DULOXETINA Y OTROS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS:
EFECTOS FARMACODINÁMICOS EN EL TRACTO URINARIO
INFERIOR

R. VELA NAVARRETE, F.C. PÉREZ MARTÍNEZ, J. CABRERA PÉREZ, 
M. RAMÍREZ PÉREZ DEL YERRO, C. GONZÁLEZ ENGUITA

Cátedra y Servicio de Urología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid.

La familia de los Antidepresivos Tricíclicos (A.T.) ha crecido en los últimos años de manera considerable, incluyendo fármacos ya conocidos en la farmacología y otros nuevos, además de aquellos pendientes de su aprobación por las correspondientes Administraciones.

La Imipramina, al igual que el resto de A.T., se utilizó como antihistamínico, luego como antipsicótico y ahora se utiliza principalmente por sus propiedades antidepresivas. Debido a algunos hallazgos realizados en la investigación preclínica "in vitro" e "in vivo", así como sustentado más tarde por algunas observaciones clínicas, algunos de estos derivados tricíclicos como Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina, etc..., han sido ampliamente utilizados en disfunciones miccionales, mostrando su mayor eficacia en el tratamiento de la incontinencia de esfuerzo. Más recientemente, uno de estos fármacos, la Duloxetina, ya en el mercado como antidepresivo, busca la aprobación administrativa para ser utilizado en la incontinencia femenina. El objetivo de esta revisión de conjunto es analizar el conocimiento actual sobre los mecanismos de acción de estos fármacos, las singularidades de algunos de ellos, los métodos empleados para su estudio preclínico y clínico, y las evidencias que actualmente tenemos en farmacología clínica con todos ellos.

MATERIAL Y MÉTODOS ]]> Hemos comenzado nuestra revisión sobre el papel de los A.T. en la dinámica miccional en salud y enfermedad, a partir del trabajo publicado por ICUD en 1999, como consecuencia de la reunión sobre Incontinencia celebrada previamente en Montecarlo^1,2. A partir de esta referencia clásica, hemos indagado retrospectivamente en las principales publicaciones urológicas nacionales e internacionales, lo publicado sobre estos fármacos en relación con la disfunción miccional seleccionando aquellos trabajos que cumplen las exigencias de ensayos clínicos tanto observacionales como doble-ciego. Para los fármacos más recientemente incorporados se ha tomado información no sólo de las publicaciones más recientes, sino también de los simposium y presentaciones específicas que se han realizado sobre estos fármacos, excluyendo la clasificada como información reservada.

NUEVOS CONCEPTOS SOBRE LA DINÁMICA CONTINENCIA - MICCIÓN

La descripción fisiológica de la dinámica miccional en sus fases de continencia y vaciamiento ha estado basada en los últimos años en los progresos acontecidos en la investigación básica, fundamentalmente farmacológica, desarrollándose el concepto "neurohumoral de la micción"^3,4. Según este concepto, todos los elementos musculares que participan en la dinámica miccional tienen una doble inervación autónoma, simpática y parasimpática⁵, incluido el esfínter distal cuyo componente estriado estaría inervado por ramas motoras del nervio pudendo. Durante la fase de llenado estaría activada la vía simpática, motivando la contracción tónica de los elementos esfinterianos, donde dominan los receptores α1- adrenérgicos, mientras que durante la fase miccional estaría activado el parasimpático, contrayéndose el detrusor gracias al estímulo colinérgico 
(Fig. 1). La integración de esta actividad podría producirse a varios niveles según las circunstancias; a nivel del plexo ganglionar perimural, un plexo de neuronas de axones cortos que establecen conexiones entre el simpático y el parasimpático a nivel perivesical; a nivel espinal, en los núcleos simpático y parasimpático correspondientes (S2-S4), (T10-L2); finalmente, la integración más fina, la que permite la sinergia detrusor- esfinteriana de manera fisiológica estaría a nivel del tallo cerebral en el llamado núcleo de Barrington (Fig. 2). Como puede verse en este modelo "neurohumoral de la micción", neurotransmisores y receptores periféricos serían los protagonistas de este proceso dinámico. Se asume, por investigaciones más recientes, que además de la actividad simpática y parasimpática debe de haber una actividad NANC de protagonismo dinámico oscuro, especialmente relacionada con receptores purinérgicos y del Óxido Nítrico (NO)^6,7. El ATP a nivel vesical se comporta como un transmisor neuromuscular excitador, por lo que se sugiere que la estimulación purinérgica mediante la activación de los receptores P2X-1 principalmente, puede jugar un papel importante en el inicio de la micción, mientras que el vaciado de la vejiga parece ser el resultado de la estimulación de receptores muscarínicos. El papel del NO, aunque relevante, no ha encontrado aún una aplicación práctica significativa. Es el principal mediador de la relajación del músculo liso uretral durante la micción mediante vías NANC, aunque se sabe que hay otros mediadores implicados con menor importancia como pueden ser el VIP, encefalinas, galamina o el GABA. El mecanismo de acción es a través de un segundo mensajero como es el GMPc. Con respecto a su efecto sobre el esfínter uretral externo, aunque no se ha descrito detalladamente su mecanismo de acción, se sabe que también modula la contractilidad a este nivel. En resumen, el efecto del NO se produce sobre el tracto urinario inferior, incluyendo el detrusor, pero predominantemente en las regiones de salida, como uretra y trígono vesical.

