Evaluación de panel SNP en genes candidatos de vías metabólicas para carne en Hereford

Evaluation of panel SNP in metabolic pathways candidate genes for meat in Hereford

Branda Sica, A.^1*; Ravagnolo, O.²; Brito, G.²; Baldi, F.²; LaManna, A.²; Banchero, G.²; Navajas, E.A.¹; Rincón, G.³ y Medrano, J.F.³

¹Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria. Unidad de Biotecnología. Rincón del Colorado. Uruguay. ^*abranda@inia.org.uy
²Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria. Programa Nacional de Carne y Lana. Tacuarembó. Uruguay
³Departamento de Ciencia Animal. Universidad de California. Davis. California. USA

RESUMEN

Se realizó una validación preliminar de un panel de marcadores SNP seleccionados de genes candidatos, relacionados al eje endócrino que regulan la hormona de crecimiento GH/IGF1, y a la formación y desaturación de ácidos grasos SCD/ SREBP1, con características de composición de canal, calidad de carne y perfil de ácidos grasos de la grasa intramuscular en novillos Hereford sometidos a diferentes tratamientos de alimentación durante la etapa de recría y engorde intensivo. Se ajustaron las variables por el efecto de los 8 tratamientos nutricionales y se calcularon los valores residuales para los análisis de asociación con los marcadores SNP. Se determinó un total de 11 696 genotipos de 237 novillos utilizando un panel de 58 fag-SNP en los genes GHR, IGF1, IGFBP6, PMCH, SOCS2, STAT6, SCD1, SCD5, SREBP1, SCAP, INSIG1, INSIG2, MBTPS1, MBTPS2 y SRPR, de los cuales se encontraron 11 SNP polimórficos que estuvieron asociados significativamente: GHR_ s41639262 sobre EGSu y MARBL; IGF1_ rs136251088 sobre PCC, PCE y PISTOLA; PMCH_ rs135033882 sobre OME-GA36; SOCS2_ ss252841026 sobre Terneza2d; STAT6_ rs109171041 sobre Terneza2d; STAT6_ rs110097583 sobre Terneza2d; INSIG1_ rs109314460 sobre Terneza21d; INSIG1_ss252452220 sobre OMEGA36; SCD5_ss252452202 sobre PUFA y Terneza2d; SCD5_ rs43687655 sobre EGSu y OMEGA36; SRPR_ rs42178091 sobre GRASAINTR, SFA, MUFA, PCC, PCE y PISTOLA. Estudios adicionales podrían confirmar estos efectos, posibilitando mejorar la calidad de la canal y de la carne, de animales sometidos a diferentes tratamientos de alimentación a través de la selección.

Palabras clave: Bovinos de carne. Composición de canal. Calidad de carne. Perfil de ácidos grasos.

SUMMARY

The phenotype-genotype associations of a panel of SNP markers selected from candidate genes related to the growth hormone GH/ IGFIendocrine axis and the fatty acid synthesis and desaturation SCD/SREBP1 pathways, were examined. Phenotypes of interest were carcass composition, meat quality and fatty acid profiles of intramuscular fat in Hereford steers under different feeding treatments during the growth and finishing stages. Variables were adjusted for the effect of eight nutritional treatments and residual values were used in the association analysis with the SNP markers. A total of 11 696 genotypes of 237 steers were determined using a panel of 58 tag-SNP in the GHR, IGF1, IGFBP6, PMCH, SOCS2, STAT6, SCD1, SCD5, SREBP1, SCAP, INSIG1, INSIG2, MBTPS1, MBTPS2 and SRPR genes. A total of 11 polymorphic SNP were significantly associated with traits of interest: GHR_ rs41639262 on EGSu and MARBL; IGF1_ rs136251088 on PCC, PCE and PISTOLA; PMCH_ rs135033882 on OME-GA36; SOCS2_ ss252841026 on Terneza2d; STAT6_ rs109171041 on Terneza2d; STAT6_rs110097583 on Terneza2d; INSIG1_ rs109314460 on Terneza21d; INSIG1_ ss252452220 on OME-GA36; SCD5_ ss252452202 on PUFA and Terneza2d; SCD5_ rs43687655 on EGSu and OMEGA36; SRPR_ rs42178091 on GRASAINTR, SFA, MUFA, PCC, PCE and PISTOLA. Additional studies could validate the marker-trait association effects that would make it possible to use these genetic markers to improve carcass and meat quality of animals under different feeding regimes.

