Factores pronósticos y predictivos del carcinoma de próstata en la biopsia prostática

Prognosis and predictive factors of prostate cancer in the prostatic biopsy

De Torres Ramírez I.

Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Vall'dHebrón. Barcelona.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

En este trabajo de revisión se exponen los criterios diagnósticos de cáncer en la biopsia prostática así como el significado de otras lesiones morfológicas (PIN de alto grado, hiperplasia adenomatosa atípica, ASAP y atrofia proliferativa inflamatoria) o variaciones histológicas en el contexto de la biopsia. Se presentan los parámetros histológicos fundamentales de utilidad pronóstica que se recomienda informar en la biopsia prostática de rutina: grado histológico de Gleason, tipo histológico del tumor, nº de cilindros invadidos, cuantificación tumoral, localización de la biopsia y permeación linfovascular. Se destacan asimismo otros marcadores pronósticos y predictivos de carácter molecular, actualmente en estudio y probablemente involucrados en la progresión tumoral.

Palabras clave: Predictivo. Pronóstico. Histológico. Molecular. Próstata. Cáncer.

ABSTRACT

This paper reviews the morphological cancer diagnosis criteria on needle biopsies , the predictive meaning of the pathological lesions of HGPIN, HAA, and P.I.A and the peculiar histopathological patterns in prostatic adenocarcinoma. We present the histological parameters that the pathologist has to informe in the diagnositic, on the routine prostate needle biopsy: Gleason histological degree, histological type, number of invaded cilindres, percentage of tumor in each cylinder, location of the biopsy and ymphovascular invasión. We also emphasize the importance of new predictive biomarkers nowadays in study and probably involved in tumor progression.

Key words: Predictive. Prognosis. Histological. Molecular. Prostate. Cancer.

El papel del patólogo en la valoración de la biopsia prostática juega un papel decisivo para establecer el diagnóstico de cáncer de próstata. El estudio histopatológico de la biopsia prostática es esencial para definir el tratamiento y el pronóstico del paciente. En la última década el screening de la población masculina a través del PSA sérico, la ecografía transrectal y la implantación de la biopsia extensiva y/o por saturación ha incrementado la posibilidad de diagnosticar pequeños focos de cáncer o un mínimo cáncer que va a implicar en la mayoría de los casos una prostatectomía radical. Las técnicas de inmunohistoquímica con citoqueratinas de alto peso molecular (34 beta E12) y p63 son de mucha utilidad para corroborar la ausencia de capa basal en los focos sospechosos y confirmar un mínimo foco de adenocarcinoma o apoyar en caso contrario la benignidad del proceso^1,2. Es conocido sin embargo que la negatividad de inmunotinción para células basales en glándulas sospechosas no necesariamente indican malignidad y algunos patrones de glándulas benignas pueden morfológicamente aparentar neoplasia, habiéndose descrito que glándulas benignas incluso pueden disponerse alrededor de filetes nerviosos imitando una invasión perineural³. Se han descrito por otra parte patrones de PIN de alto grado que simulan adenocarcinoma y adenocarcinomas con epitelio estratificado que pueden simular PIN de alto grado⁴. Por último el reconocimiento de las lesiones acinares atípicas (ASAP)⁵ y de algunas lesiones inflamatorias peculiares recientemente descritas de atrofia proliferativa inflamatoria (PIA)^6,7, ha supuesto para el patólogo enfrentarse a una mayor complejidad en la interpretación y diagnostico de la biopsia prostática. Es por ello fundamental conocer que parámetros morfológicos deben constar en el informe patológico de la biopsia prostática y que por su relevancia clínica van a dar una información valiosa al urólogo para el diagnóstico y pronóstico del paciente con cáncer de próstata. El presente trabajo presenta una actualización de las últimas entidades y las nuevas perspectivas en el abordaje de la biopsia prostática con especial énfasis en los factores pronósticos y predictivos.

Criterios morfológicos del adenocarcinoma prostático y de sus variantes

En el estudio morfológico de la biopsia prostática es recomendable seguir unas pautas y enmarcar el diagnóstico de la biopsia en una de las siguientes categorías diagnósticas: (1) adenocarcinoma, (2) proliferación acinar pequeña y atípica (ASAP), (3) neoplasia intraepitelial de alto grado (HGPIN), (4) inflamación o (5) tejido prostático benigno⁸.

La información histopatológica de la biopsia va a ser extremadamente útil para que el urólogo establezca una actitud terapéutica de mayor o menor agresividad según la probabilidad de invasión extracapsular o de progresión que se derive de los datos que el patólogo aporta: extensión del tumor en cada cilindro, localización del tumor y grado histológico de malignidad según la el grado de Gleason. Otros hallazgos morfológicos como la invasión perineural, densidad microvascular, permeación linfovascular, ploidía de DNA aunque pueden aumentar el valor predictivo de los anteriores, no están todavía validados como factores con valor pronóstico independiente.

El diagnóstico de adenocarcinoma en la biopsia prostática se basa en una combinación de hallazgos arquitecturales y citológicos (Fig. 1). La mayoría de adenocarcinomas se diagnostican con la tinción de hematoxilina-eosina (H&E) y únicamente cuando existe un pequeño foco sospechoso será de utilidad practicar técnicas de inmunohistoquímica. Los criterios morfológicos que se aplican en el diagnóstico de cáncer son:

1. Arquitecturales: basados en el patrón infiltrativo de las glándulas a bajos aumentos (X100) (distorsión arquitectural, espacio interglandular irregular, tamaño variable de las glándulas, contornos glandulares irregulares).

2. Citológicos: basados en las características nucleares a grandes aumentos (X250, X400) tamaño nuclear, hipercromasia y presencia de nucleolo (>1,50 mm), para lo cual los cortes deberán ser finos con una tinción H&E bien contrastada.