FIGURA 1. De acuerdo con los hallazgos anatómicos y distribución 
de  neuroreceptores se ha establecido el concepto neuro-humoral 
de la dinámica continencia-micción, hasta ahora extremadamente
 útil para la estrategia farmacológica de las disfunciones  miccionales. 
La fase de llenado o continencia está presidida por la acción  simpática ]]>  que estimula los beta-receptores del detrusor y alfa-receptores 
cervico-uretrales, mientras la actividad colinérgica es inhibida. 
La fase miccional o de vaciamiento es parasimpática, 
causando el estímulo colinérgico la contracción del detrusor,
 mientras la actividad simpática es inhibida.  

FIGURA 2. Inervación vésico-esfinteriana. Esquema clásico: inervación 
del detrusor (Nv. pélvico), del área cervicouretral (Nv. hipogástrico) 
y esfínter externo (Nv. pudendo). Nótese que los centros medulares  están  ]]> a diferentes niveles (SII-SIV para nv. pélvico y nv. pudendo y DX-LII para 
nv. hipogástrico) y la presencia de un plexo perimural integrador.
El centro de la micción coordinada, con sinergia detruso-esfinteriana
(Núcleo de Barrington) se encuentra en el tallo cerebral.  

Nuevamente, en este modelo miccional, el arco aferente tenía poca representatividad y el esfínter estriado era ignorado en condiciones fisiológicas⁸. El esfínter estriado tendría como misión la contracción voluntaria durante el acto miccional, su contracción no dura más allá de un minuto, participaría muy débilmente en la continencia y su presencia se hace especialmente llamativa en condiciones patológicas, concretamente en las lesiones medulares en las que la contracción tónica del periné motiva, con frecuencia, obstrucciones funcionales graves, por si solas o asociadas a disinergias detruso-esfinterianas.

Las nuevas aportaciones a la dinámica miccional realzan la existencia de actividades detrusorianas no neurogénicas⁹, el papel del SNC en la dinámica miccional, en salud y enfermedad^10,11, y el papel del esfínter estriado¹². Como puede verse en la Figura 3, el detrusor puede contraerse mediante dos mecanismos distintos: neurogénico y miogénico^13,14. En el neurogénico, en unas ocasiones, estímulos variados producen la descarga de Acetilcolina (Ach) que actuando sobre los receptores colinérgicos correspondientes motivarían la contracción del detrusor; en otras ocasiones, la distensión, el estiramiento del músculo vesical, motivaría cambios de polarización en la célula muscular con entrada de calcio y contracción consiguiente, sin participación obligada de neurotransmisores. Este nuevo concepto tiene extraordinaria importancia porque da al arco aferente un papel especial que puede explicar circunstancias patológicas que tradicionalmente eran difíciles de comprender con el modelo neurohumoral y no respondían a tratamientos teóricamente útiles.

  FIGURA 3. Mecanismos implicados en la contracción del detrusor. El mecanismo tradicional, neurogénico, incluye
la activación de las neuronas del centro medular parasimpático (7), liberación de Ach (8) y contracción muscular (9). ]]> Existe una forma de contracción puramente miogénica en la que la distensión muscular (1 y 2) motiva cambios de polarización 
(3 y 4) con entrada de calcio en la célula muscular y la contracción subsiguiente (5).

