Figura 1. Análisis de regresión lineal entre los niveles de TLR2 ]]> y TLR4 en superficie de monocitos circulantes y el cortisol sérico total
en pacientes traumáticos (puntos negros) y controles (puntos sin rellenar)
al ingreso en UCI.
Correlación entre los niveles de TLR2 y TLR4 y la respuesta suprarrenal en pacientes traumáticos
Correlation between TLR2 and TLR4 levels and adrenal gland response in trauma patients
Dirección para correspondencia
Ante una situación de estrés, el organismo presenta diferentes respuestas adaptativas, siendo característica la activación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS)1,2. Dicha respuesta se inicia en los núcleos paraventriculares con la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH), que a su vez estimula la producción de hormona adrenocorticotropa (ACTH), y finalmente, la producción de cortisol en el córtex de la glándula suprarrenal. Este sistema se encuentra íntimamente relacionado con el sistema inflamatorio1. La activación de los receptors toll like (TLR) juega un papel importante en el inicio de la respuesta inmune innata3, incluso en pacientes críticos no sépticos4. Algunos estudios experimentales sugieren una relación entre la respuesta inmune innata, evaluada por los niveles de TLR (especialmente TLR2 y TLR4) y la respuesta del eje HHS, estableciéndose así un circuito bidireccional entre ambos sistemas frente a la enfermedad5-8.
]]> Postulamos que esta interacción puede ocurrir también en los pacientes críticos. Puesto que un estudio de nuestro centro determinó que los niveles de TLR2 y TLR4 se encontraban regulados al alza en pacientes traumáticos ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI)9, evaluamos la asociación entre los niveles de superficie de TLR2 y TLR4 como marcador de la respuesta inmune innata y la respuesta del eje HHS evaluada por niveles de cortisol total en pacientes traumáticos ingresados en la UCI.Estudio prospectivo realizado en la UCI del Hospital Universitari Son Dureta (Illes Balears). El comité ético de les Illes Balears aprobó el estudio y se obtuvo el consentimiento informado del familiar más cercano. Las muestras se obtuvieron durante la realización conjunta de un estudio previamente publicado9.
Estudiamos 18 pacientes con politraumatismo con edad entre 18 y 75 años y trauma moderado o severo, evaluado por una puntuación en la Injury Severity Score (ISS)>12 puntos. No se incluyeron pacientes embarazadas, pacientes con enfermedad autoinmune conocida ni pacientes que estuvieran recibiendo tratamiento con corticoides, inmunosupresores u otros medicamentos con efectos conocidos sobre la producción de cortisol (etomidato, ketoconazol, etc.).
Se obtuvieron muestras de sangre periférica en las primeras 24 horas y al 7.o día tras el traumatismo. El grupo control incluyó 17 voluntarios (10 hombres) con una edad media de 28±6 años. La expresión de TLR2 y TLR4 en la superficie de monocitos en sangre periférica se determinó mediante citometría de flujo (ver metodología detallada en referencia 9) y se midió como intensidad media de fluorescencia (MFI). Las cifras de cortisol sérico total se determinaron mediante un ensayo de inmunoquimioluminiscencia: cortisol (Advia, Centaour, Bayer, NY, USA). Los valores de normalidad en voluntarios no estresados en nuestro laboratorio son 4,3-24,4µg/dL.
La media y la desviación estándar se emplearon en las variables continuas mientras que en las variables categóricas se reportan el número de pacientes y el porcentaje de los mismos. Los niveles de cortisol y TLR2 y TLR4 se compararon con el grupo control empleando la t de Student y el test Mann-Whitney. La asociación entre el cortisol sérico total y los niveles de TLR se analizó con un análisis de regresión linear. Un valor de p<0,05 se consideró el nivel mínimo de significación estadística. Los datos se analizaron empleando el programa SPSS 17.0 (SPSS Inc, Chicago, EE. UU.).
La edad media de los 18 pacientes estudiados fue de 34,18±12,7 años. Diecisiete eran hombres. La puntuación media en el ISS fue de 24,0±11,8 puntos. Nueve pacientes presentaron traumatismo craneoencefálico, 6 precisaron cirugía emergente y 4 cursaron con shock hemorrágico. Diez pacientes presentaron alguna complicación infecciosa durante el ingreso. En total, precisaron ventilación mecánica durante 11,7±13,9 días, la estancia media en la UCI fue de 17,5±14,8 días y solo un paciente falleció en UCI.