Algunos hallazgos morfológicos que se observan ocasionalmente aunque no concluyentes de cáncer pueden ayudar al diagnostico como son la presencia de cristales acidofilicos intraluminales (productos de degradación mineral y proteica de los acinis glandulares con alto contenido en calcio, fósforo y azufre) si bien no especifico de carcinoma ya que se observan en algunas hiperplasias, puede ser de utilidad en las biopsias de metástasis de adenocarcinoma de origen desconocido⁹. Otro hallazgo usual es la presencia de mucina amorfa, ácida (Azul Alcian a pH 2,5 +) y discretamente basofílica en luces glandulares a diferencia de la secreción de mucina neutra (PAS +) intraglandular en glándulas normales. La presencia de mucina ácida no es tampoco especifica de carcinoma ya que puede observarse en lesiones benignas como la hiperplasia adenomatosa atípica, la adenosis esclerosante y la neoplasia intraepitelial prostática. Otra morfología inusual y peculiar asociada a adenocarcinoma es la presencia de micronodulos colagenosos o fibroplasia mucinosa que consiste en pequeñas masas de material paucicelular eosinofilico y fibrilar de estroma que comprime los acinis neoplásicos (Fig. 1B), debidos probablemente a la extravasación de mucina ácida en el estroma prostático circundante. Este hallazgo se observa en el 0,6% de las biopsias y en el 12,7% de las prostatectomías y en general asociados a adenocarcinomas de tipo mucinoso¹⁰.

La mayoría de adenocarcinomas prostáticos (mas del 90%) que se diagnostican en la biopsia son de tipo acinar o convencional. Se han descrito recientemente variaciones morfológicas de adenocarcinoma acinar que si bien no son tipos histológicos (no tienen implicaciones clínicas ni pronósticas) sí permiten al patólogo su reconocimiento como adenocarcinoma convencional: atrófico, pseudohiperplásico (Fig. 1A), de células espumosas ("foamy cell') con células de Paneth, glomeruloide, hipernefroide... Esta morfología en el diagnóstico histopatológico ha de ser informada en términos meramente descriptivos. Existen otros tipos histológicos distintos al adenocarcinoma convencional¹¹ que pueden ser identificados en la biopsia: ductal, mucinoso (Fig. 1E), en anillo de sello, carcinoma de células pequeñas, carcinoma sarcomatoide. Dado que en la biopsia solo hay una escasa representación de la totalidad de tumor y se desconoce el porcentaje del componente histológico distinto al acinar, se recomienda que en informe anatomopatológico se haga constar como:

- Adenocarcinoma de próstata con diferenciación mucinosa.

- Adenocarcinoma de próstata con áreas de células en anillo de sello ya que en estos casos es frecuente que haya un componente acinar asociado.

- Carcinoma adenoescamoso.

- Carcinoma de células pequeñas.

- Carcinoma sarcomatoide.

- Carcinoma urotelial (afectando ductos y acinis prostáticos sin invasión estromal con lo cual puede ser de origen vesical, o afectando acinis y estroma o primario uretral prostático).

- Carcinoma adenoide quístico.

Los tres primeros tipos histológicos, en los que puede además haber un componente de adenocarcinoma acinar asociado, serán tipificados posteriormente en la pieza de prostatectomía, teniendo en cuenta que, si el urólogo decide otro tratamiento, ya se ha indicado la agresividad que confiere el tipo histológico tumoral en el informe de la biopsia prostática.

PIN de alto grado y la hiperplasia adenomatosa atípica en la biopsia prostática

1. La actual práctica de biopsia extensiva protocolizada que aumenta la tasa de detección precoz de cáncer.

2. El menor porcentaje de adenocarcinoma mínimo que se asocia a HGPIN

3. Los focos de HGPIN no asociados a cáncer concomitante.

Las áreas HGPIN expresan AMACR con una intensidad similar al carcinoma, pero estudios semicuantitativos han demostrado menor intensidad significativa en aquellas áreas de PIN respecto a las áreas de carcinoma invasivo^20,21.

La hiperplasia adenomatosa atípica (HAA), considerada por algunos la lesión precursora del adenocarcinoma de zona transicional, puede representar un problema diagnóstico en la biopsia prostática extensiva que incluya dicha zona. En la serie de Yang²² (2002) con 40 casos de HAA procedentes de adenomectomías, RTUs y prostatectomías se observó positividad focal e intensa para células basales en el 100% de los casos con inmunotinción para citoqueratina basal y únicamente positividad leve en un 10% para AMACR . En otro estudio Jiang²³ también observó en su serie de 11 casos de HAA una positividad leve para AMACR solo en 3 casos. Por lo tanto la tinción de inmunohistoquímica para p504S/AMACR ayuda en la mayoría de los casos de hiperplasia adenomatosa atípica, pero no en todos, a diferenciarla del adenocarcinoma.

Proliferación acinar pequeña y atípica (ASAP) en la biopsia prostática

La morfología de "pequeña proliferación acinar atípica" conocida como ASAP (Atypical Small Acinar Proliferation) se observa en el 3-5% de las biopsias⁵. Esta proliferación acinar atípica no es en sí una entidad patológica, sino una categoría diagnóstica o expresado de otro modo un conjunto de hallazgos morfológicos en la biopsia que no permiten al patólogo establecer con claridad de que tipo de lesión se trata. Es preferible utilizar el termino de "pequeño foco de glándulas con atipia" a asentar un diagnóstico de malignidad o benignidad ya que: (1) el numero de glándulas del foco es muy limitado, (2) no se puede descartar se trate de un foco de adenosis o HGPIN distorsionado, (3) no podemos diferenciar glándulas atróficas de la variante de adenocarcinoma atrófico en un pequeño foco, (4) si hay inflamación asociada puede tratarse de atipia reactiva y (5) el artefacto de la biopsia puede distorsionar el tejido prostático en el foco que se esta valorando.

Los factores que determinan el diagnóstico de proliferación acinar atípica son.

• Tamaño:

- Tamaño pequeño del foco acinar (media de 0.4 mm).

- Grupo acinar pequeño en el margen del cilindro.

• Rasgos histopatológicos: ausencia de una morfología clara:

- Distorsión de los acinis.

- Ausencia de criterios completos de malignidad (atipia pero no meganucleolo).

- Patrón acinar adherido.

- Pérdida del foco sospechoso tras efectuar nuevo corte para inmunohistoquímica.

- Foco con expresión negativa para CK basal pero sin criterios de malignidad.

- Criterio de posible benignidad pero con PIN asociado.

• Inflamación:

- Prominente inflamación en el grupo acinar presuntamente benigno que lo distorsiona.

- Atipia celular reactiva a la inflamación con nucléolo e hipercromasia.

El valor predictivo de ASAP según las series oscila entre un 40% y 50%. El riesgo de cáncer en la segunda biopsia, con un diagnostico previo de ASAP, oscila en el 50% representando el resto lesiones reactivas, con mayor frecuencia acinis atróficos^24-29.