El papel del SNC¹⁵, sobre todo a nivel de los núcleos del sistema reticular y suprapontino ha sido realzado en la actualidad gracias a las modernas técnicas que permiten reconocer las áreas activadas en el cerebro durante la micción y su potencial influjo, como activadores o inhibidores del comportamiento del detrusor. La información generada por mecanorreceptores en la pared vesical entraría a la médula por los nervios pélvicos siguiendo el tracto espino-cerebral alcanzando el tallo cerebral. Desde allí, desde el núcleo de Barrington se enviarían los correspondientes estímulos a los centros medulares simpáticos y parasimpáticos, incluyendo el núcleo de Onuf. Pero la coordinación de esta actividad no sucede en la parte inferior medular, en la zona de los núcleos medulares, sino que se produce en el área del puente cerebral, en la llamada Región "M" o Centro pontino de la micción o Núcleo de Barrington. Este Centro no sólo coordina la actividad vegetativa, sino también la motora especialmente referida al esfínter externo. Hay otro Centro, aparentemente independiente o Región "L", donde se coordina la continencia. Se tienen ahora evidencias de que los neurotransmisores utilizados para estas actividades de control constituyen dos vías de acción distintas pero complementarias; por un lado estarían las neuronas glutaminérgicas que tienen como misión activar las motoneuronas parasimpáticas sacras, son excitatorias y controlan la actividad del detrusor; por el otro lado, estarían las neuronas gabaminérgicas que tendrían función inhibitoria sobre el núcleo de Onuf y su misión sería relajar el esfínter estriado durante el acto miccional¹⁶ (Fig. 4).

El esfínter estriado tradicionalmente se ha considerado controlado en su actividad tónica mediante el "bucle gamma". Este modelo de inervación justificaba la utilización de los inhibidores polisinápticos como Dantrolene y Baclofene¹⁷.  

 
FIGURA 4. El papel de los centros de la micción (área M o núcleo de Barrington) y continencia (área L), localizados
en el tallo cerebral es fundamental para la micción coordinada. Aparentemente estos núcleos no están conectados entre sí, 
pero su acción sobre la actividad sinérgica autónoma (simpática y parasimpática) y voluntaria (esfínter estriado-núcleo
de ONUF) es imprescindible.    

  ]]> Una interacción continuada de señales excitatorias e inhibitorias producidas por terminaciones somáticas presentes en la musculatura estriada, en los llamados "husos musculares", alcanzarían la médula por sus raíces posteriores estableciendo contactos con las motoneuronas del asta anterior, núcleo del pudendo, desde donde se producirían los estímulos correspondientes para el control de la tonicidad y de la contracción muscular del esfínter. La visión actual (Fig. 5) concede un protagonismo especial al núcleo de Onuf, un grupo de motoneuronas altamente sensibles a la actuación de la Norepinefrina (NE) y de la Serotonina (5-HT).

El incremento de estos neurotransmisores en dicha zona motivarían descargas que, por un lado, estimularían la contracción del músculo liso y estriado del esfínter y, por otro lado, relajarían el detrusor. En consecuencia, cualquier fármaco que en el SNC produzca el incremento del aporte de NE y 5-HT en el núcleo de Onuf, crearía una situación potencial de continencia.

     
FIGURA 5. Inervación y control del esfínter distal: el esfinter
distal tiene un componente muscular dual, liso y estriado, y una
inervación dual, vegetativa y motora. La posibilidad de manipular
farmacológicamente el componente estriado o inhibiendo las
motoneuronasdel núcleo de ONUF constituye una novedad de gran
interés funcional y farmacológico.  

  ]]> CLASIFICACIÓN ACTUAL DE LOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

En la Tabla I aparecen los A.T. más representativos clasificados, de acuerdo con los textos más recientes¹⁸, a tenor de la estructura química de su anillo tricíclico. Los derivados del núcleo iminodibencilo incluye el fármaco prototipo de este grupo terapéutico: la Imipramina, que también es el fármaco de la familia de los A.T. que más ha sido estudiado. Ligeras modificaciones en su cadena lateral y/o en su anillo central dan lugar al resto de componentes.

TABLA I

CLASIFICACIÓN ACTUAL DE LOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

En todos estos agentes destaca la propiedad del anillo central de impedir, gracias a sus propiedades estereoquímicas, la conjugación del resto de los anillos, hecho diferencial fundamental con las fenotiacinas.

