Figura 1. A) Signo del halo. B) Nódulo cavitado.
Aspergilosis pulmonar invasiva en el paciente hematooncológico en las unidades de cuidados intensivos. Revisión de la literatura médica
Invasive pulmonary aspergillosis in a hematooncological patient in the intensive care units. A review of the literature
G. Burghia, V. Lemialeb, H. Bagnuloa, E. Bódegaa,c y E. Azoulayb
aUnidad de Cuidados Intensivos, Hospital Maciel, Montevideo, Uruguay
bService de Réanimation Médicale, Hôpital Saint Louis, Université Paris 7, París, Francia
cServicio de Hematología, Hospital Maciel, Montevideo, Uruguay
RESUMEN
La aspergilosis invasiva es una entidad frecuente en los pacientes hematooncológicos. La sintomatología es sumamente inespecífica, por lo que es necesario conocer las herramientas diagnósticas para alcanzar diagnósticos precoces. Esta revisión intenta poner en claro la actual evidencia en los siguientes aspectos: la presentación clínica, los métodos de estudio y el tratamiento de esta entidad en pacientes hematooncológicos críticos.
Palabras clave: Aspergilosis invasiva. Galactomanano. Voriconazol.
ABSTRACT
Invasive aspergillosis is a common condition in patients with hematologic malignancies. Symptoms are extremely non-specific, and therefore it is necessary to be familiar with the diagnostic tests for early diagnosis. This review has attempted to clarify the current evidence regarding the following areas: clinical presentation, methods of study and treatment of this condition in hemato-oncological critical patients.
Key words: Invasive aspergillosis. Galactomannan. Voriconazole.
]]> Introducción
Las infecciones aspergilares invasivas presentan un aumento constante de su incidencia entre los pacientes hematooncológicos. Este hecho está vinculado a la depresión inmunitaria propia de estas enfermedades, a la posibilidad de realizar tratamientos mieloablativos cada vez más potentes en pacientes cada vez más añosos y a la introducción de nuevas moléculas capaces de generar inmunosupresión.
Los métodos diagnósticos han evolucionado y los nuevos tratamientos han logrado modificar la mortalidad. Es por ello que los intensivistas debemos conocer las características de esta enfermedad para poder identificarla precozmente y así reducir su impacto en esta población.
Epidemiología
En los servicios de hematooncología la incidencia de la aspergilosis invasiva ha aumentado en forma muy significativa. En pocos años se ha multiplicado por 10 en algunos centros1. Entre los pacientes hematooncológicos la aspergilosis corresponde a más del 60% de las micosis invasivas2. Entre el 10 y el 15% de los pacientes a los que se les realizó un alotransplante de médula ósea sin profilaxis antifúngica desarrolla esta infección3,4.
El 70% de los pacientes hematooncológicos ingresa a la unidad de cuidados intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria y la aspergilosis es la causa de ésta en aproximadamente el 10% de los casos (tabla 1)5-9.
Los pacientes hematooncológicos que presentan riesgo elevado para el desarrollo de esta enfermedad son los alotransplantados, aquellos con neutropenia y los que recibieron tratamiento de corticoides prolongado. Los alotransplantados presentan 2 picos de incidencia: uno, precoz, dentro de los primeros 30 días, vinculado a neutropenia prolongada y enfermedad de injerto contra huésped precoz, y otro, tardío, luego de los 100 días del transplante, vinculado al desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped crónica. La neutropenia capaz de asociarse al desarrollo de aspergilosis es aquella que se prolonga en el tiempo, se describe una duración media de ésta de 30 días10. El uso de corticoides se asocia a aspergilosis invasiva cuando el tratamiento se mantiene por más de 2 semanas en dosis mayores de 2mg/kg/día de prednisona11.
Diagnóstico
]]> ClínicaSi bien la frecuencia de esta enfermedad se ha incrementado en los pacientes inmunocompetentes, debe quedar claro que esta enfermedad se presenta mayoritariamente en enfermos con alteraciones inmunitarias graves. Debe plantearse su diagnóstico en pacientes con determinados factores de riesgo como: neutropenia prolongada, alotransplante de precursores hematopoyéticos, enfermedad de injerto contra huésped y uso crónico de corticoides o inmunosupresores12,13.
