían su replicación. La identificación del virus también permitió un diagnóstico más preciso y una mejor percepción de su prevalencia; de hecho, finalmente se determinó que el VHC era la causa más común de hepatitis crónica, cirrosis y cáncer de hígado en el mundo occidental⁽¹⁹⁾.

La aplicación de nuevas pruebas directas para la presencia de VHC mostró que la terapia con interferón reducía el nivel de virus en la sangre y lo que era más importante, los pacientes que tuvieron una respuesta clínica al tratamiento y no recayeron se volvieron también negativos para el VHC y se curaron de su infección viral crónica. Las pruebas de ARN del VHC en sangre fueron clave para el progreso futuro del tratamiento, porque demostraron que una pérdida sostenida del ARN del VHC durante 12 semanas después de suspender el tratamiento era un criterio de valoración fiable de la eficacia del mismo. La evaluación del RVS se convirtió en punto obligado de referencia para los ensayos clínicos de nuevos tratamientos. También dio lugar que para que se produjera la aceptación de una nueva terapia, las tasas de RVS debían ser mayores que las conseguidas con la combinación de peginterferón y ribavirina.

El estudio de la composición genética del VHC reveló que el virus tiene varios genotipos o variedades genéticas, y estos determinan la eficacia con la que el virus responde a la terapia. Una contribución importante fue el descubrimiento, por medios de estudios de asociación de genoma completo (GWAS), de la existencia de un solo polimorfismo de nucleótidos ubicados “aguas arriba” del gen de la interleucina-28B (IL28B) fuertemente asociado con la probabilidad de una RVS después de la terapia con PegIFN-α y ribavirina. También se encontró que el genotipo 1 era más común pero más resistente a la terapia con interferón que otros genotipos⁽²⁴⁾. El polimorfismo del nucleótido rs12979860 fue un buen predictor de RVS en pacientes infectados con el genotipo 1 que recibían esta terapia⁽²⁴⁾. Por su parte el genotipo IL28B estaba fuertemente asociado con el origen étnico y era un marcador genético de la capacidad de respuesta al IFN del paciente⁽²⁴⁾. Más recientemente, otro polimorfismo se identificó en la misma región, que afectaba la codificación de una nueva proteína, cuyo nombre era IFN-k4, y también al aclaramiento espontáneo del VHC con la respuesta a la terapia basada en IFN-α⁽²⁵⁾. Sin embargo, a nivel individual, se lograba una mejor predicción mediante el seguimiento de cinética viral en tratamiento. Es decir, la identificación de diferentes genotipos significó que los investigadores pudieron predecir y adaptar mejor las terapias, y proporcionó una explicación de por qué algunos participantes de ensayos clínicos tuvieron mejores resultados con peginterferón que otros^(24,25). Otra consecuencia importante de la identificación del VHC fue que se logró analizar los componentes moleculares del virus y determinar cuáles podrían ser objetivos ideales para los medicamentos. Estos objetivos potenciales incluían la polimerasa del VHC, crucial para la replicación del material genético del virus; una enzima llamada proteasa que utiliza el virus para procesar sus componentes antes del ensamblaje; y una proteína llamada NS5A, que parece tener varias funciones importantes en la replicación del virus, incluida la regulación de la respuesta celular al interferón⁽¹⁰⁾.

Mientras que los científicos trabajaban para caracterizar el VHC, también avanzaban en su tratamiento. Un gran paso hacia el diseño de fármacos se produjo en 2005, cuando tres grupos diferentes de investigadores, incluidos los investigadores del NIDDK, hicieron en el laboratorio crecer el virus en células. Esto permitió conocer el ciclo de vida del VHC y la identificación de componentes virales esenciales.

Posteriormente se desarrollaron terapias diseñadas específicamente para bloquear la replicación del VHC dirigiéndose directamente a partes del virus. Si bien las terapias ampliamente antivirales como el interferón y la ribavirina fueron algo efectivas, los efectos secundarios hicieron que los tratamientos fueran difíciles de tolerar. Por tanto, todo se orientó posteriormente a diseñar medicamentos que atacaran específicamente al VHC y a las células infectadas por el virus, minimizando en gran medida el daño a otras partes del cuerpo.

Cero interferon en el virus de la hepatitis C

La era de los antivirales de acción directa (AAD) que se dirigen específicamente al VHC comenzó en 2011 con la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los EE. UU. de los primeros inhibidores de la proteasa^(10,19). Estos medicamentos, telaprevir y boceprevir, junto a otros medicamentos similares aprobados posteriormente, se dirigieron a la proteasa del VHC que es fundamental para la replicación viral. Cuando se usaron junto con peginterferón y ribavirina, los inhibidores de la proteasa produjeron tasas de RVS de hasta el 75 por ciento⁽²⁶⁾. Sin embargo, esta triple terapia estuvo acompañada de efectos secundarios adicionales a los ya presentes con peginterferón y ribavirina. No obstante, el éxito de los inhibidores específicos de proteasa del VHC demostró que el virus presentaba vulnerabilidad.

Durante los siguientes años se desarrollaron y probaron más medicamentos nuevos contra el VHC. Estos nuevos fármacos incluían sofosbuvir y dasabuvir, que interferían con la actividad de la polimerasa del VHC⁽¹⁹⁾. Los miembros de una segunda clase de medicamentos, ledipasvir y daclatasvir, se dirigieron a la región NS5A del virus, interaccionando con una proteína estructural crítica para la replicación viral. Muchos de estos medicamentos se probaron inicialmente junto con peginterferón y ribavirina, o en combinación con un inhibidor de proteasa. Generalmente, los resultados dieron tasas de RVS de al menos el 80 por ciento.

Con el éxito de las terapias ADD se hizo evidente que cuando varias fármacos se usaban en combinación, el interferón ya no era necesario, evitando con ello los muchos efectos secundarios que se producían con la terapia basada en peginterferón. Estos regímenes totalmente orales también abrieron la posibilidad de tratamiento en personas en las que no se podía administrar peginterferón de forma segura. Quizás la combinación de ADD más exitosa fue la de sofosbuvir y ledipasvir; con estos dos medicamentos, las tasas de RVS superaron el 99 por ciento^(27-29).

No nos cabe duda de que en estas líneas no podemos hacer un análisis más pormenorizado del actual tratamiento de la hepatitis C, y que aumentar su extensión borraría el auténtico enfoque de esta editorial. Por ello creemos que algún especialista en farmacia clínica podría desarrollar con mucho mejor detalle las bases del tratamiento actual de la Hepatitis C en España y en otros países.

Hay que señalar que los medicamentos actuales son muy prometedores, pero los costos de los tratamientos ADD aprobados por la FDA más exitosos son extremadamente altos, lo que representa un obstáculo significativo para muchas personas con la enfermedad.

La vacuna. El futuro de la terapia contra la hepatitis C

Con tasas tan elevadas de éxito con los tratamientos actuales, podría parecer que la historia de la hepatitis C está prácticamente escrita, pero realmente aún no se ha terminado. Una vacuna contra la hepatitis C haría que la prevalencia de la enfermedad y la morbimortalidad asociadas cayeran en picado, pero los esfuerzos para producir una vacuna, aunque todavía están en marcha, aún no han tenido éxito. Si bien las hepatitis A y B tienen vacunas, el virus de la hepatitis C es más variable que cualquiera de estos dos virus, lo que, junto con otros factores, complica los esfuerzos del desarrollo de vacunas.