Evaluación del test PCA3 para el diagnóstico de cáncer de próstata: revisión sistemática y metanálisis

Assessment of the PCA3 test for prostate cancer diagnosis: A systematic review and meta-analysis

J. Ruiz-Aragón y S. Márquez-Peláez

Agencia de Evaluación de Tecnología Sanitaria de Andalucía (AETSA), Consejería de Salud, Junta de Andalucía, España

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Objetivos: Evaluar la eficacia de las técnicas diagnósticas basadas en el gen PCA3 para el diagnóstico del cáncer de próstata. Para ello, se ha realizado una revisión sistemática de la literatura científica y posterior metanálisis.
Material y métodos: Búsqueda bibliográfica (2000-09) en MedLine, Embase, Cochrane Library, CRD, ECRI, Hayes y en revistas especializadas de Cáncer y Urología. Se utilizaron los descriptores «Prostatic Neoplasms», «Prostate-Specific Antigen», «Antigens, Neoplasm», «Sensitivity and Specificity», «Predictive Value of Tests» y términos libres «upm3», «pca3», «dd3», «aptima pca3» y «prostate cancer antigen 3». La población eran adultos y la intervención consistía en la determinación del gen PCA3, a partir de muestras de orina, para el diagnóstico de cáncer de próstata.
La calidad de los estudios se analizó según los criterios QUADAS. Se calcularon los índices de validez diagnóstica y se elaboró un metanálisis para sintetizar los resultados.
Resultados: Se incluyeron 14 estudios de pruebas diagnósticas, de calidad moderada-alta. La sensibilidad estuvo comprendida entre 46,9-82,3%; la especificidad osciló entre 56,3-89%; el valor predictivo positivo tuvo un rango de 59,4-97,4%; y el valor predictivo negativo entre 87,8-98%. El metanálisis detectó la existencia de efecto umbral y de heretogeneidad entre los estudios, ofreciendo valores de sensibilidad global de 0,85 (IC 0,84-0,87), especificidad de 0,96 (IC 0,96-0,97), cociente de probabilidad positivo de 22,21 (IC 15,12-32,63) y negativo de 0,15 (IC 0,13-0,18).
Conclusiones: Las técnicas de detección presentan aceptables índices de validez diagnóstica para poder usarlas en el diagnóstico de cáncer de próstata

Palabras clave: Cáncer de próstata. Diagnóstico. PCA3. Detección precoz.

ABSTRACT

Objective: To assess the efficacy of diagnostic techniques based on PCA3 gene for early detection of prostate cancer. We carried out a systematic review of scientific literature and subsequent meta-analysis. ]]> Material and methods: A literature search (2000-09) in MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, CRD, ECRI, Hayes databases and journals of Cancer and Urology. MESH terms used were "Prostatic Neoplasms", Prostate-Specific Antigen", "Antigens, Neoplasm", "Sensitivity and Specificity", "Predictive Value of Tests", and free terms "upm3", "PCA3", "dd3", "aptima PCA3" and "prostate cancer antigen 3". Patients were adults. The intervention was to determine the PCA3 gene, from urine samples for diagnosis of prostate cancer. The quality of the studies was checked according to QUADAS criteria. We calculated diagnostic accuracy rates and developed a meta-analysis to synthesize results.
Results: 14 studies of diagnostic tests were selected, with moderate-high quality. The sensitivity was between 46.9% and 82.3%, specificity ranged from 56.3% to 89%, positive predictive value had a range of 59.4-97.4% and negative predictive value 87.8-98%. The meta-analysis detected the existence of a threshold effect and heterogeneity between studies. Global sensitivity values was 0.85 [CI 0.84-0.87], specificity 0.96 [CI 0.96-0.97], positive likelihood ratio 22.21 [CI 15.12-32.63], and negative of 0.15 [CI 0.13-0.18].
Conclusions: Detection techniques have acceptable diagnostic accuracy rates for using in the diagnosis of prostate cancer.