La sintomatología al ser poco específica dificulta el diagnóstico, por lo tanto, debe existir un alto índice de sospecha. Los síntomas más frecuentes entre los pacientes no críticos son fiebre, tos seca o productiva, dolor pleurítico y disnea14,15. Si bien la hemoptisis no se ubica entre los síntomas más frecuentes, la aspergilosis es una de sus principales etiologías en el paciente neutropénico16. Los pacientes no neutropénicos presentan síntomas menos frecuentemente10.
En cuanto a los pacientes ingresados a la UCI, además de los síntomas ya descritos, suelen asociar insuficiencia respiratoria, que es la causa habitual de ingreso de estos pacientes, choque e insuficiencia renal. Esto pone de manifiesto que es imposible establecer diferencias entre los síntomas de la aspergilosis invasiva y los de la neumonía asociada a ventilación mecánica de cualquier otra etiología17.
Radiología
Radiografía de tórax
El diagnóstico de aspergilosis pulmonar invasiva a través de la radiología es muy dificultoso. La presentación con áreas de condensación peribronquial no la diferencia de cualquier otro agente infeccioso. Pueden aparecer también lesiones nodulares, cavitaciones o elementos indicativos de embolia pulmonar. No existe un tipo de lesión que sea específica de aspergilosis. Hasta un 10% de las radiografías (Rx) inicialmente pueden ser normales en los pacientes neutropénicos14,16. Todo esto hace que la Rx tenga un rendimiento diagnóstico muy inferior a la tomografía computarizada de tórax18,19.
La Rx obtiene imágenes indicativas de infección micótica en menos de la mitad de los casos, en pacientes no críticos15. Probablemente, en la UCI el rendimiento diagnóstico sea menor aún, dadas las dificultades técnicas de su realización.
Tomografía computarizada
La realización de tomografías de tórax y senos paranasales en forma sistemática ante la presencia de neutropenia febril ha logrado el diagnóstico precoz de este tipo de infección y, por lo tanto, evitar el retraso terapéutico20.
]]> Las lesiones nodulares deben hacer sospechar la posibilidad de aspergilosis, si bien no son específicas de este germen. El signo del halo corresponde a una lesión nodular rodeada por una opacidad en vidrio deslustrado que se genera por hemorragia perilesional14 (figura 1). Este elemento es fuertemente productor de aspergilosis en los pacientes neutropénicos, con una sensibilidad del 33% y una especificidad del 93%21. El signo del halo se presenta precozmente y su presencia va disminuyendo en el correr de los días22. Por esto, su reconocimiento se asocia a tratamientos más precoces y a mayores sobrevidas22. Estos hallazgos tomográficos son más frecuentes en pacientes neutropénicos10.
Figura 1. A) Signo del halo. B) Nódulo cavitado.
Otro signo característico de aspergilosis, aunque no exclusivo, es el signo de semiluna, que se encuentra en menos del 10% de las tomografías realizadas precozmente. A diferencia del signo del halo, la semiluna aumenta su frecuencia con el correr de los días, en relación con la salida de neutropenia22.
Respecto a los pacientes bajo ventilación invasiva, la tomografía evidencia frecuentemente imágenes de condensación, atelectasias o derrames pleurales que dificultan su interpretación y, por lo tanto, disminuyen su sensibilidad y especificidad23. A esto se suman las dificultades propias de un traslado, por lo que solamente algunos pacientes podrán beneficiarse de esta técnica.
Marcadores séricos
Existen distintos métodos de laboratorio que permiten acercarnos al diagnóstico de aspergilosis invasiva, entre estos el galactomanano, los (1-3)-beta-D-glucanos y la PCR para detectar ADN aspergilar.
Galactomanano
El galactomanano es un polisacárido constituyente de la pared aspergilar que actualmente se identifica por técnica ELISA. Se han realizado varios estudios que intentan determinar la sensibilidad y la especificidad de esta técnica, pero su comparación se dificulta por los diferentes puntos de corte, los diferentes tipos de pacientes y las diferentes pautas diagnósticas utilizadas. Con las dificultades anteriormente expuestas se encontró globalmente una sensibilidad del 71% y una especificidad del 89%24.
