Tratamiento inmunosupresor en las intoxicaciones por paraquat
Immunosuppressive treatment due to paraquat poisoning
JC Martín-Rubí a, L Marruecos-Sant b, M Palomar-Martínez c, S Martínez-Escobar d
a Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Torrecárdenas. Almería.
b Servicio de Cuidados Intensivos. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
c Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona. ]]>
d Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Torrecárdenas. Almería.
Dirección para correspondencia
RESUMEN
El paraquat es el agente más importante de la familia de los biperidilos. Es directamente cáustico en la naturaleza, su actividad es herbicida mediante la reducción del NADP a NADPH durante la fotosíntesis, un proceso de superoxidación que genera radicales oxi, hidroxil y radicales peróxidos. La toxicidad en tejidos humanos resulta de forma parecida por la alteración del proceso oxidativo. Tras la destrucción oxidativa, el reclutamiento de las células inflamatorias conducen a un proceso tardío de fibrosis pulmonar. La ingesta mayor de 20-40 mg/kg de concentrado de paraquat requiere de un tratamiento agresivo con descontaminación intestinal y hemoperfusión. Igualmente, la limitación del aporte de oxígeno a bajo flujo según la hipoxemia tolerable. La administración de terapia inmunosupresora con esteroides y ciclofosfamida debe ser considerada. Igualmente debe ser controlada de forma intermitente la función pulmonar y los niveles de paraquat en plasma y orina.
Palabras clave: intoxicación por paraquat, terapia inmunosupresora, esteroides, ciclofosfamida.
ABSTRACT
Paraquat is the most important member of the bipyridyl compound. It is directly caustic in nature and it exerts its herbicidal activity by inhibiting the reduction of NADP to NADPH during photosynthesis, a process in which superoxide, singlet oxygen, hydroxyl, and peroxide radicals are formed. Human tissue toxicity likely results from a similar oxidative mechanism. After oxidative destruction, recruitment of inflammatory cells leads to late onset and irreversible pulmonary fibrosis. Ingestion greater than 20-40 mg/kg of paraquat concentrate should be aggressively managed with the administration of intestinal decontaminants and hemoperfusion. Low-inspired oxygen therapy should be given until it becomes impractical in the face of hypoxemia. Administration of immunodepressive therapy, steroids and cyclophosphamide, should be considered. In addition, there should be intermittent assessment of pulmonary function and of plasma and urinary concentrations of paraquat.
Keywords: paraquat poisoning, immunosuppressive treatment, steroids, cyclophosphamide.
Las intoxicaciones agudas por el herbicida paraquat (PQ) son potencialmente graves, con cifras de mortalidad que pueden llegar a ser superiores al 80% con una ingesta por vía digestiva superior a 40 mg/kg. La dosis letal 50 (DL 50) en humanos es de 35 mg/kg o 2-4 gramos o 10-20 mililitros de concentración al 20%.
El PQ es un derivado bipiridílico (1,1´-dimetil-4,4´-bipiridinium) que, por un proceso de reducción, produce radicales libres que a su vez generan radicales superóxido que son la base de su acción tóxica1. Su toxicidad se expresa principalmente en el pulmón como órgano diana, a nivel de las células alveolares tipo I y II, pudiendo ocasionar un edema alveolar e intersticial, con un componente inflamatorio agudo que suele evolucionar hacia la fibrosis pulmonar, dependiendo de la gravedad de la intoxicación, sin que se conozca el mecanismo fisiopatológico determinante. Otros órganos como los riñones y el hígado pueden verse afectados en el proceso lesivo. También posee una acción cáustica, dependiendo de su concentración, con capacidad para lesionar la piel y las mucosas2.
Existen distintos preparados comercializados como herbicidas con distintas concentraciones de PQ. El más conocido es el Gramoxone®, con una proporción de PQ entre el 24-36%, que determina una concentración de 200 g/l. Otros preparados son el Weedol® y el Pathclear®, que tienen una proporción de PQ del 2,5% en su formulación.
Cinéticamente se comporta como un tóxico con una fase alfa de distribución de unas 5 horas y una fase beta de eliminación de alrededor de 48 horas. Tiene un volumen de distribución aparente (Vd) de 1,2-1,6 l/kg, con un importante reservorio en el compartimento muscular3. Se elimina no metabolizado por vía renal.
El PQ es poco peligroso si se utiliza con precaución1. Tiene una reducida absorción por vía cutánea y respiratoria, siendo la vía digestiva el principal modo de intoxicación2,4. Las intoxicaciones producidas por vía parenteral son muy infrecuentes.