La incidencia de ASAP ha disminuido en los últimos años tras la introducción del marcador AMACR en el estudio rutinario de la biopsia de próstata. En un estudio reciente comparan el valor predictivo de ASAP en los años 1997-2000 respecto a los años 2000-2005, se ha observado un descenso de su valor predictivo desde 45% en el primer grupo al 37% en el segundo grupo¹⁹. Este cambio en el valor predictivo puede atribuirse a: (1) el estudio de mas cilindros en la biopsia extensiva utilizada actualmente, puesto que si se detecta un ASAP en uno de los cilindros, con frecuencia se diagnostica adenocarcinoma en algún cilindro restante, resolviendo así el problema y (2) la introducción del anticuerpo para inmunohistoquimica de la a-Methylacyl-Coa-Racemasa, muy resolutiva en un alto porcentaje de casos. Iczowsky³⁰ en su serie de biopsias con ASAP, consiguió resolver el 80% de los casos, utilizando la citoqueratina 34bE12 y la P504S. En otro estudio retrospectivo de biopsias con diagnóstico de ASAP e inmunotinción con CK basal 34bE12 aplicando sobre estos casos una inmunotinción de AMACR se logró dilucidar el 31% de sus casos³¹. En la serie de Molinié³² utilizando un cocktail de p63/AMACR en 104 casos de ASAP, se pudo resolver hasta el 87% de los casos, la mayoría como focos de adenocarcinoma. En una amplia revisión de 567 lesiones de ASAP procedentes de 4.046 biopsias remitidas como caso consulta a un grupo de uropatólogos expertos se observó, que tras estudio inmunohistoquímico con citoqueratinas de alto peso molecular, p63 y AMACR, la lesión que más simulaba cáncer era la atrofia parcial (35.8%) con negatividad total para citoqueratina basal en el 13% y positividad dudosa en el 87% de estos casos. El segundo tipo de lesión no tumoral (25,7%), corresponde a glándulas benignas aglutinadas artefactadas con inmunoexpresión positiva para AMACR en el 64% de casos e inmunotinción negativa para citoqueratina basal en el 19%, insuficiente por otra parte para asentar un diagnostico de adenosis¹⁸.

Atrofia Proliferativa Inflamatoria (P.I.A): significado en la biopsia prostática

El papel de la inflamación crónica en la carcinogénesis prostática esta siendo replanteada de nuevo, al demostrarse recientemente alteraciones somáticas de los genes implicados en las defensas frente al daño inflamatorio, durante el ciclo de lesión y reparación tisular^33-34. Existen diversos estudios poblacionales en los que se encuentra un incremento en el riesgo relativo de contraer cáncer de próstata en pacientes con antecedentes de prostatitis o algún episodio de enfermedades de transmisión sexual. Se dispone también de datos epidemiológicos sobre genética que implican algunas variantes germinales de genes asociados con aspectos inmunológicos de la inflamación en la modulación del riesgo de cáncer prostático³⁵. La presencia de acinis con atrofia del epitelio en próstata periférica ha sido una morfología clásicamente reconocida por los patólogos^36-38. Dado que este tipo de atrofia usualmente se asocia a inflamación crónica y aguda, y en base a los trabajos de De Marzo⁶ se definió la lesión de "atrofia proliferativa inflamatoria" o PIA considerándola una nueva lesión precursora en el desarrollo del cáncer prostático y/o PIN de alto grado (Fig. 2). En la morfología de PIA, las células de tapizamiento de la atrofia acinar muestran un peculiar aspecto proliferativo con aumento del tamaño nuclear y presencia de nucleolo en el contexto de una intensa inflamación periacinar y estromal (Fig. 3). Se ha propuesto, siguiendo el esquema de Rushka³⁹, una clasificación histológica de las lesiones de PIA en los siguientes tipos: atrofia simple, hiperplasia post-atrófica y patrón mixto (atrofia simple/hiperplasia post-atrófica). En la actualidad estos patrones morfológicos están siendo objeto de estudios multicéntricos para su estandarización. En las áreas de PIA en próstata periférica las células epiteliales proliferativas muestran un aumento del tamaño nuclear y presencia de nucleolo con un grado intermedio entre células de epitelio normal y células epiteliales del HGPIN^6,39. Las glándulas atróficas en la lesión de PIA tienen una apariencia hipercromática a bajos aumentos pero conservan la configuración de doble capa presente en la próstata normal (células basales y secretoras luminales). Sin embargo, el compartimento basal es más claro, y la proliferación cambia desde el epitelio basal al luminal, como ocurre en el HGPIN (Fig. 3a). Estas células epiteliales de la atrofia tipo PIA representarían un tipo de célula epitelial "intermedia" con una morfología entre célula basal y célula secretora prostática con ausencia de expresión para p63 y p27^Kip1, intensa coexpresión de queratinas CK^5,8,18, así como de receptor c-MET y débil expresión para PSA y receptor de andrógenos⁴⁰. Este tipo de célula intermedia de la lesión de PIA esta siendo postulada como posible célula "diana" del estrés oxidativo, en la carcinogénesis prostática^6,7,41.

- Aspectos morfológicos: (a) la localización periférica de todas estas lesiones (b) la alta incidencia de PIA en prostatectomías con HGPIN y cáncer así como la distribución multifocal en próstata periférica (c) la observación en algunos casos de una clara continuidad morfológica entre la lesión de PIA y áreas de HGPIN o su proximidad de <100mm tanto con áreas de HGPIN como con focos de CaP^6,7,42.

- Aspectos moleculares: El perfil molecular de la PIA es similar al HGPIN y al CaP. Se ha demostrado que células epiteliales de PIA presentan cambios moleculares de respuesta al estrés oxidativo con expresión de altos niveles de GSTA1 y COX-2^42-44, mutaciones de p53⁴⁵ e hipermetilación en el gen promotor del GSPT1⁷. La pérdida de función de GSTP1 en la PIA, podría generar células de PIN y CaP, al incrementar la susceptibilidad al daño genómico secundario a los agentes oxidantes inflamatorios y a los carcinógenos de la dieta. Existen también estudios cromosómicos con FISH que demuestran similitudes moleculares entre PIA y PIN de alto grado con ganancias en el cromosoma 8 en ambas lesiones precursoras⁴⁶.