Todos los A.T. poseen, además de su efecto farmacológico mayor como sedantes, presumiblemente por una acción central, efectos sobre los mecanismos neuro-humorales que participan en la micción, y más en concreto los siguientes: se les reconoce un efecto anticolinérgico, tanto central como periférico, al menos sobre algunos órganos; interfieren el sistema activo de transporte localizado en las terminaciones presinápticas neurales, hendidura sináptica (Fig. 6), bloqueando la recaptación de aminas neurotransmisoras como Serotonina (5-HT) y la Norepinefrina (NE)¹⁹.

FIGURA 6. Hendidura sináptica y acción de los A.T. Los A.T. ]]>  bloquean la recaptación de la Norepinefrina (NE) potenciando 
su acción sobre los adrenoreceptores postsinápticos.

A.T. Y DINÁMICA MICCIONAL: CONSIDERACIONES GENERALES

De acuerdo con hallazgos iniciales experimentales y clínicos^20,21, se ha supuesto que el mecanismo de acción de estos fármacos podría primariamente potenciar el efecto relacionado con la NE estimulando los receptores adrenérgicos situados tanto en el cuerpo vesical (detrusor), principalmente β-adrenérgicos, así como en el trígono vesical y en la uretra proximal, fundamentalmente poblada por receptores α-adrenérgicos. Es decir, que por un lado la función debería ser relajante del detrusor y estimulante de los elementos adrenérgicos proximales, facilitando la continencia. Aunque la observación clínica ha demostrado que la mayoría de estos fármacos producen una gran sequedad de boca, un efecto antimuscarínico específico sobre la musculatura del detrusor no ha podido ser demostrado hasta ahora. Sin embargo, un potente efecto inhibitorio sobre la musculatura vesical ha podido ser comprobado experimentalmente y en clínica, aparentemente no relacionado ni con receptores adrenérgicos ni colinérgicos. Junto a estas observaciones iniciales, hoy día se piensa que los A.T. pueden actuar de manera multifocal sobre la dinámica miccional como se resume en la Figura 7. De hecho, son muchas las formas de actuar de los fármacos efectivamente sobre la dinámica miccional. Está demostrado un efecto a nivel central con inhibición de la recaptación de 5-HT y NE.  

 
FIGURA 7    

Se ha descrito también un efecto sobre los receptores α2-adrenérgicos presinápticos (Tabla II), presumiblemente tanto a nivel del SNC como periférico (en el plexo de neuronas cortas que rodean el área vesico-uretral). Verosímilmente pueden tener efectos sobre receptores específicos del músculo liso, tanto del detrusor como del músculo uretral, entre los que sobresalen los efectos sobre los receptores adrenérgicos²².

 TABLA II

LISTADO DE MECANISMOS DE LA DINÁMICA MICCIONAL Y A.T. ]]>

Como hemos comentado anteriormente, se ha observado un potente efecto NANC a nivel del Aparato Urinario Inferior y se barajan varias hipótesis que lo intentan explicar, una de ellas es atribuir a los A.T. un efecto anestésico de los mecanorreceptores, acción que se ha visto a nivel del músculo cardiaco.

El efecto de los A.T. favoreciendo el almacenamiento de orina, sólo es evidente tras días o semanas de tratamiento continuado, al igual que el efecto antidepresivo. Además, múltiples subtipos de receptores de 5-HT y NE se han identificado en cada uno de los tres núcleos que proyectan fibras eferentes y en las áreas espinales que reciben aferencias del tracto urinario inferior.

EXPERIMENTACIÓN ANIMAL: ESTUDIOS "IN VITRO" E "IN VIVO"

En la Tabla III se resumen los trabajos más relevantes de experimentación animal realizados con estos fármacos.  

TABLA III

EXPERIMENTACIÓN ANIMAL. LISTADO

    ]]> IMIPRAMINA

La Imipramina²³ ha sido investigada desde hace muchos años como una alternativa de uso en el tracto urinario inferior²⁴. Le han seguido a lo largo de los años numerosas investigaciones donde este AT. se ha elegido como el más eficaz a nivel del tracto urinario inferior de entre los A.T. clásicos^25-29.