El cuadro clínico que se puede desarrollar en una intoxicación aguda por PQ dependerá de la dosis ingerida. Una ingesta entre 15-20 mg/kg de PQ desencadenará una agresión inicial en el tubo digestivo (dolor orofaríngeo, retroesternal, epigástrico y abdominal difuso). Durante los siguientes días puede detectarse afectación en el funcionalismo renal y hepático, y en los 10 días siguientes se podrá evidenciar una insuficiencia respiratoria aguda con un patrón radiológico alveolar, con evolución a una rápida fibrosis pulmonar. Si la ingesta es de una dosis superior a 40 mg/kg, el desarrollo de los problemas antes descritos será de forma rápida, asociando alteración del funcionalismo cardíaco, cierto grado de encefalopatía, shock y evolución letal en 24-48 horas2,5.
Se ha estimado que las cifras plasmáticas de PQ en las primeras 24 horas postingesta pueden ser un buen indicador pronóstico de estas intoxicaciones, ya que el valor de la dosis ingerida es un dato orientativo en el que pueden influir múltiples factores como son la ingesta alimentaria cercana a la del PQ, asociación de vómitos postingesta del tóxico e inicio precoz de tratamiento evacuante del tubo digestivo2,5,6. Se asocia con pronóstico fatal niveles de tóxico en plasma superiores a 0,2 mg/ml a las 24 horas posteriores a la ingestión y 0,1 mg/ml a las 48 horas7.
Desde el punto de vista epidemiológico las intoxicaciones agudas por PQ son un problema significativo en países asiáticos y en países caribeños por su elevada frecuencia, siendo menos frecuentes en países occidentales4,6,8. Las series publicadas referidas a la casuística observada en España y Portugal reportan poblaciones de 15-30 casos en períodos de tiempo superiores a 5 años9-11.
El diagnóstico de la intoxicación puede realizarse de forma cualitativa por la prueba de ditionita en orina, que detecta concentraciones de tóxico de 1mg /ml o superiores. La aparición de color azul nos indica la presencia de PQ. Para un diagnóstico más exacto se requieren técnicas de cromatografía y radioinmunoensayo en sangre y orina, con las que se pueden detectar niveles de 0,1 a 0,2 mg/dl y de 0,1 mg/ml respectivamente12.
]]> El tratamiento se fundamenta en las medidas de apoyo general, como en todas las intoxicaciones, con la corrección de las variables clínicas que puedan estar alteradas. Las maniobras de descontaminación de la vía digestiva (carbón activado y/o tierra de batán por vía oral y extracción del tóxico mediante lavado gástrico) pueden estar indicadas si se aplican de forma precoz2,9. Se ha recomendado no indicar oxigenoterapia mientras la presión parcial de oxígeno en sangre arterial (PaO2) sea superior a 50 mmHg. Se ha sugerido la hidratación correcta para mantener una función renal y evitar una insuficiencia renal prerrenal, también se ha sugerido la administración de N-acetil-cisteína si hay una lesión hepática. Y se ha considerado indicada la depuración del PQ mediante hemoperfusión con cartuchos de carbón activado si se puede realizar de forma precoz, en el intervalo de tiempo de las 6 horas posteriores a la intoxicación y hasta dos o tres semanas postingesta, consiguiéndose mejor aclaramiento del tóxico que con la hemodiálisis13-16. En caso de no disponer de estas técnicas podrían usarse la hemofiltración arteriovenosa continua o venovenosa continua17.Las intoxicaciones por PQ que inicialmente son fulminantes, con manifestaciones clínicas de fallo multiorgánico, con una mortalidad elevada en las primeras 24-48 horas, están limitadas a cualquier gesto terapéutico por la intensidad lesiva ya inicial. El subgrupo de intoxicaciones de menor intensidad y que fácilmente pueden evolucionar a una insuficiencia respiratoria aguda son a las que más esfuerzo terapéutico se ha dedicado. Las diversas posibilidades terapéuticas que se han indicado han sido con la finalidad de reducir o impedir la evolución de la lesión pulmonar a una fibrosis pulmonar. También la indicación de un trasplante pulmonar sería una opción posible que algunos autores han considerado5.
En el transcurso de los últimos 20 años se han publicado diversas posibilidades terapéuticas, sin conseguirse modificaciones en la evolución de estas intoxicaciones o únicamente han sido casos aislados referenciados en la literatura. Se ha propuesto la utilización de radioterapia18,19, anticuerpos antiparaquat20, superóxido-dismutasa, vitaminas C y E2, propofol21 y tratamiento inmunosupresor con corticosteroides y ciclofosfamida22-26.