En resumen, los principales cambios moleculares descritos en las lesiones de PIA que justificarían la hipótesis de posible lesión precursora del adenocarcinoma prostático serían la expresión aumentada para Ki-67 (marcador de replicación celular) y Bcl-2, (pudiendo contribuir a una mayor resistencia a la apoptosis), la menor expresión de p27 (al igual que en PIN de alto grado y el CaP) la sobreexpresión para K5 y c-MET; y expresión laxa de K14, la negatividad para p63 en el compartimiento luminal epitelial de la lesión de PIA, con fenotipo de "célula intermedia" entre la células basal y secretora, las anormalidades a nivel del cromosoma 8 detectadas por FISH, el incremento en las mutaciones de p53, p16 y del receptor de andrógenos, y por último el incremento en la frecuencia de metilación de islas GpC del gen GSTP1.

En la actualidad hay gran controversia en el significado clínico de las lesiones de PIA ya que algunos autores no han observado su relación con HGPIN^47,48 y no todos los PIN de alto grado o carcinomas de zona periférica se asocian a áreas de atrofia proliferativa inflamatoria⁴². En definitiva, los focos de PIA en próstata periférica podrían ser consecuencia de una respuesta proliferativa asociada a la edad y a estímulos microambientales que provocarían alteraciones genómicas, originando así focos de neoplasia intraepitelial de alto y finalmente adenocarcinoma.

Se requieren sin embargo muchos más estudios moleculares con series amplias en tejido prostático humano patológico para confirmar la nueva hipótesis de lesión de PIA como precursora de cáncer prostático. Es importante remarcar que en el informe anatomopatológico de momento no se recomienda la utilización de este término y si se observa debe describirse como inflamación y atrofia glandular.

Factores pronósticos y predictivos en la biopsia prostática

Los factores pronósticos son aquellos parámetros que pueden predecir la conducta biológica y la agresividad de un tumor⁴⁹. Estos factores se han clasificado en dos categorías: (1) factores "pronósticos" o que predicen la recidiva o progresión de un tumor independiente del tratamiento y (2) factores "predictivos" o aquellos capaces de predecir la respuesta o resistencia después de un tratamiento específico. Actualmente no existen marcadores predictivos con evidencia aplicables a la biopsia de próstata, es decir al contrario de lo que ocurre en otros carcinomas, como el de mama en que la expresión cuantitativa de receptores hormonales en la biopsia predice la respuesta al tamoxifeno, en el cáncer de próstata no ocurre lo mismo con los receptores de andrógenos y la respuesta a hormonoterapia. Algunos parámetros pronósticos basados en la morfología son básicos y aplicables en la biopsia prostática para que el urólogo pueda delinear a través de los denominados nomogramas clínicos, las estrategias terapéuticas más adecuadas a cada paciente.

Factores pronósticos morfológicos

1. Grado histológico de Gleason en la punción biopsia prostática

El sistema de gradación de Gleason debe efectuarse siempre en la biopsia de próstata ya que se ha demostrado como un indicador pronóstico junto con el PSA sérico y el estadio clínico lo que va a determinar la actitud terapéutica en muchos casos.

La gradación de Gleason utilizada desde 1966 sólo se modificó ligeramente en 1974 introduciendo en el patrón 3 la arquitectura cribiforme y papilar, y en el patrón 4 la arquitectura de glándulas coalescentes. En 1977 se redefinió una arquitectura cribiforme distinta para el patrón 4 y se precisó la morfología de comedocarcinoma para el patrón 5. La uropatología en esta última década ha presentado algunas novedades que ha hecho necesario la revisión del sistema de gradación de Gleason utilizado:

1) El abordaje actual de la biopsia prostática con numerosos cilindros muy finos que mapean la próstata con carcinoma en estadio a veces muy precoz.

2) La descripción de nuevas variantes morfológicas del adenocarcinoma acinar: glomeruloide, espumoso, pseudohiperplásico, atrófico que no estaban catalogados dentro del sistema de gradación.

3) La introducción de la inmunohistoquímica con marcadores de células basales (CKbasal 34bE12, p63). y recientemente el AMACR con lo cual pequeñas lesiones anteriormente catalogadas como de Gleason 1+1 o 1+2 hoy podemos filiar como adenosis/HAA o bien algunos patrones cribiformes de HGPIN hoy podemos constatar que se trata de adenocarcinoma con patrón 4 por la ausencia de marcadores basales y positividad para AMACR.

Al objeto de considerar los posibles cambios necesarios en el sistema de gradación de Gleason se celebró en San Antonio de Tejas, la Confe-rencia de Consenso de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP) en la que intervinieron tanto patólogos como urólogos de prestigio internacional³. La gradación de Gleason se debe efectuar inicialmente a pequeños aumentos (4X,10X) en los que se determina la relación glándula-estroma para la arquitectura y posteriormente utilizar aumentos mayores (X25, X40) para los detalles citológicos y glandulares para por ejemplo distinguir entre patrones 3-4 o corroborar los focos de necrosis. Si se valora la biopsia de inicio a grandes aumentos probablemente estaremos sobregradando el tumor. Los principales cambios introducidos en la gradación se refieren a patrones en el adenocarcinoma acinar y a la gradación de otros tipos histológicos:

Patrón 1 y 2: el grado sumatorio 2 (1+1) ,3 (1+2) o 4 (2+2) no debe utilizarse en biopsias prostáticas ya que la mayoría corresponden a tumores de zona transicional incidentales que se observan en material de resección transuretral prostática o adenomectomías por hiperplasia glandular benigna. En el diagnóstico de la biopsia no debe usarse ya que: (1) no se ha demostrado buena correlación con el grado posterior de la prostatectomía que suele siempre ser de mayor grado (2) induce al urólogo a error al pensar que se trata de un tumor indolente y (3) existe escasa reproducibilidad en esta gradación, incluso para uropatólogos expertos.