DOXEPINA

La Doxepina es un A.T. clásico del que también se ha investigado su posible efecto sobre la dinámica miccional, ha sido bastante menos popular que la Imipramina, aunque existen investigaciones en animales donde se ha comprobado su validez como posible alternativa en el tratamiento de la incontinencia de estrés³⁰. Así, la Doxepina fue el A.T. que se encontró más potente en los estudios isométricos, en relación con su efecto antimuscarínico y relajante muscular³¹. Levin RM. and Wein AJ. han sido el grupo que más ha trabajado con este fármaco en experimentación animal entre los años 1984 y 1994.

DULOXETINA

Un trabajo de experimentación animal destacable es el realizado por Karl B. Thor and Mary A. Katofiasc en 1995³² sobre los efectos de la Duloxetina en el tracto urinario inferior de 27 gatas. En este trabajo se infundió Ác. Acético o NaCl por un catéter vesical, produciendo en el animal micciones espontáneas periódicas; también se estimuló el nervio pélvico eléctricamente controlando así los estímulos eferentes que llegan al SNC desde el tracto urinario inferior. Se utilizaron varios fármacos para comprobar distintos posibles mecanismos de acción de la Duloxetina, por lo que aparte de ella, se utilizó prazosin, idazoxan, DL-propranolol y methiothepin. Se midieron cambios en el volumen vesical y, mediante electrodos en el esfínter uretral estriado, la actividad electromiográfica de dicho esfínter. Se llegó a la conclusión de que Duloxetina incrementa la capacidad vesical y la actividad del esfínter estriado bajo condiciones de infusión de Ác. Acético en la vejiga. Se comprobó que los receptores 5HT-2, α1, α2 y β-adrenérgicos no intervienen en el efecto de la Duloxetina sobre la vejiga, pero los receptores α1-adrenérgicos y 5-HT sí que intervienen en el efecto sobre el esfínter estriado.

Estos estudios indican que la Duloxetina seguramente será el A.T. de elección para el tratamiento de la incontinencia de estrés y será una alternativa a otros tipos de fármacos que se utilizan en la actualidad, lo que va a incrementar considerablemente el interés por los A.T.

El papel de los receptores 5HT-2 en el control de la función del músculo estriado del esfínter urinario es también sostenido por los estudios de autorradiografía que han mostrado un efecto del DOI, un agonista selectivo 5HT-2, en los núcleos motores del asta ventral de la médula espinal y en las neuronas motoras del esfínter urinario estriado^33,34, el papel de los receptores 5HT-2 es sostenido también por estudios farmacológicos^33,35,36 (Tabla IV).

TABLA IV

EXPERIMENTACIÓN CLÍNICA. LISTADO ]]>

Las neuronas motoras que inervan el esfínter urinario estriado, que salen del núcleo de Onufs y que a través del nervio pudendo llegan al esfínter y a otras localizaciones (Fig. 7), son más sensibles a los efectos de un inhibidor de la recaptación de 5-HT y de NE, que otras motoneuronas, ya que exhiben mayores densidades de neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas que otros núcleos motrices espinales^16,37,38.

Aunque el papel de sistemas noradrenérgicos está en controversia, algunos grupos han encontrado un pequeño efecto en la función vesical después de la administración central de agonistas y antagonistas α1-adrenérgicos³⁹.

Se anticipó que Duloxetina aumentaría las contracciones uretrales mediadas simpáticamente por su inhibición de la recaptación de NE y la consiguiente activación de los receptores β1- adrenérgicos. Sin embargo, se ha visto que la administración de Duloxetina reduce la amplitud de contracciones uretrales debido a la mayor activación de receptores α-adrenérgicos en comparación con la activación de receptores α-adrenérgicos³².

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

IMIPRAMINA

La Imipramina comenzó a utilizarse en clínica a finales de los años 70 en muy variadas situaciones clínicas, confirmándose en general una disminución de la contractilidad vesical con incremento de la resistencia uretral^12,40-42. La investigación clínica sobre la Imipramina es amplia^43-58, cabe destacar el trabajo de Castleden et al. (1981)⁴³ en el que trataron 10 pacientes añosos con inestabilidad del detrusor con una única dosis de 25 mg/Kg de Imipramina al acostarse, incrementando la dosis progresivamente, cada tercer día, hasta conseguir que el paciente fuera continente o hasta que experimentara reacciones adversas hasta una dosis máxima de 150 mg. Al final, 6 de los pacientes consiguieron la continencia (60%). En los pacientes en los que se hicieron cistometrías comparativas se demostró un aumento de la capacidad vesical superior a los 100 ml. con una reducción de la presión intravesical a máxima capacidad de unos 18 cm H2O. También se advirtió un incremento de la resistencia uretral hasta 30 cm H2O.