En el trabajo realizado por Addo E y Poon-King T en 198622 se trató con dexametasona y ciclofosfamida a 72 pacientes intoxicados por PQ. A pesar de sus limitaciones, como el carecer en la mayoría de los pacientes de las cifras plasmáticas de PQ y de no tener un grupo control, se introdujo la posibilidad de tratar farmacológicamente un subgrupo de estas graves intoxicaciones, y se inició la aparición de diversas publicaciones con las mismas directrices terapéuticas, en lo que se vino a llamar la «pauta caribeña»9-23.
En una reciente revisión sistemática de pacientes intoxicados por PQ y tratados con inmunosupresores6, no se pudo evidenciar ninguna influencia en la evolución de los mismos. Se analizaron 8 estudios publicados, de los cuales sólo uno era randomizado; en 7 de ellos el grupo control era la casuística histórica acumulada y únicamente en tres se correlacionó la gravedad de la intoxicación con las cifras plasmáticas de PQ. Recientemente Lin et al5 han publicado un estudio con asignación aleatoria de pacientes adultos intoxicados por PQ, con un grupo control y un grupo de tratamiento antiinflamatorio con inmunosupresores, en el que se documentó las cifras plasmáticas de PQ en las 24 primeras horas de la ingesta. Se estudiaron los 96 pacientes intoxicados por PQ atendidos en el período de enero 1999 a diciembre 2003, quedando al final una población de 23, al ser excluidos de la muestra los intoxicados por exposición cutánea, por vía parenteral, por no detectarse niveles de PQ plasmáticos, los que tuvieron un intervalo asistencial superior a 24 horas desde la ingesta del tóxico, la presencia en los antecedentes patológicos de un proceso oncológico o una insuficiencia cardíaca, respiratoria, renal, hepática y los que negaron el consentimiento a la inclusión en el estudio. Se excluyeron de una forma espontánea los pacientes con una intoxicación fulminante que fallecieron en las primeras horas y en los que ya las cifras plasmáticas de PQ predecían una mortalidad superior al 90%, quedando la muestra compuesta por casos clínicos con una mortalidad esperada entre el 50% y el 90%. También se excluyeron los pacientes con una predicción de mortalidad inferior al 50% según la cifra plasmática de PQ. Todos fueron tratados con lavado gástrico y carbón activado (1 g/kg) por vía oral más un catártico, y también a todos se les indicó dos sesiones de hemoperfusión con carbón activado de 8 horas de duración por sesión. El grupo control (con una proporción grupo control y grupo estudio de 1:2) se trató con dexametasona 5 mg cada 6 horas por vía intravenosa hasta conseguirse una PaO2 > 80 mmHg o el fallecimiento del paciente. En el grupo de inmunosupresores se indicó al inicio un pulso de 15 mg/kg/día de ciclofosfamida durante dos días, más 1 g/día de metilprednisolona durante tres días. Se siguió con dexametasona 5 mg por vía intravenosa cada 6 horas hasta conseguir una PaO2 > 80 mmHg. Si la PaO2 persistía inferior a 60 mmHg se reindicaba un pulso de metilprednisolona de 1 g/día durante tres días, junto con 15 mg/kg de ciclofosfamida durante un día si el paciente no presentaba leucopenia y habían transcurrido más de dos semanas del pulso inicial. Se observó una mortalidad del 31% en los 16 pacientes constituyentes del grupo de inmunosupresores y una mortalidad del 86% en el grupo control (p = 0,02). Seis pacientes del grupo de inmunosupresores desarrollaron una leucopenia, con recuperación espontánea en 15 días y no se diagnosticó ninguna sepsis.
Este estudio, más completo en su planteamiento y metodología con relación a publicaciones anteriores, aporta unos datos positivos en el grupo seleccionado de pacientes intoxicados por PQ que pueden sustentar la hipótesis de que un tratamiento antiinflamatorio precoz puede mejorar la evolución y la supervivencia de esta grave intoxicación.
Los mismos autores enumeran varias limitaciones en el estudio realizado. Un punto de conflicto es el nivel plasmático de PQ que puede ser infravalorado, ya que el descenso del nivel plasmático es muy rápido después de la intoxicación, siendo necesario un conocimiento correcto del tiempo de ingesta del tóxico. La falta de un grupo control tratado con placebo y el pequeño tamaño de la muestra son dos limitaciones a considerar.
Como punto de referencia hemos de considerar esta propuesta de tratamiento o «pauta de Taiwan», con sus limitaciones, pero como una posibilidad actual en las intoxicaciones agudas por PQ.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.
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Dirección para correspondencia: Aceptado: 31-VII-2006.
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