Patrón 2 y 3: el grado sumatorio 5 (3+2) o (2+3) es poco frecuente y probablemente el patrón 2 sea debido la coexistencia de un adenocar-ci-noma de zona transicional biopsiado en algún cilindro, pero también se confunde con el patrón 4 de tipo hipernefroide y hay que constatar para diagnosticar un patrón 2 en los cilindros la periferia de las glándulas bien circunscrita. El patrón 3 puede cambiar la actitud terapéutica y así un paciente con PSA sérico bajo y con este grado sumatorio de 6 (3+3) o menor, podrá beneficiarse de un tratamiento con braquiterapia. Así el score sumatorio 7 se interpretará como moderadamente diferenciado cuando los patrones sean 3+4 o pobremente diferenciado con los patrones 4+3, ya que en este último caso se sabe que aumenta la probabilidad de afectación extracapsular del tumor. El cirujano puede tener en cuenta estos patrones así como el porcentaje de extensión de tumor en la biopsia para plantearse prostatectomía amplia con vandeletas neurovasculares o preservarlas para evitar la impotencia⁵¹.

En cuanto al patrón 4 que en la clasificación original constaba solo como patrón hipernefroide posteriormente ya se introdujeron las morfologías de "glándulas fusionadas" y morfología "cribiforme" siendo éstas las mas frecuentes en este patrón (Fig. 1C).

El patrón 5 que a veces plantea problemas en la valoración de comedonecrosis pues se ha observado que ocasionalmente un patrón cribiforme 4 puede tener focos de necrosis central, el grupo de consenso ha redefinido la comedonecrosis que tiene que ser estricta en el patrón 5 con presencia de cariorrexis y células necróticas en el centro de la necrosis especialmente si se observa un patrón cribiforme (Fig. 1D).

El grado sumatorio 8-10 (adenocarcinoma escasamente diferenciado) es también crucial porque el urólogo según el porcentaje de extensión del tumor en la biopsia podría plantear al paciente otras opciones terapéuticas a la prostatectomía radical.

En las biopsias prostáticas post-hormonoterapia ni en las biopsias de las metástasis⁵² ya que el sistema de Gleason esta basado en la arquitectura y relación de las glándulas neoplásicas-estroma la cual se altera tanto en los tratamientos hormonales como en la implantación de glándulas prostáticas neoplásicas en otros tejidos como el hueso.

¿CÓMO RECOMIENDA LA ISUP GRADAR LAS VARIACIONES MORFOLÓGICAS DE ADENOCARCINOMA ACINAR PROSTÁTICO?

- Carcinoma de células espumosas o "Foamy cell" carcinoma: 3+3

- Adenocarcinoma con micronódulos de colágeno o Fibroplasia mucinosa: 3+3

- Presencia de estructuras glomeruloides: es poco frecuente y no hubo consenso (el 50% asignó un patrón 3 y el otro 50% patrón 4)

- Adenocarcinoma pseudohiperplásico: 3+3

¿CÓMO SE DEBEN INFORMAR EN LA BIOPSIA LOS PATRONES SECUNDARIOS CON ESCASO PORCENTAJE?

- Si el patrón primario es 5 ó 4 y el secundario es de bajo grado y representa <5% del tumor hay que ignorarlo y gradarlo como 5+5 o 4+4

- Si se trata de un tumor mínimo en la biopsia y el patrón primario es de 3 en un 5% con algunas glándulas con patrón 4, deberá gradarse como 4+3 pues se presupone un error de muestreo en la toma biopsia o al menos se debe hacer constar en el informe la problemática suscitada.

- Por el contrario, en la biopsia prostática con tumor representativo y cualquier porcentaje de patrón secundario de alto grado 4 ó 5 aunque sea <5% se ha de informar como secundario. Así si tenemos 98% patrón 3 y 2% patrón 5 el sumatorio deberá ser 3+5.

¿ES NECESARIO INFORMAR DEL PATRÓN "TERCIARIO" EN LA BIOPSIA?

En la biopsia prostática si nos encontramos tres patrones distintos (patrón 3,4 y 5) en varias proporciones similares, se deberá informar como alto grado 8-10, si en alguna proporción aunque sea la menor observamos patrón 4 o 5 . Así si por ejemplo en la biopsia tenemos un score total de patrón primario y secundario de 3+4 y hay además un patrón terciario de 5, se deberá gradar como 8 (3+5). En principio en la biopsia sola debe gradarse el score sumatorio de dos patrones ya que la gradación histológica de Gleason interviene en las decisiones del urólogo y es un parámetro importante en los nanogramas predictivos que utilizan a menudo para valorar la terapéutica a instaurar, evaluar el pronóstico del paciente después de la prostatectomía o el pronóstico post-radioterapia^53-55. En las piezas de prostatectomía es opcional pudiendo informar del patrón terciario aunque no se ha demostrado su valor pronóstico.

¿Y SI LA BIOPSIA TIENE TUMOR CON DIFERENTES GRADOS EN LOS DIFERENTES CILINDROS?

El grupo de consenso en este aspecto apoya el informar los diferentes grados en los distintos cilindros si estos se remiten por separado y valorar globalmente los cilindros cuando se remiten juntos. En el trabajo de Kunz⁵⁶ se demostró que cuando en un cilindro el core era de 4+4 y en los otros de 3+4 o 4+3 el resultado en la pieza de prostatectomía era de 4+4 superponible a las biopsias de otros casos con score global en los cilindros de 4+4. Se ha observado por otra parte que el patrón de Gleason más alto detectado en el cilindro con mayor porcentaje de tumor, se correlaciona con el grado de Gleason de la pieza de prostatectomía⁵⁷. Frecuentemente los cilindros que remite el urólogo suelen estar fragmentados siendo muy difícil asignar el porcentaje que tiene un patrón determinado. Por ello se ha consensuado que en estos casos prevalecerá el grado del mayor porcentaje tumoral asignándole un patrón secundario al mínimo porcentaje del tumor observado en el cilindro fragmentado. Así si el score de los cilindros óptimos es de 3+3 y hay uno subóptimo fragmentado de patrón 4 se deberá asignar un grado histológico de 3+4.

El sistema de gradación nuclear de la OMS que valora los cambios nucleares de anaplasia con tres grados 1, 2 y 3 según la atipia nuclear es un dato opcional que se puede utilizar además del grado histológico de Gleason pero en la practica no se suele informar ya que aisladamente no tiene capacidad pronostica⁵⁸.

2. Tipo histológico

Si bien el adenocarcinoma acinar es el que con mayor frecuencia se observa en una biopsia prostática hay que tener presente que en la biopsia se pueden presentar otros tipos histológicos con peor pronóstico, como el adenocarcinoma ductal⁵⁹ (Fig. 1F) o el carcinoma coloide⁶⁰ (Fig. 1E). Se ha definido por consenso que ambos tipos histológicos deberán gradarse histológicamente como patrón sumatorio de Gleason 8 (4+4) reflejando su peor conducta evolutiva.