Key words: Beef cattle. Carcass composition. Meat quality. Fatty acid profile.

Introducción

La hormona de crecimiento (GH) está implicada en varios procesos metabólicos y fisiológicos (Etherton, 2004; Chagas et al., 2007); para producir sus efectos debe unirse a su receptor (GHR) (Edens y Talamantes, 1998; Zhu et al., 2001). El gen GHR bovino está en un QTL (loci de rasgos complejos o cuantitativos, siglas en inglés) para producción y composición de leche, y porcentaje de grasa corporal en el cromosoma 20 (Georges et al., 1995; Arranz et al., 1998; Zhang et al., 1998). Ge et al. (2003) sugirieron que los polimorfismos en el gen GHR podrían ser marcadores potenciales para las concentraciones séricas de IGF1 (factor de crecimiento para la insulina) en ganado Angus. Los trabajos de Rincón et al. (2009) y DeAtley et al. (2010) han sugerido que el gen STAT6 (transductor de señal y activador de transcripción 6) es un gen candidato posicional en el cromosoma bovino 5 para características de crecimiento y canal en el ganado bovino. Las proteínas STAT están implicadas en la señalización celular mediante cascadas en citoquinas o hormonas, tales como GH y leptina, que se unen a sus receptores (Rawlings et al., 2004; Fruhbeck, 2006; Schindler y Plumlee, 2008).

El conocimiento de la calidad nutricional y composición de ácidos grasos saturados, mono y poli-insaturados en la carne es de gran importancia en relación con el nivel de colesterol en la sangre cuyo aumento, favorece la arteriosclerosis y enfermedades coronarias en los humanos (Kromhout et al., 2002). Estos efectos son debidos principalmente al ácido láurico (C12:0), el ácido mirístico (C14:0) y el ácido palmítico (C16:0), mientras que los otros ácidos grasos saturados (C4:0 a C10:0 y C18:0) son neutrales (Bonanome y Grundy, 1988).

Existen estudios que argumentan el control genético de la variación de la formación y desaturación de ácidos grasos en bovinos de carne (Taniguchi et al., 2004; Orrü et al., 2011). La enzima delta-9-desaturasa (SCD) había sido propuesta como un nuevo regulador de la homeostasis energética corporal (Paton y Ntambi, 2009) y es uno de los genes candidatos más prometedores para explicar la variabilidad de la composición y perfil de ácidos grasos. Esta enzima, localizada en el retículo endoplásmico, es responsable en la catálisis de la inserción de un enlace doble en la posición delta, para la producción de cis-9-trans-11 ácido linoleico conjugado (CLA) (Bauman et al., 1999; Schmid et al., 2006) en la grasa de rumiantes, y para la síntesis de ácido palmítoleico (C16:1) y oleico (C18:1, cis-9) (Enoch et al., 1976). Convierte los ácidos grasos saturados (SFA) en ácidos mono-insaturados (MUFA) para producir CLA. Se han caracterizado dos isoformas diferentes de SCD: SCD1y SCD5, localizadas en los cromosomas bovinos 26 y 6, respectivamente (Campbell et al., 2001; Lengi y Corl, 2007). La expresión de SCD está regulada por varios factores de transcripción, proteasas y otros elementos reguladores incluyendo SREBP1 (proteína 1 de unión al elemento regulador del esterol), INSIG (proteína inducida por la insulina) y SCAP (clivaje de activación por la proteína SREBP), entre otros (Mauvoisin y Mounier, 2011). Jacobs et al. (2011), evaluaron el patrón de expresión de SCD5 en la glándula mamaria, sugiriendo que este gen podría estar regulado diferencialmente con respecto a SCD1 por factores dietéticos. No se ha encontrado ningún trabajo que detalle la expresión de SCD5 en tejido adiposo o muscular, además de ser altamente expresado en el cerebro (Lengi y Corl, 2007).

