Efecto de los prebióticos sobre el metabolismo lipídico

A. Marti del Moral, M.ª J. Moreno-Aliaga y J. Alfredo Martínez Hernández

Dpto. de Fisiología y Nutrición. Universidad de Navarra. España.

Correspondencia: Prof. Dr. J. Alfredo Martínez.
Dpto. de Fisiología y Nutrición.
Irunlarrea, s/n.
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Recibido: 19-IX-2002.
Aceptado: 9-I-2003.

Introducción

La modificación de la microbiota (aproximadamente 10¹⁴ bacterias) del tracto gastrointestinal (TGI) a través de componentes de los alimentos (prebióticos, probióticos) se empieza a considerar como una estrategia de importancia en el mantenimiento de la salud humana. Los prebióticos se definieron en 1995 como ingredientes alimentarios no digeribles que afectan de manera beneficiosa al hospedador estimulando el crecimiento o la actividad de una o varias bacterias del colon, y por tanto contribuyen a la salud. ]]>
En este sentido, se ha mostrado que la proliferación de determinadas bacterias mediante la fermentación de hidratos de carbono no digeribles (efecto bifidogénico de fructanos parecidos a la inulina) pueden inhibir la colonización del intestino por patógenos, ejerciendo un efecto protector frente a diversas alteraciones intestinales (agudas o crónicas). La fermentación de los prebióticos puede promover algunas funciones fisiológicas específicas a través de la liberación de metabolitos por las bacterias, en especial los ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato, lactato, etc.) al lumen intestinal^1-4. Los ácidos grasos de cadena corta pueden actuar directa o indirectamente (mediante la modificación del pH) sobre las células intestinales y pueden participar en el control de varios procesos como la proliferación mucosal, la inflamación, la carcinogénesis colorectal, la absorción de minerales y la eliminación de compuestos nitrogenados^{5- 10}.

Curiosamente, numerosos trabajos también apuntan la posibilidad de que los prebióticos puedan ejercer acciones fisiológicas a nivel sistémico relacionadas con efectos beneficiosos sobre el metabolismo lipídico y diversos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular^{11- 12}. La primera pregunta que puede formularse es: ¿existe alguna relación entre los acontecimientos del colon (efecto prebiótico) y el perfil de lípidos del hígado, del suero, o la presión arterial? La segunda: ¿hay estudios experimentales sobre el posible papel de los prebióticos en la regulación del metabolismo lipídico en animales/humanos? A lo largo de la presente revisión se tratará de responder a estas preguntas, recogiendo los hallazgos más recientes de la bibliografía.

Selección de componentes de la dieta con efecto prebiótico

El concepto de prebiótico se ha acuñado a partir de dos observaciones: 1) algunas bacterias, como cualquier organismo viviente, tienen requerimientos nutritivos específicos, y 2) ciertos hidratos de carbono complejos atraviesan el TGI sin ser atacados por las enzimas digestivas y en el colon son utilizados como substratos por las bacterias residentes. En 1995 Gibson y Roberfroid definieron un prebiótico como un ingrediente alimentario no digerible que estimula selectivamente el crecimiento de algunas bacterias del colon¹³.

Los prebióticos más que proporcionar bacterias exógenas como los probióticos, se dirigen a favorecer a las bacterias ya presentes en el colon. La atención se ha cifrado en incrementar la presencia de bacterias como Lactobacillus y Bifidobacterium como los dos grupos principales de bacterias “amigas”. Así, el término “prebiótico” se utiliza para denominar a los productos, principalmente los hidratos de carbono, que fomentan el crecimiento de microorganismos beneficiosos. En la tabla I se presentan posibles agentes prebióticos que cumplan dos criterios: 1) deben escapar de la digestión por las hidrolasas provenientes de las secreciones pancreáticas e intestinales, y por tanto, se dice que son resistentes, y 2) son fermentados (selectivamente o no) por las bacterias sacarolíticas de la microflora colónica. ]]>

En sentido estricto, sólo los fructanos tipo inulina, que están presentes de forma natural en algunas plantas (raíces de ajos, cebollas, achicoria, entre otras), o son usados por la industria alimentaria por sus propiedades tecnológicas y nutricionales (como sustitutivos de grasas, o azúcar, o como fibra dietética) se deben considerar suficientemente estudiados en humanos para poder ser reconocidos como prebióticos. Estos hidratos de carbono no digeribles son bifidogénicos4 incluso cuando se ingieren a dosis bajas (5 g/día) por periodos de tiempo relativamente cortos (11 días). La relación de prebióticos incluye tanto hidratos de carbono no digeribles/fermentables como otros compuestos menos definibles químicamente que se mencionan como fibras solubles de la dieta. Los continuos avances en biología molecular, a partir de los análisis de especies de bacterias en muestras biológicas, ayudarán a confirmar o identificar nuevos prebióticos entre nutrientes no digeribles en el futuro¹⁴.