El tipo histológico de carcinoma de células pequeñas o carcinoma neuroendocrino de célula pequeña, con inmunoexpresión para marcadores neuroendocrinos como la sinaptofisina o cromogranina A. no debe nunca gradarse, ya que se trata de un tipo histológico distinto al adenocarcinoma acinar poco diferenciado y por tanto con una histología, inmunoperfil y comportamiento clínico comparable a su contrapartida pulmonar tanto en su agresividad clínica como en la respuesta al tratamiento oncológico especifico⁶¹.

3. Número de cilindros invadidos y cuantificación de tumor en la biopsia prostática

El número de cilindros remitidos en los que el patólogo observa invasión por adenocarcinoma es un dato importante en el informe patológico de la biopsia prostática ya que ha sido correlacionado con el grado histológico de Gleason, el estadio patológico, y el volumen tumoral en las consecuentes piezas de prostatectomía^13,62,63. Por otra parte el número de cilindros invadidos también se ha correlacionado recientemente con un mayor riesgo de márgenes quirúrgicos positivos, recidiva bioquímica, progresión tumoral y no respuesta a la radioterapia después de la prostatectomía^64-70.

La cantidad de tumor que el patólogo observa en los cilindros depende muchas veces de varios factores como son el volumen de tumor real, el número de biopsias que se obtienen, el procedimiento técnico de obtención de las biopsias con mayor o menor fragmentación de los cilindros, la distribución multifocal del cáncer y la selección previa de pacientes. No hay consenso en la literatura de como cuantificar la extensión del tumor en los cilindros. Existen dos métodos de cuantificación que se emplean:

1. Medir en mm. la longitud de tumor - ya sea en cada cilindro si se envían por separado, o la longitud tumoral total en todos los cilindros de cada lóbulo - utilizando incrementos lineales de 0,5 mm.

2. Calcular el porcentaje de tumor en los cilindros conjuntamente -% de tumor global respecto al total de los cilindros o por separado % de tumor en cada cilindro- utilizando incrementos porcentuales de 5 a 10%.

Si bien la presencia de alto porcentaje de tumor en múltiples cilindros y la bilateralidad se correlaciona con un mayor volumen prostático y estadio patológico avanzado en la consiguiente pieza de prostatectomía⁷¹, no ocurre así en el caso de observar escaso tumor en la biopsia. El detectar un pequeño porcentaje de tumor o adenocarcinoma mínimo en uno o más cilindros, no es garantía de tumor clínicamente insignificante en la pieza de prostatectomía radical^72-74.

En la información sobre la extensión y cantidad tumoral que el patólogo debe transmitir al urólogo en la biopsia prostática debe constar:

- El nº de cilindros invadidos.

- La cantidad de tumor en los cilindros (es opcional el método puede ser en mm. o valorar el porcentaje).

- La bilateralidad.

Algunos estudios prometedores utilizan múltiples parámetros morfológicos y bioquímicos (porcentaje de tumor en la biopsia, PSA, grado histológico en la biopsia) junto a técnicas de imagen y redes neurales artificiales, con resultados prometedores lo que podría ser en el futuro una metodología útil para valorar la conducta biológica en cáncer prostático^79-82.

4. Localización del tumor en la biopsia prostática

La localización del cilindro prostático puede tener implicaciones pronósticas en el caso de invasión tumoral del cilindro procedente de vesícula seminal o del tejido adiposo extraprostático. En ambos casos se aporta valiosa información del probable estadio patológico tumoral ya se ha demostrado una correlación significativa entre la invasión de estas estructuras y afectación extraprostática (pT3) en la pieza de prostatectomía²⁹. Por el contrario el hallazgo de células ganglionares o filetes musculares invadidos por tumor no presupone enfermedad extraprostática ya que si bien el tejido adiposo intraprostático es excepcional, es frecuente encontrar células ganglionares o filetes fibromusculares en el estroma prostático.

Por otra parte la localización de la biopsia puede también orientar al patólogo sobre la benignidad de estructuras "simuladoras" de adenocarcinoma como es la presencia de glándulas de Cowper en la biopsia del ápex, o el epitelio atrófico de zona central en biopsia de la base. El lugar de procedencia de los cilindros en la biopsia prostática es además útil al establecer el diagnóstico de proliferación acinar atípica no diagnostica de cáncer ya que en este caso se conoce la zona en donde deberá repetirse la biopsia para obtener un resultado concluyente. La localización del tumor en la biopsia puede tener interés en el estudio de la pieza de prostatectomía si es parcial y no se observa tumor residual, pues permitirá al patólogo seriar y dirigir el estudio con múltiples bloques en la zona anatómica para detectar el cáncer mínimo.

La localización del tumor puede intervenir en la estrategia terapéutica y así una invasión de tejido adiposo extraprostático o la invasión extensa de los cilindros de base puede indicar un tumor locamente avanzado, también la afectación de cuello vesical o posible margen positivo, obliga al urólogo a plantear una actitud quirúrgica más agresiva en la prostatectomía radical o bien optar por un tratamiento alternativo radioterápico.

La invasión perineural que se identifica en un 20%-38% de las biopsias prostáticas^83,84 no es un factor pronóstico independiente, pero en el caso de extensa invasión perineural en la biopsia prostática, aumenta el riesgo de infiltración extraprostática en el estadiaje patológico^85-87 y podría ser un factor predictivo de metástasis ganglionares y progresión tumoral tras la prostatectomía. En algunos estudios este parámetro se ha demostrado como factor pronostico independiente junto al grado histológico de Gleason y así una importante invasión perineural en la biopsia asociada a un grado de Gleason >7, muestra una significativa menor respuesta a la radioterapia^88-90.

6. Invasión linfovascular

La permeación vascular o linfática por nidos tumorales es muy infrecuente observarla en la biopsia. Hay que diferenciar una permeación vascular /linfática con el artefacto estromal y acinar post-fijación que se observa ocasionalmente y siempre es recomendable efectuar una técnica de inmunohistoquímica para identificar endotelios como el CD34 o CD31. La permeación vascular se observa aproximadamente en el 38% de las piezas de prostatectomía sin embargo en análisis multivariante no ha demostrado ser un factor pronóstico independiente^91,92. La permeación vascular que muy ocasionalmente se puede identificar en biopsia prostática probablemente es un dato pronóstico de importancia como se ha demostrado en la prostatectomía en la que recientemente se ha demostrado una correlación con volumen tumoral, presencia de metástasis ganglionares, recidiva bioquímica y progresión de enfermedad⁹³.