La mayoría de los autores utilizan la dosis inicial de 25 mg, alcanzando hasta 100 mg si fuera preciso, pero de manera lenta y observando las potenciales reacciones adversas del paciente, con especial cautela en los pacientes añosos. Como se señala más tarde, Imipramina en combinación con antimuscarínicos tienen efecto aditivo, consiguiéndose objetivos con el tratamiento combinado y reduciendo de manera significativa los efectos secundarios.

DOXEPINA ]]> Doxepina fue el A.T. que se encontró más potente en los estudios isométricos⁵⁹, en relación con su efecto antimuscarínico y relajante muscular³⁰. En un estudio randomizado, doble ciego, cruzado, de 19 mujeres con aumento de la frecuencia miccional e incontinencia por urgencia; Doxepina redujo significativamente las pérdidas urinarias medidas por el número de compresas mojadas y también redujo significativamente parámetros cistométricos como capacidad vesical a la primera sensación o máxima capacidad vesical⁶⁰. Se administró una única dosis de 50 mg de Doxepina al acostarse con una dosis adicional de 25 mg por la mañana, si precisa. El número de episodios de incontinencia diurna decreció tanto en las pacientes tratadas con Doxepina como en las tratadas con Placebo de una manera estadísticamente no significativa. El tratamiento con Doxepina fue preferido por 14 pacientes, mientras que sólo 2 prefirieron el Placebo y 3 no tuvieron ningún tipo de preferencias. De entre los que eligieron Doxepina, 12 de ellos consiguieron controlar la incontinencia.

En las guías de la AHCBR las referencias a Imipramina y Doxepina son muy reducidas, citándose un porcentaje de curas próximo al 31%, una reducción de la incontinencia de urgencia entre un 20% y un 77%, y unos efectos secundarios tan variables como entre 0-70%. La ICI recomienda Imipramina para el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

DULOXETINA

Los informes sobre la eficacia clínica y tolerancia de Duloxetina, hasta el momento son reducidos^61-65. La primera información sobre un ensayo clínico fue aportada en Montecarlo en 1999. Los resultados del estudio americano han sido informados por Norton et al. (2002) y recientemente Kerrebroeck et al. (2003), han presentado los resultados del estudio europeo.

Es la Duloxetina el primer A.T. que ha sido investigado a larga escala en estudios aleatorios en circunstancias supuestamente relacionadas con deficiencias del SNC. Basado en las investigaciones animales previamente comentadas se han realizado diversos ensayos clínicos, entre los que destacan, el estudio en fase II publicado por Norton et al. (2002)⁶² y el estudio en fase III publicado por Zinner et al. (2002)⁶⁵. Norton investigó la eficacia y tolerancia de Duloxetina en el tratamiento de la incontinencia de esfuerzo mediante un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, que incluyó 553 mujeres entre 18 y 65 años teniendo como síntoma predominante la incontinencia de esfuerzo. Las pacientes fueron aleatoriamente distribuidas a placebo (138) o Duloxetina en tres dosis diferentes: 20 mg/día (138); 40 mg/día (137); ó 80 mg/día (140). La respuesta al tratamiento fue investigada después de 12 semanas mediante valoración de los episodios de incontinencia y cuestionarios relacionados con la impresión global del paciente sobre su mejoría y sobre la calidad de vida relacionada con la incontinencia. Se confirmó una significativa reducción de los episodios de incontinencia que mejoró con el incremento de la dosis y que se correlacionó con los baremos subjetivos indagados mediante cuestionario. La reducción media de episodios de incontinencia con placebo fue de un 41% comparada con un 54% para Duloxetina en dosis de 20 mg/día (p=0,06), de 59% en dosis de 40 mg/día (p=0,002) y 64% en dosis de 80 mg/día (p=0,001). La mitad de los pacientes que recibieron dosis de 80 mg/día, tuvieron una reducción de episodios de incontinencia superior o igual al 64% (p=0,001 vs. placebo), mientras que el 67% tuvo una reducción mayor o igual al 50% (p=0,001 vs. placebo). Estas mejorías notables sucedieron asociadas a una reducción de la frecuencia miccional y fueron más llamativas en un subgrupo de 63 pacientes en los que la incontinencia de esfuerzo era más severa con más de 14 episodios de incontinencia por semana. Esta mejoría no estuvo exenta de efectos secundarios, que motivaron abandonos del 9, 12 y 15% respectivamente en función del incremento de dosis. El síntoma de intolerancia más común estuvo relacionado con náuseas, pero ni este ni ninguno de los otros efectos secundarios tuvo relieve patológico significativo.