Los niveles medios de cortisol en pacientes traumáticos fueron 18,6±2,7µg/dL al ingreso en UCI y 10,3±6,8µg/dL al 7.o día, comparados con 14,9±7,4µg/dL en el grupo control (p=0,26 al ingreso y p=0,07 al 7.o día respecto al grupo control). Los monocitos de los pacientes traumáticos presentaron una expresión de TLR2 de 8,4±6,7 rmfi al ingreso en UCI y de 7,9±7,4 rmfi al 7.o día, comparado con el grupo control que presentó una expresión de TLR2 de 4,5±1,7 rmfi (p=0,06 al ingreso y p=0,23 al 7.o día respecto al control). La expresión de TLR4 en monocitos circulantes fue de 3,2±4,1 rmfi al ingreso en UCI y de 3,6±5,2 rmfi al 7.o día, comparado con el grupo control en el que fue de 0,8±0,5 rmfi (p=0,04 al ingreso y p=0,30 al 7.o día respecto al control). Las figuras 1 y 2 muestran la asociación entre las cifras de cortisol sérico total y los niveles de superficie de TLR2 y TLR4 al ingreso en UCI y al 7.o día.
Figura 1. Análisis de regresión lineal entre los niveles de TLR2 ]]>
y TLR4 en superficie de monocitos circulantes y el cortisol sérico total
en pacientes traumáticos (puntos negros) y controles (puntos sin rellenar)
al ingreso en UCI.
Figura 2. Análisis de regresión lineal entre los niveles de TLR2
y TLR4 en superficie de monocitos circulantes y el cortisol sérico total
en pacientes traumáticos (puntos negros) y controles (puntos sin rellenar)
al 7.o día tras el traumatismo.
]]> Aunque estudios experimentales sugieren una relación entre la expresión de los TLR y la respuesta del eje HHS en enfermedades inflamatorias5-8, y que los TLR se encuentran regulados al alza en los pacientes traumáticos ingresados en UCI9, nuestro estudio no mostró relación entre el sistema inmune innato y la respuesta HHS en pacientes traumáticos. Pensamos que la expresión de los TLR debería correlacionarse con la respuesta del eje HHS, especialmente en la fase crónica de la enfermedad crítica dónde la activación del eje HHS recae en otros agentes (citoquinas, endotelina, etc.) además de la estimulación por la CRH y la ACTH1,2. Sin embargo, nuestro estudio no mostró ninguna asociación, ni en la fase aguda, cuando los pacientes presentaron un elevado perfil inflamatorio de acuerdo a sus elevados niveles de cortisol total, ni en la fase subaguda (una semana tras el traumatismo), donde los niveles de cortisol eran menores que en el grupo control. Por lo tanto, nuestros resultados no apoyan el papel de los TLR en la activación del eje HHS en las fases aguda o subaguda postraumática. No obstante, dado el bajo número de pacientes incluidos y que el método exacto para la evaluación del eje HHS es todavía motivo de controversia, no podemos alcanzar conclusiones definitivas.
J.A. Llompart-Poua, J. Pérez-Bárcenaa, P. Marséa, G. Pérezb, J.A. Bengoecheac y J.M. Rauricha
aServei de Medicina Intensiva, Hospital Universitari Son Espases, Palma, Illes Balears, España
bServei d'Anàlisis Clíniques, Hospital Universitari Son Espases, Palma, Illes Balears España
cLaboratory Microbial Pathogenesis, Fundació d'Investigació Sanitària de les Illes Balears (FISIB), and Program Host-Pathogen interactions,
Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Respiratorias (CibeRes), Bunyola, Illes Balears, España
Bibliografía
1. Venkataraman S, Munoz R, Candido C, Witchel SF. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in critical illness. Rev Endocr Metab Disord. 2007; 8:365-73. [ Links ]
2. Tasker JG, Herman JP. Mechanisms of rapid glucocorticoid feedback inhibition of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Stress. 2011; 14:398-406. [ Links ]
3. Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol. 2001; 2:675-80. [ Links ]
4. Lorne E, Dupont H, Abraham E. Toll-like receptors 2 and 4: initiators of non-septic inflammation in critical care medicine. Intensive Care Med. 2010; 36:1826-35. [ Links ]
5. Kanczkowski W, Zacharowski K, Bornstein SR. Role of toll-like receptors and inflammation in adrenal gland insufficiency. Neuroimmunomodulation. 2010; 17:180-3. [ Links ]
6. Bornstein SR, Ziegler CG, Krug AW, Kanczkowski W, Rettori V, McCann SM, et al. The role of toll-like receptors in the immune-adrenal crosstalk. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1088:307-18. [ Links ]
7. Zacharowski K, Zacharowski PA, Koch A, Baban A, Tran N, Berkels R, et al. Toll-like receptor 4 plays a crucial role in the immune-adrenal response to systemic inflammatory response syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103:6392-7. [ Links ]
8. Kanczkowski W, Ziegler CG, Zacharowski K, Bornstein SR. Toll-like receptors in endocrine disease and diabetes. Neuroimmunomodulation. 2008; 15:54-60. [ Links ]
9. Pérez-Bárcena J, Regueiro V, Crespí C, Pierola J, Oliver A, Llompart-Pou JA, et al. Expression of toll-like receptors 2 and 4 is upregulated during hospital admission in traumatic patients: lack of correlation with blunted innate immune responses. Ann Surg. 2010; 251:521-7. [ Links ]
Dirección para correspondencia: ]]>
Correo electrónico: juanantonio.llompart@ssib.es
(J.A. Llompart-Pou)