Marcadores moleculares pronósticos en la biopsia prostática

La dificultad del adenocarcinoma prostático en obtener marcadores pronósticos radica en su marcada heterogeneidad de tal forma que dentro del grupo de los tumores órgano confinados va a existir un subgrupo con una conducta biológica más agresiva. La investigación sobre marcadores moleculares en cáncer prostático esta dirigida a identificar marcadores específicos que puedan distinguir aquellos cánceres agresivos de los no agresivos⁹⁴. En la actualidad se están analizando múltiples marcadores moleculares de las denominadas "vías de señalización celular" (ciclo celular, angiogénesis, apoptosis, invasividad...), moléculas intensamente imbricadas entre sí, algunas de los cuales, conociendo los mecanismos de interacción en el desarrollo del adenocarcinoma, podrían aumentar el poder predictivo de los parámetros morfológicos ya mencionados posibilitando así dianas terapéuticas especificas.

Uno de los avances introducidos en la metodología para el estudio de la expresión de estos marcadores en el tejido tumoral ha sido el "tissue microarray o microarray de tejido" (TMA). Esta nueva tecnología está permitiendo el análisis de la expresión de un gen, simultáneamente en varios tejidos procedentes de muchos tumores distintos⁹⁵ pudiendo efectuarse el análisis de expresión mediante técnicas de inmunohistoquímica, hibridización in situ, FISH y CISH, con un menor coste y una mayor rapidez⁹⁶. El análisis de marcadores moleculares pronósticos en tejido tumoral prostático clásicamente ha sido efectuados sobre líneas celulares y en material procedente de prostatectomías, evaluando principalmente la expresión de proteínas mediante técnicas de inmunohistoquímica. La mayoría de los marcadores moleculares que se correlacionan con progresión tumoral y seguimiento clínico no han sido todavía validados para el uso clínico. Estos marcadores podrían en un futuro aplicarse en las biopsias prostáticas pre-tratamiento de forma rutinaria, posibilitando la implementación de dianas terapéuticas individualizadas según el perfil o "firma genética" de cada paciente. A continuación se describen los posibles marcadores moleculares predictivos más interesantes hasta el momento descritos en tejido prostático humano.

Ploidia DNA

Algunos estudios han sugerido que el análisis de ploidía de DNA podría aportar información clínica predictiva en algunos pacientes La mayoría de tumores de bajo grado son diploides y la mayoría de alto grado de Gleason son aneuploides correlacionándose el estudio de la ploidía con estadiaje y grado de malignidad^97,98. No existen todavía métodos estandarizados de aplicabilidad clínica ya que la citometría de flujo óptima se realiza sobre tejido tumoral en fresco, no siendo posible obtenerlo de las biopsias prostáticas o prostatectomías en las que el tumor usualmente no se identifica fácilmente en el estudio macroscópico.

Índice de proliferación celular (Ki67)

p53

El significado de la mutación de p53 en cáncer prostático sigue siendo controvertido. La proteína p53 es el producto de expresión del gen supresor p53 implicado en el ciclo celular y en la vía de la apoptosis celular. Su inhibición permite que haya tiempo para la reparación del DNA antes de la división celular. Mutaciones en este gen posibilitan que la célula pueda dividirse antes de reparar su DNA ,conllevando alto riesgo inestabilidad genética y transformación maligna. Las inmunoexpresión de p53 en cáncer de próstata es indicador de peor pronóstico incluso con grado histológico bajo o moderado. Estudios recientes demuestran que la expresión nuclear de p53 es un marcador predictor de recidiva después de cirugía, incluso en aquellos pacientes con hormonoterapia neoadyuvante, con un riesgo de recidiva del 90% a los 36 meses^106,107. Si bien hay consenso sobre la utilidad clínica de la inmunoexpresión de p53 en las piezas de prostatectomía radical, no se ha demostrado su aplicabilidad en la biopsia prostática. Así algunos estudios realizados en biopsia prostática y en su correspondiente prostatectomía radical, observan escasa correlación entre la expresión de p53 en el tumor de las biopsias respecto a la del tumor en la prostatectomía ni con la recidiva clínica^108,109. Estos resultados podrían explicarse por las características de heterogeneidad y multifocalidad propias del adenocarcinoma de próstata. Otros autores sin embargo postulan que la expresión de p53 es un importante biomarcador en la biopsia prostática y así Brewster¹¹⁰ en su estudio de 76 pacientes en los que evalúa la expresión para p53, E-Cadherina, Bcl-2 y CD44 en cilindros prostáticos, demuestra mediante análisis multivariante que los únicos marcadores pronósticos independientes de recidiva después de la prostatectomía son el grado histológico de Gleason y la expresión de p53. En varios estudios con biopsias prostáticas pre-tratamiento de pacientes con radioterapia posterior debido a enfermedad localmente avanzada, se demuestra la inmunoexpresión de p53 como factor predictivo independiente de recidiva^111,112. Por todo ello y aunque p53 podría ser un marcador biológico útil, dada la polémica existente en los trabajos son necesarios más estudios multicéntricos para confirmar su utilidad clínica.

Bcl-2

El proto-oncogen Bcl-2 esta involucrado en la regulación de la muerte programada o apoptosis. Este gen codifica una proteína cuya función es inhibir la apoptosis. En tejido prostático tumoral se observa sobreexpresado en el 27%-68% y se ha correlacionado con tasa de recidiva bioquímica tras la prostatectomía^113,114.

P27

El gen p27 que pertenece a la familia de las kinasas ciclina-dependientes (Cip/Kip), codifica una proteína inhibidora del ciclo celular, regulando negativamente la proliferación celular. La expresión de p27 está consistentemente elevada en próstata normal. Estudios en piezas de prostatectomía y en microarrays de tejido han demostrado que la menor expresión de p27 en cáncer de próstata clínicamente localizado, es un parámetro independiente predictivo de recidiva bioquímica después de la prostatectomía^115-117. No hay todavía estudios en biopsias prostáticas pre-tratamiento que confirmen el potencial predictivo de este marcador.