En el estudio en fase III publicado por Zinner et al.⁶⁵, se investigaron 683 mujeres entre 22 y 84 años con incontinencia de esfuerzo que tuvieron más de 7 episodios de incontinencia por semana, en ausencia de polaquiuria, urgencia y con capacidad vesical normal. Se comparó la respuesta a Duloxetina 80 mg vs. placebo y se consiguió una reducción de los episodios de incontinencia de un 50% en todos los casos (n=683) con una p>0,001 y de un 52% en los casos graves, también con una p>0,001 vs. placebo. Nuevamente la causa más común de abandono fueron las náuseas, pero también se detectó fatiga, insomnio, boca seca, estreñimiento, somnolencia y otras alteraciones. Se confirmó en este estudio, que la intolerancia gástrica y las náuseas pueden desaparecer con la continuidad del tratamiento en un periodo de una o dos semanas.

Otros A.T. investigados, pero con menos divulgación que los anteriores son Amitriptilina, Nortriptilina y Milnacipran.

FECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES (Tabla V)

Algunos de los efectos secundarios están relacionados con sus propiedades bioquímicas, por lo que en cierta medida pueden considerarse predecibles. Así, como consecuencia del bloqueo de receptores muscarínicos es frecuente la aparición de estreñimiento y sequedad de boca. En sujetos predispuestos, pueden aparecer trastornos de la acomodación visual y crisis de glaucoma.

TABLA V ]]> EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES

A nivel central, el bloqueo muscarínico puede favorecer la aparición de trastornos de memoria, manifestaciones en forma de bloqueo de palabra, confusión y delirio, especialmente en el anciano. También tienen toxicidad cardiaca en la que también influyen sus propiedades antimuscarínicas. A dosis terapéuticas puede observarse una ligera taquicardia sinusal por el efecto adrenérgico. También pueden aparecer modificaciones electrocardiográficas: prolongación del espacio PR, QRS y QT, siendo estos efectos más pronunciados en pacientes con patología cardiaca preexistente, en los que se puede provocar un bloqueo aurículo-ventricular completo.

Desde el punto de vista hemodinámico, el bloqueo de los receptores α-adrenérgicos es en parte responsable de la hipotensión ortostática producida por los A.T. Este efecto adverso es muy frecuente y el riesgo de padecerlo es superior en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, alteraciones de la conducción y en ancianos. Por otra parte, la hipotensión ortostática, junto a náuseas y fatiga, son las causas más comunes de incumplimiento terapéutico y aumenta la frecuencia de fracturas óseas, infartos de miocardio y accidentes vasculares cerebrales.

La sedación es un efecto secundario de muchos A.T., aunque en algunas ocasiones puede considerarse beneficioso. Otro efecto secundario observado con los A.T. en tratamientos prolongados es el aumento de peso, que conlleva en un gran número de pacientes, al incumplimiento terapéutico. Este efecto se relaciona parcialmente con el bloqueo de receptores H1 y se manifiesta particularmente por una excesiva apetencia por los alimentos hidrocarbonados.

Probablemente como consecuencia del bloqueo de la recaptación de NE, pueden producirse manifestaciones simpaticomiméticas centrales, tales como agitación e insomnio y con más frecuencia temblor, que responde bien al tratamiento con β-bloqueantes. En ocasiones, trastornos en la función sexual, con disminución de la líbido, impotencia, anorgasmia y eyaculación dolorosa pueden ocurrir con la terapia antidepresiva. Debido a la complejidad del proceso de regulación de la función sexual, en el que intervienen mecanismos catecolaminérgicos, serotonérgicos, peptidérgicos y colinérgicos, entre otros, puede entenderse su fácil perturbación por los A.T. y su difícil tratamiento. Por otra parte, los A.T. disminuyen el umbral convulsivo, siendo este efecto más manifiesto en casos de sobredosis.