Key words: Prostate cancer. Diagnosis. PCA3. Early detection.

Introducción

El cáncer de próstata es la tercera neoplasia más frecuente en hombres en España, tras el cáncer de pulmón y colorrectal, constituyendo además la tercera causa de mortalidad por neoplasia¹. Para su detección precoz, se utilizan técnicas como la determinación del antígeno prostático en suero (PSA), tacto rectal, biopsias y pruebas de ultrasonido transrectal². Desde hace más de 20 años el PSA ha sido considerado como la mejor herramienta, pero este antígeno puede elevarse también en otras situaciones como en la hiperplasia benigna de próstata y la prostatitis que son confirmadas mediante biopsia. Una dificultad añadida radica en que pacientes con valores de PSA entre 2-4ng/ml, en un 25% de los casos tenían cáncer de próstata^3-6. Además, las biopsias no necesarias generan ansiedad en los pacientes e incrementan el gasto en el sistema sanitario^7,8.

En los últimos años se han desarrollado nuevos métodos diagnósticos, entre ellos se encuentra un test diagnóstico en orina, no invasivo, destinado al estudio del gen PCA3 que puede predecir los resultados de la biopsia de forma más precisa que las pruebas que emplean el PSA, reduciendo las probabilidades de que se den falsos resultados positivos (FP)^9,10. El método diagnóstico, basado en la reacción en cadena de la polimerasa, detecta la sobreexpresión de PCA3 (ARNm) en la orina. La tecnología utiliza orina emitida del paciente tras estimulación prostática. Después de centrifugar la orina, el sedimento se utiliza para la detección del gen PCA3 mediante técnicas de biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa de fluorescencia)¹¹.

Por todo ello, el objetivo de este trabajo ha sido la elaboración de una revisión sistemática de la literatura científica y posterior metanálisis para evaluar la eficacia de las técnicas moleculares de diagnóstico que utilizan PCA3, a partir de muestras de orina, para la detección precoz del cáncer de próstata.

Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática (enero 2000-noviembre 2009) en la bases de datos MedLine, Embase, Cochrane Library, Center for Review Dissemination, ECRI, Hayes y bases de datos de agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. También se realizó una búsqueda manual en revistas especializadas de Cáncer y Urología. La estrategia de búsqueda se ha elaborado mediante la utilización y combinación de los descriptores Mesh: «Prostatic Neoplasms», «Prostate-Specific Antigen», «Antigens, Neoplasm», «Sensitivity and Specificity», «Predictive Value of Tests» y los términos de búsqueda libre «upm3», «pca3», «dd3», «aptima pca3» y «prostate cancer antigen 3». La búsqueda se dirigió a la localización de revisiones sistemáticas y estudios de pruebas diagnósticas. No se realizó ninguna restricción de idioma.

Como criterios de inclusión se eligieron estudios cuya población estaba formada por hombres adultos que se sometían a pruebas de cribado de cáncer de próstata. La intervención debía consistir en la determinación cuantitativa del gen PCA3, mediante métodos de biología molecular, a partir de muestras de orina o fluido prostático. Se excluyeron aquellas intervenciones en las que la muestra procedía de otra localización, se evaluaban otros genes o eran muestras de procedencia no humana. Como método de referencia (gold standard) para evaluar la técnica se utilizaba la biopsia de próstata.

Las medidas de resultados incluidas fueron valores específicos de las técnicas diagnósticas, como sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo, calculados a partir de los verdaderos positivos (VP), verdaderos negativos (VN), FP y falsos negativos (FN) así como también la curva ROC.

Las referencias seleccionadas fueron inicialmente analizadas por 2 investigadores de forma individual, mediante la lectura del título y el resumen, y si cumplían los criterios de inclusión, se localizaba el artículo completo y se valoraba de nuevo su inclusión de manera independiente. El grado de concordancia (índice Kappa) entre ambos investigadores alcanzó el 80%. La calidad se valoró mediante el cuestionario «QUADAS» para estudios de pruebas diagnósticas¹².