La utilización de los prebióticos por las bacterias colónicas conlleva en numerosos casos la producción de ácidos grasos de cadena corta¹⁵ (SCFA, fig. 1). Estos agentes poseen un gran impacto sobre el ambiente del intestino grueso, el metabolismo de macronutrientes y en la prevención de enfermedades. Los SCFA se absorben rápidamente y pueden utilizarse como fuente de energía entre comidas. Contribuyen al pH de las heces e influencian de manera importante la función colónica, de manera que pueden incluso disminuir el riesgo de cáncer. Se han propuesto además efectos beneficiosos de los galacto-oligosacáridos sobre los estados de estreñimiento, aunque los resultados no son concluyentes.

La combinación en alimentos de bacterias vivas (probióticos) y determinados productos (generalmente azúcares de los que atraviesan intactos el TGI) que puedan ser usados por esas bacterias se conoce con el nombre de alimentos simbióticos. Productos que contienen tanto prebióticos como probióticos. La combinación más popular hasta la fecha contiene Bifidobacterium y fructo-oligosacáridos, pero también son posibles otras combinaciones.
]]> Microbiología del TGI

La microflora humana es compleja, difícil de estudiar y está sometida a múltiples influencias. El examen de los microorganismos que habitan en el TGI está limitado por el hecho de que la toma de muestras es poco frecuente, las variaciones entre personas son grandes y no hay modelos animales adecuados, por lo que la investigación es cara, requiere tiempo y depende de los avances en microbiología¹⁴. Incluso cuestiones sencillas como la cantidad y el tipo de bacterias importantes del TGI humano, no son fáciles de responder y no se encuentra un cierto consenso en la literatura científica. De hecho, algún autor ha señalado que debido a las dificultades en la obtención de muestras apropiadas, la precisión de los métodos utilizados para el recuento de los distintos tipos de bacterias y la corta duración de la mayor parte de los estudios de intervención dietética, se conoce poco sobre la microflora humana y los factores que la influencian. Hasta la fecha, la mayoría de nuestros conocimientos derivan del análisis de heces, lo que puede estar impidien- do una correcta información sobre el contenido y el microambiente del intestino. Hay un cierto consenso sobre los cambios que experimenta la microflora intestinal en las etapas de lactancia, infancia hasta la edad adulta. Los niños recién nacidos poseen un TGI casi estéril, que pronto comienza a ser colonizado por un número importante de bacterias como Bifidobacterium y Lactobacillus a través de la leche materna o por Bacterioides sp. y Escherichia coli en el caso de bebés alimentados con fórmulas lácteas. Bifidobacterium se considera un agente deseable y se ha intentado incorporar prebióticos a las fórmulas lácteas para favorecer el crecimiento de esta bacteria. En el adulto hay más de 400 especies diferentes en la flora intestinal (tabla II), aunque sólo las más abundantes han sido bien identificadas. Las bacterias residentes se distribuyen por la cavidad oral y a lo largo del TGI. El estómago y la parte inicial del intestino delgado tienen unas 10⁵ unidades formadoras de colonias (CFU), el íleon 10⁷ y el colon entre 10¹¹ y 10¹². La relación bacterias anaeróbicas y aeróbicas es de 1.000 a 1.

Las bacterias residentes tienen efectos beneficiosos y perjudiciales sobre el hospedador. La producción de vitaminas, SCFA, algunas proteínas, el papel en los procesos de digestión y absorción de nutrientes, la producción de bacteriocinas protectoras, y la estimulación del sistema inmune son efectos positivos. Entre los efectos perjudiciales se piensa que en el metabolismo, las bacterias intestinales pueden favorecer los procesos de mutagénesis y carcinogénesis, o producir enzimas que conviertan los restos digeridos en agentes carcinogénicos o mutagénicos. Algunos productos de fermentación tales como el amoniaco, las aminas, o fenoles pueden ser dañinos y algunas bacterias son patogénicas¹².