]]> Con un punto de corte diagnóstico de 0,5, la sensibilidad y la especificidad en los pacientes hematooncológicos son del 97 y del 90%, respectivamente, con un valor predictivo positivo (VPP) del 66% y un valor predictivo negativo del 99%25.Los datos sobre galactomanano en la UCI son escasos. En esta población la detección de galactomanano en el LBA presenta una sensibilidad de entre el 58 y el 88%, y una especificidad del 96%, con mayor rendimiento que la búsqueda de galactomanano en suero26,27. En la población de neutropénicos ingresados en medicina intensiva, tanto la sensibilidad como la especificidad son aún superiores27. Estos resultados no se han reproducido en otros grupos de pacientes críticos28.
La serología permite además evaluar la respuesta terapéutica y establecer un pronóstico de la enfermedad29.
La detección de galactomanano presenta falsos positivos ante diversas situaciones: reacción cruzada con algunas bacterias, uso de piperacilina-tazobactam, uso de amoxicilina-ácido clavulánico, ingesta de determinados alimentos o aumento de la permeabilidad intestinal14,30. En el caso de la piperacilina-tazobactam se puede estudiar el galactomanano en este fármaco para establecer si corresponde o no a un falso positivo.
Se ha intentado establecer la superioridad diagnóstica de la antigenemia sobre los estudios radiológicos, o viceversa, en varios estudios. Por lo tanto, hay conclusiones en uno y en otro sentido. Lo que sin dudas debe existir es la sospecha de esta enfermedad para poner en juego todas las herramientas que nos permitan llegar a un diagnóstico precoz31-33.
(1-3)-beta-D glucanos
Los (1-3)-beta-D glucanos son polisacáridos constituyentes de la pared celular de varios hongos como Aspergillus, Fusarium y Candida, entre otros34. Esta característica los transforma en un interesante método para detectar micosis invasivas en pacientes con alto riesgo de desarrollarlas. La sensibilidad y la especificidad de este estudio varían según el punto de corte utilizado. Diferentes estudios encuentran una sensibilidad de entre el 50 y el 98%, y una especificidad de entre el 55 y el 90% para el diagnóstico de aspergilosis invasiva35,36. Un punto de corte de 80 pg/ml presenta una sensibilidad del 64%, una especificidad del 92%, con un VPP del 98% y un valor predictivo negativo del 73% para el diagnóstico de micosis invasiva (Candida, Aspergillus y Fusarium). Con este mismo punto de corte la sensibilidad para diagnóstico de aspergilosis es del 80%37. Otro elemento de interés es la capacidad de mantener una elevada sensibilidad (73%) en pacientes bajo tratamiento antifúngico37.
Los (1-3)-beta-D glucanos presentan falsos positivos vinculados al uso de hemodiálisis con celulosa, tratamientos con inmunoglobulinas, betalactámicos e infecciones por Streptococcus pneumoniae38. Por otra parte, se producen falsos negativos en infecciones por Criptococcus neoformans y Zygomycetes, ya que estos últimos presentan valores indetectables de (1-3)-beta-D glucanos37.
Faltan trabajos que permitan evaluar esta técnica en la UCI39.
Reacción en cadena de la polimerasa
]]> No tiene interés en la práctica clínica, su uso está limitado a la investigación, y no forma parte de los criterios diagnósticos.La identificación de ADN aspergilar en las muestras sanguíneas presenta una sensibilidad entre el 45 y el 88%, y una especificidad entre el 55 y el 98%36,40. En el LBA se utiliza también esta técnica con una sensibilidad entre el 77 y el 79%, y una especificidad del 91 y del 92%41,42. No contamos con datos extensos de su uso en la UCI.
Presenta falsos positivos en los casos de contaminación de la muestra, colonización o formas subclínicas de la enfermedad41.
Cultivos
La especie patógena por excelencia en el hombre es Aspergillus fumigatus, causante de más del 60% de los casos. Otras especies, como Aspergillus terreus, Aspergillus niger o Aspergillus nidulans, generan enfermedad humana en mucho menor proporción.
Si bien Aspergillus tiene una extraordinaria capacidad para desarrollarse en el ambiente, no es fácil encontrarlo en los diferentes tipos de muestras, constituye solamente el 8% de los cultivos que desarrollan hongos en el hospital general43.
Los hemocultivos positivos son excepcionales44. Su presencia en pacientes hematooncológicos o con factores de riesgo es clínicamente significativa, aunque debe analizarse su valor patológico caso por caso45.