Análisis estadístico de los estudios incluidos

Los datos de cada estudio se organizaron de manera sistemática y fueron depurados para obtener los valores VP, FP, FN y VN. A partir de estos datos se elaboraron tablas de contingencia 2×2 para calcular los índices de validez diagnóstica: sensibilidad (S), especificidad (E), VPP, valor predictivo negativo, cociente de probabilidad positivo (CP+), cociente de probabilidad negativo (CP−) y el OR diagnóstica para valorar la potencia discriminatoria de la prueba. Cada valor se determinó con su IC al 95%.

Para la elaboración del metanálisis, según la medicina basada en la evidencia¹³, se siguieron las recomendaciones actuales de consenso QUOROM¹⁴ adaptadas a estudios de pruebas diagnósticas, utilizando para la agregación de resultados el programa MetaDisc(ES)^® (versión 1.4). En primer lugar, se determinó la posible existencia de efecto umbral, principal sesgo en metanálisis, definido como la «utilización de diferentes criterios en cada estudio para valorar si la prueba es positiva o negativa», utilizando la representación gráfica de la «sensibilidad» frente a «1-especificidad» en un plano ROC y también mediante el cálculo del coeficiente de correlación de «Spearman», ya que si el efecto existe, aparece una relación inversa entre sensibilidad y especificidad. A continuación se valoró la heterogeneidad de los estudios mediante el test «chi cuadrado», para la sensibilidad y especificidad, y la «Q de Cochran» para los coeficientes de probabilidad y OR. Los resultados se sintetizaron mediante la representación gráfica de figuras «forest-plot». Si existiese heterogeneidad, se realizará el metanálisis siguiendo el modelo de efectos aleatorios. Si se evidenciara efecto umbral, los estudios se combinarán para constituir una curva ROC resumen (SROC), calcular una medida adicional de exactitud de la técnica (Q*) y obtener el área bajo la curva (AUC).

Resultados

La búsqueda sistemática, encaminada a localizar artículos originales, proporcionó 403 referencias. Los estudios incluidos finalmente, tras la lectura a texto completo, fueron 14 estudios de pruebas diagnósticas^3,7,8,15-25 que cumplieron los criterios de inclusión (fig. 1) y un informe de una agencia de evaluación de tecnología sanitaria elaborado por «National Horizon Scanning Centre»²⁶ que sintetizaba resultados varios estudios en los que en todos se obtenía buena especificidad y sensibilidad. La calidad de los estudios de pruebas diagnósticas seleccionados, según la escala QUADAS fue moderada-alta (tabla 1).

Figura 1. Diagrama de flujo: esquema general de la selección de estudios incluidos.

Los estudios recogieron datos de un total de 3.400 pacientes, con edad media comprendida entre 62-65 años y niveles medios de PSA de 2,5-8,7ng/ml. La intervención consistió en la determinación cuantitativa del gen PCA3 a partir de muestras de los pacientes procedentes de orina y fluido prostático. A todos los pacientes se les realizó biopsia prostática como prueba de referencia para compararla con los resultados de la determinación antigénica. La mayoría de los estudios presentaron los resultados en función de curvas ROC, sensibilidad, especificidad, VPP y valor predictivo negativo (tabla 2). Para la evaluación de la prueba diagnóstica, en 4 trabajos^3,7,24,25 se estableció un punto de corte en la curva ROC para determinar la sensibilidad y especificidad óptimas y en el resto de estudios los puntos de corte se establecieron a partir de las puntuaciones obtenidas en la determinación de PCA3, siendo el más utilizado el «score >35»^8,16-19,21.