Cox-2

La expresión de Cox-2 en tejidos prostáticos y concretamente en cáncer de próstata ha sido objeto de numerosos estudios^118-120. Se ha demostrado con técnicas de inmunohistoquímica en diferentes tipos de cáncer, el papel de COX-2 en la angiogénesis tumoral, observando colocalización de COX-2 y algunos potentes factores angiogénicos VEGF, bFGF, PDGF y TGF-b¹²¹ (Fosslien,2001). Asimismo se le ha atribuido un papel mediador en la resistencia a la apoptosis a través de BCL-2 y TGF-beta¹²². En próstata se ha observado intensa inmunoexpresión para COX-2 en la lesión de P.I.A. respecto a acinis normales y una expresión heterogéneamente positiva en las áreas de PIN de alto grado y cáncer¹²³. Recientemente se ha demostrado que el grado de Gleason, PSA sérico preoperatorio, invasión extraprostática, estado del margen, invasión de vesícula seminal y una alta expresión de COX-2 en análisis univariante, son factores predictivos significativos de recidiva bioquímica. En análisis multivariante solo el PSA preoperatorio y la expresión de COX-2 parecen ser indicadores pronósticos independientes de progresión tumoral¹²⁴. Al igual que los anteriores marcadores todavía no se ha demostrado la utilidad del Cox-2 en core biopsias.

VEGF, bFGF y densidad microvascular (MVD)

Moléculas de adhesión: E-Caderina

La E-Caderina es una importante molécula de adhesión cuya disminución en la expresión ha sido correlacionado con el grado histológico, estadio tumoral, presencia de metástasis y supervivencia^128,129. De Marzo et al.¹³⁰ han demostrado con análisis multivariante que la E-Caderina, PSA sérico y grado sumatorio de Gleason se correlacionan independientemente con el estadiaje avanzado. Asimismo se ha asociado la expresión de E-Caderina con recidiva bioquímica tumoral¹³¹ postulando que esta molécula podría ser un buen biomarcador pronostico en la biopsia prostática. Otros marcadores de adhesión han identificado un perfil génico diferencial entre cáncer de próstata invasivo y el cáncer de próstata órgano confinado correlacionándolo con su conducta clínico-biológica¹³².

Receptores de andrógenos

Los receptores de andrógenos (RA) son factores de trascripción nuclear que se unen a los esteroides y modulan los efectos biológicos de los andrógenos activando los genes de trascripción andrógeno-dependientes. Estos receptores parecen ser cruciales para la supervivencia y progresión en el cáncer de próstata. La mayoría de estudios intentan explicar como el cáncer de próstata hormono-dependiente se vuelve hormono-independiente en su crecimiento. Se ha observado que el cáncer prostático expresa RA incluso cuando se vuelve hormonorefractario a la deprivación androgénica^133,134. El mecanismo de activación de la función del receptor andrógenos es complicado ya que puede deberse a amplificación del gen receptor de andrógenos con consiguiente sobreexpresión del receptor que daría lugar a que un cáncer hormono-independiente presentara un aumento de sensibilidad a pequeñas cantidades de andrógenos circulantes. Por otra parte mutaciones en el gen receptor de andrógenos podrían dar lugar a cambios de la especificidad del ligando con la consecuente activación por antiandrógenos. Por ultimo el cáncer andrógeno-independiente podría progresar en ausencia de mutaciones del receptor de andrógenos por la activación de ligandos receptores andrógeno-independientes de las vías de señalización. La gran heterogeneidad de RA observada en los pacientes hormonorefractarios con escasa supervivencia puede reflejar una mayor inestabilidad genética en estos tumores que han progresado y podría ser utilizada como predictor de respuesta al tratamiento hormonal y como signo de progresión tumoral¹³⁵. Estudios recientes con microarrays de tejido en muestras de prostatectomía radical de pacientes, sin hormonoterapia previa, han demostrado que niveles altos de expresión de RA se correlacionan significativamente con una menor supervivencia libre de recidiva bioquímica y con parámetros clínico patológicos de mayor agresividad tumoral¹³⁶.

Marcadores de la vía de señalización PI3k/AKT mTOR

Hay estudios recientes que estudian la expresión de la vía AKT involucrada en proliferación, diferenciación y progresión del tumor¹³⁷. La sobreexpresión de algunos marcadores como el PTEN se ha relacionado con estadios patológicos avanzados y se ha observado recientemente una sobreexpresión más intensa de 4EBP1 en cáncer y PIN de alto grado comparada con otros biomarcadores de la vía mTOR, postulándose como posible molécula diana, aunque se requieren múltiples estudios con correlación clínica para su validación¹³⁸. Por otra parte pAKT ha demostrado una expresión significativa aumentada no solo en el tumor sino en las glándulas benignas adyacentes al tumor en comparación con tejido prostático benigno de casos control sin tumor asociado, lo que genera buenas perspectivas en su utilización en cilindros para detección de lesiones premalignas y malignas¹³⁹.

Conclusión

En el adenocarcinoma de próstata el patólogo juega un papel esencial tanto en el diagnóstico preoperatorio con la biopsia extensiva, como en la evaluación de la pieza de prostatectomía Es en la biopsia prostática donde el patólogo valida los parámetros pronósticos morfológicos y en un futuro no lejano, la expresión de marcadores moleculares en tejido que permitirán delinear al urólogo la conducta terapéutica más apropiada. Las nuevas tecnologías de microarrays de c-DNA y microarray de tejido van a permitir establecer perfiles génicos que puedan diferenciar entre aquellos adenocarcinomas de próstata clínicamente silentes que serán órganoconfinados durante muchos años, de aquellos otros que van a progresar rápidamente hacia enfermedad avanzada. En la actualidad, a pesar de que los resultados de los estudios sobre las diferentes vías y cascadas de señalización oncogénica son prometedores, no existen todavía biomarcadores moleculares predictivos aplicables en la biopsia prostática rutinaria. En los próximos años la investigación traslacional podrá acelerar el intercambio entre la investigación básica, desde los diferentes laboratorios, hacia la investigación clínica aplicada, cuyos resultados se podrán traducir en nuevas y efectivas terapias moleculares del cáncer de próstata.

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Dirección para correspondencia:
Dra. I. de Torres
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Vall´dHebrón
Paseig Vall´dHebrón 119-129 - 08035 Barcelona
Tel.: 932 746 810
E-mail autora: itorres@vhebron.net