En la población hospitalaria solamente el 20% de las muestras respiratorias positivas corresponde a una aspergilosis invasiva, el resto de los casos son aspergilosis alérgicas, colonizaciones o, la mayor parte de las veces, contaminación de las muestras. Por el contrario, cuando existen factores de riesgo (hematooncología, alotransplantes de médula ósea o uso crónico de esteroides) el VPP asciende hasta un 80-90%46.
La sensibilidad de los cultivos en los pacientes con aspergilosis invasiva varía sustancialmente de un centro a otro44. Los pacientes neutropénicos presentan menos frecuentemente desarrollo en los cultivos10.
Criterios diagnósticos
]]> Sobre la base de los elementos predisponentes del huésped, la radiología, los marcadores séricos y los cultivos se presentan 3 niveles de certeza diagnóstica. Las pautas del año 2002 se sustituyeron según las nuevas publicadas en el año 2008. Como bien lo manifiestan los autores de estas pautas, es fundamental generar modificaciones que se adapten a los enfermos de la UCI (tabla 2)47.
Tratamiento
Tratamiento antifúngico
Hasta la década de 1990 el tratamiento de elección para la aspergilosis invasiva fue la anfotericina B deoxicolato. La alta frecuencia de efectos adversos, fundamentalmente la insuficiencia renal, hizo que aparecieran las formulaciones lipídicas de la anfotericina. Al demostrar que estas formas lipídicas poseían una efectividad similar, con menor incidencia de insuficiencia renal, se transformaron en el tratamiento de primera línea48. El aumento de la dosis de estas formulaciones pareció ser una buena alternativa para lograr mejores resultados; sin embargo, esta estrategia no logró mejorar los resultados y, por el contrario, aumentaron las complicaciones49.
El surgimiento de nuevos fármacos antifúngicos ha hecho cambiar las pautas terapéuticas. A partir del año 2002, el voriconazol pasó a ser el fármaco de elección para el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Las guías de tratamiento de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos de America (IDSA) del año 2008 proponen iniciar el tratamiento con voriconazol (indicación IA de la IDSA)50. Esto se debe a la demostración de una mayor sobrevida junto a una disminución de efectos adversos con este fármaco en comparación con la anfotericina B51. Cabe destacar que el estudio que demostró la supremacía del voriconazol no incluyó pacientes ventilados y la evidencia de la eficacia de este fármaco en los pacientes críticos se limita a reportes de caso.
Si bien existen mecanismos de resistencia cruzada de Aspergillus hacia los azoles, menos del 2% de los aislamientos de Aspergillus presentan una MIC >1µg/ml52.
Los efectos adversos del voriconazol no parecen ser un problema importante, aunque todos los estudios los evidencian, y algunos de estos obligan a suspender este fármaco53. La monitorización de los niveles séricos de voriconazol, mantenidos entre 1 y 5,5mg/l, mejora la eficacia y disminuye los efectos adversos54. Por debajo de 1mg/l no se logra una respuesta terapéutica adecuada, mientras que por encima de 5,5mg/l se evidencian encefalopatía y hepatotoxicidad con mayor frecuencia54. Por cada 1mg/l que aumenta la concentración de voriconazol, el riesgo de hepatotoxicidad se incrementa entre el 7 y el 17%. La probabilidad de encefalopatía asciende al 90% con concentraciones séricas mayores de 8mg/l, aunque esta complicación se revierte completamente luego de 3 días de discontinuado el tratamiento54,55.
La duración del tratamiento no está establecida, aunque se recomienda un mínimo de 6 a 12 semanas.
La anfotericina B liposomal en dosis de 3mg/kg/día es una opción válida de tratamiennto en pacientes que presentan contraindicaciones o intolerancia al tratamiento con voriconazol (indicación IA de la IDSA)49,56.