Calidad de los estudios

La calidad de los estudios incluidos ha sido moderada-alta (tabla 2). En todos los trabajos se describían los criterios de selección de pacientes y estos eran representativos de toda la población. El gold standard utilizado (biopsia) fue adecuado en todos los casos y este siempre era comparado con la intervención. En 5 artículos la realización de las 2 pruebas no se realizó de manera simultánea^15-17,20,24 y en uno el gold standard no se aplicó a todos los pacientes²⁰. El cegamiento de los investigadores para la interpretación de la prueba de referencia solo se registró 2 estudios^7,19. En todos los casos, la intervención se describía de manera adecuada y exhaustiva para la correcta reproducción. La explicación de las pérdidas acontecidas durante la investigación se notificaba en 4 trabajos (tabla 3)^15,16,18,19.

Síntesis cuantitativa de los datos extraídos de los estudios

La elaboración del metanálisis se realizó utilizando los 14 estudios incluidos en la revisión ya que se obtuvieron datos primarios de todos ellos. En el análisis del efecto umbral, el plano ROC mostró una ligera disposición de curvilínea de los puntos y el coeficiente de correlación de «Spearman» fue de −0,029 (p=0,919), lo que sugiere la existencia de efecto umbral en los estudios aunque de tamaño pequeño (fig. 2). Se detectó fuerte heterogeneidad de los estudios en relación a la sensibilidad (chi cuadrado=54,09; p<0,001), especificidad (chi cuadrado=87,83; p<0,001), CP+ (Cochran-Q=67,14; p<0,001), CP− (Cochran-Q=44,40; p<0,001) y OR diagnóstica (Cochran-Q=57,30; p<0,001) por lo que los índices diagnósticos fueron calculados utilizando el modelo de efectos aleatorios. Mediante representación «forest-plot» se determinó una sensibilidad global de 0,629 (IC 0,601-0,656), reflejando que la frecuencia de FN de la prueba era de 37 de cada 100 pacientes diagnosticados. El resultado de especificidad fue de 0,745 (IC 0,727-0,763) por lo que la frecuencia de FP de la técnica para diagnosticar pacientes sin la enfermedad fue de 25 de cada 100 pacientes (fig. 3). El cociente de probabilidad positivo fue de 2,623 (IC 2,142-3,212) y el negativo de 0,488 (IC 0,419-0,569). Se determinó una OR diagnóstica global de 5,588 (IC 3,958-7,888) (fig. 4).

Figura 2. Análisis del efecto umbral: A) Plano ROC. B) Coef. correlación Spearman.

Debido al efecto umbral registrado en todos los índices de validez diagnóstica, se consideró realizar una curva resumen SROC para agregar los datos, obteniéndose una curva simétrica con AUC de 0,738 que representa el rendimiento diagnóstico de la técnica. El valor Q^* de 0,683 muestra el punto de corte óptimo de la prueba donde la sensibilidad y especificidad alcanzan su mayor valor, siendo éste una medida global de la exactitud de la técnica. El umbral empleado en la mayoría de los estudios no favorecía la sensibilidad frente a la especificidad ya que los puntos están distribuidos indistintamente en la parte superior e inferior (fig. 4).

Discusión

Esta revisión sintetiza la información actual existente sobre el diagnóstico precoz de cáncer de próstata mediante la detección antigénica de PCA3 a partir de muestras de orina. Los resultados de este trabajo reflejan que las técnicas de detección presentan aceptables índices de validez diagnóstica para poder usarlas en el diagnóstico precoz de cáncer de próstata.

Mediante la síntesis de resultados con el metanálisis, se ha obtenido mejor resultado en la especificidad global que supera el 74% frente a la sensibilidad y que no alcanza el 63%. El valor del cociente de probabilidad positiva indica que la probabilidad de tener cáncer de próstata en un paciente con PCA3 positiva es casi 3 veces mayor que con PCA3 negativa. La heterogeneidad de los estudios dificulta la obtención de estimadores combinados más precisos en la representación del metanálisis. El valor del AUC de 0,73 obtenido en la curva SROC se podría interpretar como un rendimiento aceptable de la técnica diagnóstica.