Los efectos secundarios más frecuentemente observados son atribuibles al efecto anticolinérgico, aunque hay otros muchos producidos por otras causas; todos ellos los podemos ver en la Tabla V. ]]> En un ensayo clínico con Duloxetina se produjeron abandonos del estudio por náuseas y fatigas principalmente, aunque otros efectos secundarios que se observaron fueron insomnio, somnolencia, diarrea y vértigo.

Estos fármacos están contraindicados en pacientes en tratamiento con inhibidores de las monoaminoxidasas, por el riesgo de la potenciación de los efectos secundarios y deben utilizarse con cautela en pacientes con hipertensión y con enfermedad cardiovascular.

Debido a su cardiotoxicidad, su utilización tras un infarto de miocardio está formalmente contraindicada y se extremarán las precauciones en los pacientes con arritmias o cualquier otro tipo de cardiopatía. Por su acción bloqueante colinérgica periférica y central, los A.T. se deberán administrar con precaución en los pacientes con hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo estrecho y estados confusionales tóxicos. Asimismo, la disminución del umbral convulsivo que producen, contraindica relativamente su empleo en la epilepsia. Finalmente, debido a la posible aparición de efectos teratógenos, no es aconsejable su administración durante el primer trimestre del embarazo.

A.T. EN TRATAMIENTOS COMBINADOS

Un recurso muy común desde la presencia de estos fármacos en la clínica, conocidos sus efectos clínicos sobre la dinámica miccional, ha sido combinarlos con diversos productos. Por un lado se han combinado con antimuscarínicos (Oxibutinina, Tolterodina, etc...), los cuales inhiben las contracciones involuntarias del detrusor y aumentan la capacidad vesical, pero tiene muchos efectos secundarios como son reducción de la secreción salival, problemas de acomodación visual, constipación intestinal, somnolencia y alteraciones cognitivas; se asocian para potenciar la acción sobre el detrusor, reducir la actividad vesical y la incontinencia, fundamentalmente de tipo neurológico, en pacientes con lesiones cerebrales, en ausencia de disinergia detrusoesfinterianas. Es una experiencia común, compartida por muchos clínicos, la asociación de un antimuscarínico e Imipramina, que ha sido el fármaco más comúnmente utilizado, a dosis de 25- 50 mg, con la que se consigue en los pacientes con disfunción miccional cerebral un control de la incontinencia por imperiosidad, permitiendo la reducción de la dosis de los antimuscarínicos y de sus efectos sobre el nivel de conciencia sobre todo en los ancianos.

La asociación con Propanolamina, un á-estimulante, en algunos tipos de disfunciones miccionales e incontinencia de esfuerzo tras cirugías endoscópicas o radicales, también ha sido un recurso no infrecuente, del que se tiene poca información documental.

La Temiverina es un antagonista de los canales de calcio con propiedades anticolinérgicas que reduce los episodios de incontinencia en un 48% y con el que aparecen efectos adversos en un 5,6%. La combinación con un A.T. puede reducir aún más los episodios de incontinencia y reducir la dosis de ambos fármacos usados por separado y con ello la incidencia de efectos colaterales.

Se ha utilizado la Imipramina en combinación con estrógenos para el tratamiento de la incontinencia de estrés, aunque hay estudios que indican que la mejor solución a este problema en la mujer es la cirugía. Con los nuevos A.T. como la Duloxetina, hace que esta asociación vuelva a ser válida, o por lo menos, valga la pena estudiarla, para tratar la incontinencia de estrés y evitar o retrasar la cirugía.

CONCLUSIONES

1. Se tiene evidencia experimental y clínica de que los A.T. tienen efectos sobre la dinámica miccional, en grado variable según el fármaco, pero que pueden aportar beneficios concretos sobre las siguientes funciones: contracción del detrusor, potenciación esfinteriana, etc... ]]> 2. Los mecanismos implicados en estas funciones que se han conocido mediante la investigación animal y clínica, están relacionados con los siguientes efectos: relajación y acomodación vesical y contracción uretral, o sea, favorece el almacenamiento de orina.

3. La Duloxetina es un A.T., que se encuentra en la última fase de investigación clínica, que marcará el futuro en el tratamiento farmacológico de la incontinencia de estrés.

4. Los A.T. actúan en vejiga por medio de receptores 5-HT a nivel central, y en uretra mediante receptores 5HT-2 y α1-adrenérgicos.

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Prof. R. Vela Navarrete
Servicio de Urología. Fundación Jiménez Díaz
Avda. de los Reyes Católicos, 2 ]]> 28040 Madrid

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