Debido a la dificultad que entraña la identificación y el examen de cada una de las bacterias que habitan en el TGI, algunos autores sugieren que un método más eficaz es medir los efectos derivados de las actividades metabólicas de la flora intestinal así como su potencial implicación en las enfermedades. Carman y cols. usan el término características asociadas a la microflora (MAC, ver tabla III) y señalan que los cambios en MAC llevados a cabo por las intervenciones dietéticas (alimentos prebióticos o no) son los mejores indicadores de los cambios en la flora intestinal y el modo más apropiado de conocer las consecuencias de dichos cambios².

]]> Productos prebióticos

Los efectos beneficiosos de la presencia de bifidobacterias en el tracto gastrointestinal dependen de su viabilidad y actividad metabólica, fomentadas por los hidratos de carbono complejos y otros factores bifidogénicos. Para que la eficacia de los productos que contienen bifidus sea máxima, a menudo se incluyen los factores bifidogénicos en el propio producto. Una revisión reciente recoge una relación de varios tipos de oligosacáridos y otros factores bifidogénicos incluyendo algunos de origen láctico (tabla IV)¹⁵. En los últimos años la lactosa ha sido uno de los substratos utilizados para la producción de factores bifidogénicos como la lactulosa, el lactilol, o la lactosacarosa. También se encuentran factores bifidogénicos en múltiples fuentes naturales, incluyendo la achicoria, la aguaturma, la cebolla, los puerros y otras plantas. Uno de estos factores, la inulina, un oligosacárido de cadena corta (3-10 unidades de monosacárido) con propiedades funcionales especiales, ya que no es fácilmente digerido por los ácidos del estómago y al parecer estimula el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos, aumenta la biodisponibilidad para el calcio y magnesio e impide algunas fases de la carcinogénesis.

En Japón se han reconocido las propiedades beneficiosas para la salud de los oligosacáridos y desde principios de los años 90 se han desarrollado muchos productos, especialmente bebidas, que se están comercializando por su contenido de oligosacáridos. Se venden ya en Europa productos simbióticos como el yogur SymBalnace (Lac. reuteri, Lac. acidophilus, Lac. casei, bifidobacterias e inulina) producido por Tonilait en Suiza y el producto holandés Fysiq (Lac. acidophilus + Raftiline, un prebiótico registrado como marca comercial).

En Norteamérica no se empezó a popularizar el yogur hasta los años 70 y principios de los 80, período en el que se produjo gran crecimiento del mercado del yogur. A finales de los años 80 y principios de los 90, Europa ha tomado la iniciativa en el desarrollo de un nuevo grupo de productos probióticos. En países como Francia, donde se ha permitido anunciar el carácter beneficioso para la salud de productos bifidogénicos, el porcentaje de la población que conoce los productos con bifidus y acidófilus ha aumentado hasta el 80% y en 1994 los productos probióticos representaban el 9% del mercado. Este aumento del consumo de nuevos productos lácteos probióticos y simbióticos producidos por empresas nacionales e internacionales indica que la industria láctea continuará fomentando este segmento del mercado de los alimentos funcionales².

Efecto de los prebióticos sobre el metabolismo lipídico

Debido a que muchos prebióticos comparten las propiedades fisiológicas de la fibra de la dieta, los estudios se han destinado a analizar su posible influencia sobre el metabolismo lipídico, primero en animales y después en humanos¹⁶.

Estudios en animales de experimentación

Estudios en humanos

Otros estudios recientes indican que la suplementación de la dieta con 15 o 20 g/día de fructo-oligosacáridos durante 4 semanas no tienen efecto sobre el colesterol sérico o los niveles de triacilglicéridos en pacientes con diabetes tipo 2²¹, mientras que se han encontrado efectos beneficiosos en trabajos realizados con pacientes moderadamente hiperlipidémicos. En varones con hipercolesterolemia, la ingesta de 20 g/día de inulina reduce significativamente los triacilglicéridos en 40 mg/dl, como se había observado previamente en pacientes moderadamente hiperlipidémicos que recibieron 9 g/día de inulina²². Los sujetos con niveles de colesterol por encima de 250 mg/dl tuvieron una importante disminución del colesterol tras la suplementación con inulina. En la actualidad se están analizando los efectos de la suplementación con inulina sobre la esteastosis hepática y la lipogénesis en pacientes obesos y con esteatosis no alcohólica.