Los resultados obtenidos de los artículos analizados están limitados por una serie de factores y presentan algunos problemas metodológicos tanto de validez interna como externa que pueden ser la causa de las diferencias acusadas entre las distintas instrumentaciones ensayadas y que hacen que presenten una calidad moderada. Aunque el gold standard utilizado (biopsia) fue el mismo en todos los estudios, no siempre se realizó con el mismo procedimiento ni de forma simultánea. Entre los factores más importantes que merman la validez interna de alguno de los estudios destaca la falta de cegamiento, la selección de pacientes, pues no siempre se utilizaron los mismos criterios y la no explicación de pérdidas acontecidas durante las investigaciones. En la interpretación del resultado se debe tener en cuenta la heterogeneidad provocada por la diferente elección del punto óptimo de corte que clasifica la prueba como positiva o negativa ya que no existe en la actualidad consenso sobre qué valor es el más adecuado. Al realizar la curva ROC en los estudios para la determinación del punto de corte (score) óptimo de la técnica, se ha demostrado que puntos superiores a 35 no incrementarían la sensibilidad de la técnica, pero podrían tener como resultados una disminución de la especificidad. En cambio, modificando el punto de corte de 35-25 también se podría distinguir entre diferentes volúmenes del tumor prostático²⁰.

Los recientes avances en biología molecular genética han permitido la detección de otros marcadores próstataespecíficos como HPG-1, AMACR, STAMP1, Trp-p8 o DPIV^27-30. Algunos estudios incluso han detectado simultáneamente varios marcadores para ver la efectividad^15,21,31. Sin embargo, diversos estudios han corroborado que el único marcador que realmente tiene gran especificidad y puede valorarse como herramienta diagnóstica es el PCA3 ya que el estudio en profundidad de otros marcadores demuestra que éstos pueden experimentar cambios en otras situaciones patológicas³². La sencilla determinación de la prueba, mínimamente invasiva, mediante la recolección del sedimento urinario tras masaje prostático junto al gran rendimiento diagnóstico que ha demostrado hace que sea adecuada para el screening de cáncer de próstata⁷.

Esta revisión sistemática ha presentado una serie de limitaciones: en primer lugar se ha visto influenciada por el amplio número de estudios y la heterogeneidad de estos que abordan la pregunta de investigación planteada al principio del trabajo de diferente manera; otra limitación es el potencial sesgo de publicación ya que se excluyeron trabajos aún no publicados, literatura gris e informes de casas comerciales. Este sesgo se ha tratado de evitar al extender la búsqueda en varias bases de datos y realizarla sin restricción de idiomas. Con el fin de evitar un posible sesgo en la aplicación de los criterios de selección, estos se definieron a priori.

La aplicación en la práctica clínica, según los resultados discutidos, de este método no invasivo para la detección precoz de cáncer de próstata permitiría reducir de manera significativa el número de biopsias repetidas en pacientes con niveles de PSA >3ng/ml. El test diagnóstico puede resultar especialmente útil para aquellos pacientes con cifras de PSA comprendidas entre 2-5ng/ml ya que la sensibilidad en este rango alcanza el 71% y la especificidad supera el 90%³. Algunos autores postulan que esta llamada «zona gris» de la PSA puede ampliarse hasta los 15ng/ml²². Mediante esta determinación se pueden monitorizar a estos pacientes con valores de PSA bajos para el control periódico. También podría resultar de gran utilidad para discernir qué pacientes tienen que someterse a una repetición de biopsia y excluir aquellos que dejan de ser población de riesgo. Recientes investigaciones han demostrado que el score de PCA3 sufre importantes modificaciones según el estadio clínico y «score Gleason» del paciente^17,18 por lo que sugerimos que futuras investigaciones deberían estar encaminadas a determinar la potencial agresividad del cáncer de próstata en sujetos con valores elevados de PCA3 y a la estratificación de los pacientes según el volumen del tumor. Otro aspecto a valorar previo a la decisión de su implantación generalizada junto con el rendimiento diagnóstico sería la comparación en términos económicos por lo que sugerimos la necesidad de realización de evaluaciones económicas en este ámbito, combinado los datos de eficacia y costes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