El objetivo de este trabajo fue la validación preliminar de un panel de marcadores SNP (polimorfismo de nucleótido simple, siglas en inglés) seleccionados de genes candidatos, relacionados al eje endócrino que regulan la hormona de crecimiento GH/ IGF1, y la formación y desaturación de ácidos grasos SCD/SREBP1, con las características de carcasa, calidad de la carne y perfil de ácidos grasos de la grasa intramuscular en novillos Hereford sometidos a diferentes manejos nutricionales durante la etapa de recría y engorde intensivo.

Material y métodos

ANIMALES Y DATOS FENOTÍPICOS

Para realizar el análisis de asociación entre los marcadores SNP desarrollados por Rincón et al. (2009, 2012) y las características de composición de canal, calidad de carne y perfil de ácidos grasos, se emplearon 237 novillos Hereford, recriados y engordados en la Unidad del Lago de INIA La Estanzuela, Colonia, desde junio del 2008 (invierno) hasta marzo del 2009 (otoño) y que corresponden a una investigación sobre el efecto de niveles nutricionales durante el post-destete y periodo de terminación (Baldi et al., 2010). Se realizaron dos manejos nutricionales contrastantes (corral versus pasturas) al destete de los terneros (170 kg), asignándolos a uno de los 4 diferentes tratamientos (corral concentrado alto, CA; corral concentrado bajo, CB; pastura alto, PA y pastura bajo, PB), luego durante la primavera y verano (septiembre del 2008 hasta febrero del 2009) se juntaron a un manejo conjunto sobre praderas permanentes. En la etapa de terminación de los animales (entre 350-360 kg), en los últimos 90-180 dias, se volvieron a subdividir en forma aleatoria en pasturas de alta calidad o en confinamiento. Se faenaron los animales cuando alcanzaron los 500 kg. En resumen, se han generado 8 tratamientos de alimentación de la forma como se describe: T1: CA + Corral; T2: CB + Corral; T3: PA + Corral; T4: PB + Corral; T5: CA + Pastura; T6: CB + Pastura; T7: PA + Pastura; y T8: PB + Pastura.

Los novillos utilizados provenían de un solo origen y estuvieron sujetos a condiciones experimentales desde el post-destete hasta el momento de la faena y cuentan con toda la información recolectada en el transcurso del ensayo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Todas las variables analizadas fueron previamente ajustadas por los 8 tratamientos nutricionales utilizados. La estimación de los efectos de los SNP se realizó a partir de los residuales obtenidos, no pudiéndose analizar ajustes por el efecto padre por ausencia de información genealógica. El modelo utilizado para la generación de los residuales fue: y_ij = T8_i + e_ij; donde y_ij es la característica analizada del i-ésimo animal en el j-ésimo tratamiento; T8_i es el efecto de la i-ésima clase del Tratamiento (i de 1 a 8); e_ij es el residual. Estos análisis fueron realizados usado el procedimiento GLM del paquete estadístico SAS (SAS, 2007).

EXTRACCIÓN DE ADN Y GENOTIPADO

A partir de las muestras de sangre de 237 novillos Hereford, se realizó la extracción del ADN de acuerdo con el protocolo de Sambrock et al. (1989) . Para el genotipado en estos novillos se utilizó un panel de SNP desarrollado por Rincón et al. (2009, 2012), con el fin de explicar las variaciones a nivel de crecimiento, rendimiento carnicero y calidad de la carcasa. Dicho panel consistió en 58 SNPs en genes candidatos relacionados con el eje que regula la hormona de crecimiento GH/IGF1: GHR, IGF1, IGFBP6 (proteína 6 de enlace del IGF), PMCH (hormona concentradora de pro-melanina), SOCS2 (supresor de señal de las citoquinas) y STAT6, y con la formación y desaturación de ácidos grasos SCD/SREBP1: SCD1, SCD5, SREBP1, SCAP, INSIG1, INSIG2, MBTPS1 (peptidasa del factor de transcripción de membrana, sitio 1), MBTPS2 (peptidasa del factor de transcripción de membrana, sitio 2) y SRPR (receptor de reconocimiento de señal de partículas -proteína de acoplamiento). Estos marcadores analizados representan regiones en desequilibrio de ligamiento para diferentes genes que fueron resecuenciados en diferentes razas bovinas (tag-SNP). Las designaciones de los SNP fueron informadas previamente por Rincón et al. (2009, 2012) y se realizaron de acuerdo a la identificación de cada uno de ellos está detallada en el dbSNP del NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/; accedido por última vez el 4 de enero, 2013). El genotipado fue llevado a cabo utilizando la plataforma Sequenom MassARRAY^®, en GeneSeek Inc. (Lincoln, NE, USA).