]]> En los casos de fracaso terapéutico, el tratamiento de rescate con anfotericina B liposomal, posaconazol o una equinocandina es una opción válida (indicación IIB de la IDSA)49,57. La asociación de fármacos no está indicada como tratamiento de primera línea, aunque en casos de tratamientos de rescate esta opción puede tener lugar (IIIB de la IDSA)49. Esta indicación establece claramente la necesidad de mayor cantidad de estudios, aunque cabe destacar que varias publicaciones muestran ventajas en la asociación de antifúngicos58,59. Esto se basa en el sinergismo que poseen algunos fármacos al ser utilizados en forma conjunta, como son el voriconazol junto a la caspofungina. Sin embargo, estudios in vitro evidencian que la combinación de anfotericina B con itraconazol o voriconazol puede tener efecto antagonista60.Tratamiento empírico
El tratamiento empírico se plantea en pacientes con neutropenia febril que no presentan mejoría pese a un tratamiento antibacteriano de amplio espectro. Los fármacos recomendados para este tratamiento son anfotericina B, anfotericina B liposomal, itraconazol, caspofungina o voriconazol (indicación IA de la IDSA)49. También debe plantearse este tratamiento en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de aspergilosis invasiva que no presenten fiebre, pero sí presenten lesiones nodulares en la tomografía o serología aspergilar positiva (tratamiento presintomático).
No debe plantearse tratamiento empírico en aquellos pacientes que van a presentar una neutropenia menor de 10 días49.
Tratamiento quirúrgico
La aspergilosis invasiva puede ser pasible de tratamiento quirúrgico en caso de compromiso pericárdico o de grandes vasos, hemoptisis, o afectación costal o pleural (indicación IIIB de la IDSA)49. La necesidad de cirugía ha disminuido desde la instauración del voriconazol como tratamiento de primera línea.
Profilaxis
Debe diferenciarse la profilaxis primaria de la secundaria. La profilaxis primaria es aquella que se realiza a pacientes con riesgo de desarrollar aspergilosis dado el grado y el tiempo de inmunosupresión al que se ven enfrentados. Se plantea fundamentalmente en pacientes con injerto alogénico que presentan enfermedad de injerto contra huésped, en los pacientes con leucemias mieloides agudas y en síndromes mielodisplásicos.
El posaconazol es el fármaco de elección en la profilaxis primaria de la aspergilosis del paciente con los factores de riesgo mencionados (indicación IA de la IDSA)49,61.
El itraconazol es otra opción eficaz, pero con peor tolerabilidad (indicación IB de la IDSA)49. El voriconazol se ha estudiado también como profilaxis de la aspergilosis y ha demostrado una reducción en la incidencia de la enfermedad invasiva, aunque no logró reducciones de la mortalidad62.
]]> El uso de anfotericina aerosolizada no tiene una indicación precisa en la profilaxis de esta enfermedad, si bien han aparecido reportes prometedores49. Con esta estrategia se ha logrado una reducción en la incidencia de aspergilosis, sin aparición de nefrotoxicidad, aunque no se encontraron diferencias significativas en la mortalidad63. Su uso se limita a la profilaxis de las formas respiratorias de la enfermedad64.La profilaxis secundaria es aquella que se realiza a pacientes que ya presentaron aspergilosis invasiva y que van a realizarse un nuevo tratamiento inmunosupresor. En estos casos la administración de posaconazol, itraconazol, voriconazol o anfotericina liposomal ha logrado reducciones en la reincidencia de la enfermedad49.
Otros tratamientos
Se han postulado varios tratamientos inmunomoduladores complementarios. Actualmente el uso de factores estimulantes de colonias presenta una indicación IIIB (IDSA), al igual que el uso de IFN-γ49. Otros tratamientos no tienen hasta el momento sustento científico58,65.
Mortalidad y factores pronósticos
En las unidades de cuidados intensivos la mortalidad se encuentra entre el 75 y el 92%66,67. La aspergilosis es un factor pronóstico independiente de mortalidad en los pacientes hematooncológicos ingresados en la UCI8.
Pese a mantenerse eleveda, la mortalidad ha presentado un descenso luego del año 2002. Este fenómeno se explicaría por la incorporación del voriconazol, aunque continúa siendo superior a la mortalidad de otras infecciones fúngicas68-70.
Se reconocen muchos factores predictores de mal pronóstico. Los más frecuentemente citados son la neutropenia, el alotransplante, la GVDH, el tipo de condicionamiento, la serología positiva para CMV, el uso de corticoides, el diagnóstico tardío, la insuficiencia renal, la elevación de bilirrubinas y la enfermedad diseminada71,72.
En cuidados intensivos los factores de mal pronóstico más frecuentemente hallados son la insuficiencia respiratoria, el requerimiento de ventilación invasiva y la insuficiencia renal66,67.
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Dirección para correspondencia:
burghig@adinet.com.uy
(G. Burghi)
Recibido 30 Septiembre 2009
Aceptado 24 Noviembre 2009