1. Granado de la Orden S, Saá Requejo C, Quintás Viqueira A. Situación epidemiológica del cáncer de próstata en España. Actas Urol Esp. 2006; 30:574-82.        [ Links ]

2. Raja J, Ramachandran N, Munneke G, Patel U. Current status of transrectal ultrasound-guided prostate biopsy in the diagnosis of prostate cancer. Clin Radiol. 2006; 61:142-53.        [ Links ]

3. Fradet Y, Saad F, Aprikian A, Dessureault J, Elhilali M, Trudel C, et al. UPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer. Urology. 2004; 64:311-5.        [ Links ]

4. Babaian RJ, Johnston DA, Naccarato W, Ayala A, Bhadkamkar VA, Fritsche Jr HA, et al. The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostate specific antigen between 2.5 and 4.0ng/ml: relation to biopsy strategy. J Urol. 2001; 165:757-60.        [ Links ]

5. Catalona WJ, Smith DS, Ornstein DK. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0ng/mL and benign prostate examination: enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA. 1997; 277:1452-5.        [ Links ]

6. Roehl KA, Antenor JA, Catalona WJ. Serial biopsy results in prostate cancer screening study. J Urol. 2002; 167:2435-9.        [ Links ]

7. Groskopf J, Aubin S, Deras IL, Blase A, Bodrug S, Clark C, et al. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a meted to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem. 2006; 52:1089-95.        [ Links ]

8. Marks LS, Fradet Y, Deras IL, Blase A, Mathis J, Aubin S, et al. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology. 2007; 69:532-5.        [ Links ]

9. Freedland SJ, Partin AW. Detecting prostate cancer with molecular markers: uPM3. Rev Urol. 2005; 7:236-8.        [ Links ]

10. Overmyer M. New PCA assay aids critical diagnostic decisions. Urology Times. The leading new source for urologists 2006. USA: Ed: Advanstar publication; 2006.        [ Links ]

11. Busse U, Chipre C, Fradet Y. Diagnocure Inc. RNA mensajero del PCA3 en tejidos benignos y malignos de próstata. Oficina Española de Patentes y Marcas. N^o 2 260 059. 17/07/2002.        [ Links ]

12. Whiting P, Rutjes AWS, Reitsma JB, Bossuyt PMM, Kleijnen J. The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Med Res Methodol. 2003; 3:25-38.        [ Links ]

13. Oliveira Reis L, Deeke Sasse A, Matheus WA, Denardi F, Mamprim Stopiglia R, Moreira da Silva M, et al. Cáncer de próstata: práctica clínica basada en la evidencia. Actas Urol Esp. 2009; 33:344-50.        [ Links ]

14. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet. 1999; 354:1896-900.        [ Links ]

15. Ouyang B, Bracken B, Burke B, Chung E, Liang J, Ho SM. A Duplex Quantitative Polymerase Chain Reaction Assay Based on Quantification of alpha-Methylacyl-CoA Racemase Transcripts and Prostate Cancer Antigen 3 in Urine Sediments Improved Diagnostic Accuracy for Prostate Cancer. J Urol. 2009; 181:2508-14.        [ Links ]

16. Shappell SB, Fulmer J, Arguello D, Wright BS, Oppenheimer JR, Putzi MJ. PCA3 Urine mRNA Testing for Prostate Carcinoma: Patterns of Use by Community urologists and Assay Performance in Reference Laboratory Setting. Urology. 2009; 73:363-8.        [ Links ]

17. Wang R, Chinnaiyan AM, Dunn RL, Wojno KJ, Wei JT. Rational Approach to Implementation of Prostate Cancer Antigen 3 Into Clinical Care. Cancer. 2009; 115:3879-86.        [ Links ]

18. Haese A, de la Taille A, van Poppel H, Marberger M, Stenzl A, Mulders PF, et al. Clinical Utility of the PCA3 Urine Assay in European Men Scheduled for Repeat Biopsy. Eur Urol. 2008; 54:1081-8.        [ Links ]