ANÁLISIS DE LOS SNP, ASOCIACIÓN Y PROCESAMIENTO DE DATOS

Para los análisis de los SNP se utilizó el programa HelixTree SVS versión 7 (Golden Helix Inc., Bozeman, Montana, USA). Se calcularon sus frecuencias del alelo menor (MAF), proporción de individuos genotipados (call rate) y valor p del test en equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE p) para cada uno de los SNP. Se realizó el análisis de asociación genotípica con módulo de análisis genético (modelo aditivo) y regresión del HelixTree SVS7. Se han utilizado los criterios de calidad estándar en este trabajo: se han eliminado genotipos que presentaron call rate inferior al 80 % y MAF igual ó inferior a 0,01. Se analizaron las estimaciones del efecto de sustitución alélica por regresión del fenotipo sobre las variables del genotipo.

Se obtuvo un total de 11 696 genotipos en 237 novillos Hereford. De los 58 SNP originales del panel se descartaron 18 SNP, de los cuales 2 no se pudieron identificar correctamente en ninguna de las muestras, 7 eran sólo monomórficos, y 9 tenían call rate inferior al 80 % y MAF igual o menor a 0,01. Esto se debe a que la raza Hereford utilizada no estaba incluida en el panel de SNP en donde se detectaron los SNP. Por tanto, quedaron 40 tag-SNP identificados en los genes de las vías GH/IGF1 y SCD/ SREBP1 para analizar sus efectos sobre las características previamente corregidas por el efecto de los 8 tratamientos durante la etapa de recría y engorde intensivo de novillos. Se encontraron 11 SNP polimórficos en los genes IGF1, GHR, PMCH, SOCS2, STAT6, INSIG1, SCD5 y SRPR que estuvieron asociados significativamente (p<0,05). La tabla II resume la estadística de tag-SNP significativos utilizados en este estudio, los marcadores con la identificación de los SNP en dbSNP del NCBI, MAF, call rate, y test de HWE-p en los novillos Hereford de este estudio. La tabla III muestra los efectos de sustitución alélica (ESA) y las medias dependientes de los genotipos con los marcadores significativos (p<0,05) para las características en engorde de novillos. Los demás polimorfismos analizados en los genes de las vías GH/IGF1 y SCD/SREBP1 no fueron significativos para AOB, RL y pH2d.

Los valores de ESA mostraron que los animales seleccionados con genotipo AA para GHR_ rs41639262 tienen menos puntuación (escala) de marmoleado y espesor de grasa subcutánea (menos de 20 y 350 mm, respectivamente) que los de genotipo GG más abundante (tabla III). El alelo A del gen GHR está asociado con una disminución en la disposición de marmoleado y espesor de grasa subcutánea. Este SNP del gen GHR se localiza en la región reguladora del promotor y puede afectar la función del gen. Las variaciones en la secuencia pueden clasificarse como funcional y no funcional. El SNP funcional afecta el producto del gen, mientras que el SNP no funcional está relacionado con las regiones funcionales del gen (Khan et al., 2006; Ron y Weller, 2007). Este estudio coincide con los resultados obtenidos por Hale et al. (2000) que utilizaron el microsatélite GT en el promotor del gen descrito por Lucy et al. (1998) que contenía una versión corta del microsatélite en novillos Angus con menos peso al destete, peso de la canal y puntuación (ó escala) de marmoleado en relación a los novillos con el alelo más largo. Baeza et al. (2011) encontraron un efecto significativo sobre grasa intramuscular, donde la distribución de las frecuencias de los marcadores GHR en novillos Brangus mostró que el genotipo más abundante del SNP del promotor de este gen no fue favorable para la disposición de veteado (o marmoleado) mientras que el genotipo más abundante del otro SNP del gen GHR favoreció el mayor contenido de grasa. Este SNP fue identificado previamente por Ge et al. (1999) y analizado para las asociaciones con características de crecimiento con niveles séricos de IGF1 en sangre (Ge et al., 2003). También se evaluó para las asociaciones con características de producción de carne (Maj et al., 2004, 2006). Garret et al. (2008) analizaron los polimorfismos de la secuencia en la región reguladora del promotor (1,195 pb), que consistió de 9 SNP y un microsatélite. Tres de estos SNP fueron descritos previamente por Hale et al. (2000) y 1 SNP por Sherman et al. (2008). Los análisis de re-secuenciación revelaron diferencias en la región promotora de GHR entre ganado Brahman (Bos indicus) y razas de Bos taurus (Garret et al., 2008). Sin embargo, el promotor del gen GHR bovino es muy complejo y requiere de investigaciones adicionales para determinar la funcionalidad de los genes, si este SNP es una mutación casual. En el trabajo de Baldi et al. (2010), se observó que los animales, los grupos CA y CB, presentaron mayor cobertura de grasa en la canal cuando la terminación fue a corral. Con este marcador del gen GHR se podría seleccionar aquellos animales que posean menor nivel de engrasamiento y por ende carne más magra, cualidades que forman parte de las exigencias del mercador consumidor.