19. Deras IL, Aubin SM, Blase A, Day JR, Koo S, Partin AW, et al. PCA3: A Molecular Urine Assay for Predicting Prostate Biopsy Outcome. J Urol. 2008; 179:1587-92.        [ Links ]

20. Nakanishi H, Groskopf J, Fritsche HA, Bhadkamkar V, Blase A, Kumar SV, et al. PCA3 Molecular Urine Assay Correlates With Prostate Cancer Tumor Volume: Implication in Selecting Candidates for Active Surveillance. J Urol. 2008; 179:1804-9.        [ Links ]

21. Laxman B, Morris DS, Yu J, Siddiqui J, Cao J, Mehra R, et al. A First-Generation Multiplex Biomarker Analysis of Urine for the Early Detection of Prostate Cancer. Cancer Res. 2008; 68:645-9.        [ Links ]

22. Van Gils M, Hessels D, van Hooij O, Jannink S, Peelen W, Hanssen S, et al. The time-resolved fluoresecence-based PCA3 test on urinary sediments after digital rectal examination; a dutch multicenter validation of the diagnostic performance. Clin Cancer Res. 2007; 13:939-43.        [ Links ]

23. Van Gils M, Cornel E, Hessels D, Peelen W, Witjes J, Mulders P, et al. Molecular PCA3 Diagnostics on prostatic fluids. Prostate. 2007; 67:881-8.        [ Links ]

24. Tinzl M, Marberger M, Horvath S, Chipre C. DD3^PCA3 RNA analysis in urine-a new perspective for detecting prostate cancer. Eur Urol. 2004; 46:182-7.        [ Links ]

25. Hessels D, Gunnewiek J, van Oort I, Karthaus H, van Leenders G, van Balken B, et al. DD3^PCA3-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol. 2003; 44:8-16.        [ Links ]

26. Prostate cancer gene 3 (Progensa PCA3) assay in the diagnosis of prostate cancer. Horizon Scanning Technology Briefing. National Horizon Scanning Centre. National Horizon Scanning Centre. Diciembre 2006.        [ Links ]

27. Herness EA, Naz RK. A novel human prostate-specific gene (HPG-1): molecular cloning, sequencing, and its potential involvement in prostate carcinogenesis. Cancer Res. 2003; 63:329-36.        [ Links ]

28. Luo J, Zha S, Gage WR, Dunn TA, Hicks JL, Bennett CJ, et al. Alpha-methylacyl-CoA racemase: a new molecular marker for prostate cancer. Cancer Res. 2002; 62:2220-6.        [ Links ]

29. Korkmaz KS, Elbi C, Korkmaz CG, Loda M, Hager GL, Saatcioglu F. Molecular cloning and characterization of STAMP1, a highly prostate specific six transmembrane protein that is over expressed in prostate cancer. J Biol Chem. 2002; 277:3689-96.        [ Links ]

30. Tsavaler L, Shapero MH, Morkowski S, Laus R. Trp-p8, a novel prostate-specific gene, is up-regulated in prostate cancer and other malignancies and shares high homology with transient receptor potential calcium channel proteins. Cancer Res. 2001; 61:3760-9.        [ Links ]

31. Schmidt U, Fuessel S, Koch R, Baretton GB, Lohse A, Tomasetti S, et al. Quantitative multi-gene expression profiling of primary prostate cancer. Prostate. 2006; 66:1521-34.        [ Links ]

32. Tricoli JV, Schoenfeldt M, Conley BA. Detection of prostate cancer and predicting progression: Current and future diagnostic markers. Clin Cancer Res. 2004; 10:3943-53.        [ Links ]

Dirección para correspondencia:
jesusm.ruiz.ext@juntadeandalucia.es
(J. Ruiz-Aragón)

Recibido: 1 Febrero 2010
Aceptado: 6 Febrero 2010