Los otros 5 SNP en los genes IGF1, PMCH, SOCS2 y STAT6 del eje endócrino GH/IGF1 están localizados en el cromosoma bovino 5. En el caso de IGF1_ rs136251088 para peso de la canal caliente y enfriada, se observó que el promedio de los genotipos del heterocigota GT (-2,042 y -2,114) fueron similares al homogicota TT (2,604 y 2,678) y diferentes al heterocigota GG (-11,185 y -10,983) (tabla III). Esta observación podría indicar que no hubo un ajuste del modelo aditivo a pesar que los valores coincidieron con los de regresión con un número menor de animales con genotipo GG. Sin embargo, los valores de ESA para este SNP del gen IGF1 mostraron que los animales seleccionados con genotipo GG tienen menos peso de canal caliente y enfriada (5 kg menos), y de pistola (1 kg menos) que los de genotipo TT (tabla III). El alelo G del gen IGF1 está asociado con una disminución en el peso de la canal caliente y enfriada y de la pistola. Este SNP del gen IGF1 está localizado en el intrón 4 y no afecta la secuencia proteica.

Para PMCH_ rs135033882 en la relación de ácidos poli-insaturados n-3 y n-6, también se observó que el modelo aditivo no se ajusta al promedio de los genotipos, y podría asumirse otro modelo de acción génica, ya que se mostró un aumento de 23 % en la relación de ácidos poli-insaturados n-3 y n-6 para los animales seleccionados con genotipo AA que los de genotipo TT (tabla III). Este SNP del gen PMCH es una sustitución sinónima localizada en la región no traducida 5' (UTR 5'). Los polimorfismos en las regiones UTR 5' y 3' de un gen pueden afectar un producto génico alterando la unión del factor de transcripción (Crawford y Nickerson, 2005).

Los animales seleccionados con genotipo CC para SOCS2_ ss252841026 tienen menos terneza en la carne con 2 días de maduración que los de genotipo TT (tabla III). El alelo C del gen SOCS2 está asociado con una disminución en la terneza de la carne con 2 días de maduración. Este SNP del gen SOCS2 también es una sustitución sinónima localizada en la UTR 5'.

Debido a la proximidad de los genes en el cromosoma bovino 5 se mostró que afectan los niveles de grasa, marmoleado y terneza de la carne en bovinos de carne, es posible que los SNP en los genes PMCH y SOCS2 interactuando a través de sus factores de transcripción con otro gen casual, en ese caso con el promotor del GHR, producen menos grasa y carne menos tierna.

Los 2 SNP del gen INSIG1 (INSIG1_rs109314460 e INSIG1_ss252452220) están localizados en el cromosoma bovino 4 y se encuentran en los exones 1 y 4, respectivamente. Estas mutaciones no sinónimas (funcionales) afectan la secuencia de proteína por el cambio de aminoácidos de Ser/Gly para INSIG1_ rs109314460 y de Leu/Phe para INSIG1_ ss252452220 (Rincón et al., 2012). Los valores de ESA mostraron que los animales seleccionados con genotipo AA para INSIG1_ rs109314460, tienen más terneza en la carne con 21 días de maduración que los de genotipo GG (tabla III). Los animales seleccionados con genotipo CC para INSIG1_ ss252452220 tienen 35 % más en la relación de ácidos poli-insaturados n-3 y n-6 que los de genotipo TT (tabla III). Como estos 2 SNP fueron analizados en un número muy reducido habría que confirmar si es una mutación funcional sobre la terneza en la carne con 21 días de maduración y la relación de ácidos poli-insaturados n-3 y n-6.

Los 2 SNP en el gen SCD5 (SCD5_ss252452202 y SCD5_ rs43687655) localizados en el cromosoma bovino 6 (en el exón 3 y 4, respectivamente) son mutaciones sinónimas y no afectan la conformación proteica. Los animales seleccionados con genotipo TT para SCD5_ ss252452202 tienen 52 % más de ácidos poli-insaturados y menos terneza con 2 días de maduración que los de genotipo CC (tabla III). El alelo C del gen SCD5 está asociado con un aumento de porcentaje de ácidos grasos poli-insaturados y una disminución en la terneza de la carne con 2 días de maduración. Este gen está implicado en la biosíntesis de ácidos grasos no saturados y está relacionado con la diferenciación de adipositos maduros del tejido adiposo intramuscular durante la fase temprana del crecimiento (Lengi y Corl, 2010). Para SCD5_ rs43687655, los animales seleccionados con genotipo CC tienen 330 mm menos de espesor de grasa subcutánea y 17% menos en la relación de ácidos poli-insaturados n-3 y n-6 que los de genotipo TT (tabla III). El alelo C del gen SCD5 está asociado con una disminución en espesor de grasa subcutánea y en la relación de ácidos poli-insaturados n-3 y n-6. Sin embargo, esos 2 SNP del gen SCD5 son mutaciones sinónimas, la sustitución ocurre en una región funcional y la información será transcrita en ARNm.

Para SRPR_ rs42178091, los animales seleccionados con genotipo AA tienen más ácidos grasos saturados y grasa intramuscular, menos ácidos mono-insaturados, peso de la canal caliente y enfriada, y de pistola que los de genotipo TT (tabla III). El alelo A del gen SRPR está asociado con un aumento en el porcentaje de ácidos grasos saturados y de grasa intramuscular, una disminución en el porcentaje de ácidos mono-insaturados, y en el peso de la canal caliente y enfriada, y de la pistola. Este SNP está localizado en el cromosoma bovino 29 y se encuentra en una región no codificante. Baldi et al. (2010) encontraron efectos significativos del manejo nutricional durante la recría sobre el peso de la canal, cuando la terminación fue realizada en condiciones de engorde a corral. El grupo PB fue el que presentó los menores pesos de canal caliente en relación al grupo CA. Al tener menor contenido de ácidos grasos mono-insaturados (principalmente ácido oleico, C18:1, cis-9) sugiere que podría haber una depresión de la actividad de las desaturasas (Chung et al., 2007). Baeza et al. (2012) encontraron efectos significativos de los polimorfismos SRPR sobre la actividad de las desaturasas en novillos Brangus alimentados a pasto, destacando la importancia de los procesos de señalización celular para el transporte y la activación temprana de la proteína, y un papel de apoyo para estos mecanismos en la variabilidad de la composición y perfil de ácidos grasos en la carne bovina. El gen SRPR codifica una subunidad del receptor de reconocimiento de señal de partículas (proteínas de secreción y de membrana) en el retículo endoplásmico.

Conclusiones

Este trabajo mediante herramientas ge-nómicas ha sido una oportunidad para observar el comportamiento de los diferentes marcadores de las vías metabólicas en estas características evaluadas en el engorde de novillos Hereford. Los SNP no sinónimos (funcionales) en los genes GHR e INSIG1 son recomendados como marcadores candidatos de variación en el nivel de engrasamiento, la puntuación de marmoleado, la terneza de la carne con 21 días de maduración y la relación de ácidos poli-insaturados n-3 y n-6. Estos SNP podrían ser integrados a los paneles de marcadores para la selección y se incrementaría el valor de las características de calidad de carne, composición de la canal, evitando los efectos perjudiciales en la calidad de la carne. Un incremento en las dimensiones del experimento podría permitir estudiar si los resultados preliminares encontrados se mantienen constantes con los diferentes tratamientos nutricionales o si por lo contrario tienen efectos diferenciales.

Agradecimientos

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Recibido: 12-11-12
Aceptado: 25-9-13