El efecto de los almidones resistentes sobre la homeostasis lipídica en sujetos humanos es controvertido. Una revisión reciente señala que los almidones resistentes tipo 2 y 3 no tienen efecto sobre la insulina, los lípidos circulantes (LDL-colesterol, HDL-colesterol, triacilglicéridos) u otros factores de riesgo asociados a enfermedades cardiovasculares (diabetes, factores de coagulación, etc.)²³. El almidón resistente tipo 1 se ha relacionado, sin embargo, con la disminución de los niveles postpandriales de insulina y el aumento del HDL-colesterol, aunque estos efectos se deben atribuir a la cinética de liberación de glucosa en el intestino delgado más que a un efecto relacionado con una posible fermentación. Además, recientemente se ha señalado el efecto nulo del ß-glucano a dosis bajas (3 g/día durante 8 semanas) sobre el colesterol total, LDL-colesterol y la trigliceridemia en sujetos con hiperlipidemia moderada o aguda. Este resultado negativo contrasta con otros trabajos anteriores que emplearon dosis más altas de ß-glucano¹¹. El hecho de que se requieran dosis mayores de ß-glucano para conseguir un efecto sobre la hiperlipidemia, está avalado por un estudio de ciego cruzado cuyo resultado fue una disminución del colesterol-LDL (- 9%) en personas hiperlipidémicas, que tomaron 7 g de ß-glucanos de avena incorporados a varios alimentos durante tres semanas²⁴.

Posible mecanismo implicado en el efecto de los prebióticos sobre el metabolismo lipídico

Debido a que los prebióticos modulan el crecimiento de las bacterias endógenas, ¿se pueden atribuir estos efectos a las bacterias propiamente? ¿Podría ser que el efecto estuviera mediado por los cambios en la microflora intestinal? ¿Cuál es el papel de los ácidos grasos de cadena corta en la modificación del metabolismo lipídico por los prebióticos? ¿Hay otros posibles mecanismos? Las investigaciones de los últimos años tratan de responder a estas preguntas y aquí se recoge un resumen de la bibliografía. ]]>
La mayoría de los prebióticos estimulan el crecimiento de bacterias productoras de ácido láctico. La posibilidad de que la microflora intestinal pueda tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo lipídico se apoya en estudios con bacterias productoras de ácido láctico (microorganismos vivos en productos alimenticios como los productos obtenidos por fermentación láctica)^25-27. En animales, el efecto hipocolesterolemiante de algunos productos lácticos apunta a que el contenido de bacterias o más específicamente la combinación de algunos tipos de bacterias como Lactobacillus acidophilus, L. casei y Bifidobacterium bifidum sea responsable del efecto reductor de los niveles de colesterol. La proliferación de bifidobacterias no parece ser la causa del efecto hipocolesterolemiante, ya que el levano ß-2-6 que no es bifidogénco también disminuye los niveles séricos de colesterol en ratas²⁶. Sin embargo, el aumento de la deconjugación y excreción fecal de sales biliares podría estar implicado en la reducción de los niveles de colesterol causada por probióticos y prebióticos.

Aunque hay datos convincentes sobre las propiedades hipocolesterolemiantes de los distintos productos obtenidos por fermentación láctica en animales, los estudios en humanos realizados desde los años 70 han arrojado resultados contradictorios. En un estudio cruzado con placebo realizado en 78 sujetos sanos, el consumo de yogur enriquecido con Lactobacillus acidophilus a la dosis de 10¹⁰ unidades formadoras de colonias por día no se obtuvo efecto sobre el colesterol o los TAG²⁸. El grado de colonización del intestino por los probióticos, que a su vez depende de la especie, parece desempeñar un papel decisivo en el efecto hipocolesterolemiante²⁹. Esto podría explicar por qué una combinación de probióticos (lactobacillus) y prebióticos (fructanos) consigue reducir la colesterolemia en - 0,23 mol/l en personas sanas³⁰. Efectos positivos sobre la microbiota intestinal también se han descrito cuando no hubo suplementación con probióticos, como en un estudio cruzado de cuatro fases randomizado en sujetos sanos a los que se les suplementaba con almidón resistente y en el que los niveles altos de colesterol-HDL y bajos de colesterol-LDL se correlacionaron con menor excreción fecal de fusobacterias y bacteroides³¹.

La degradación de los prebióticos en el intestino conduce a la producción de ácidos grasos de cadena corta en cantidades importantes principalmente acetato, propionato y butirato, los cuales son absorbidos totalmente en el tracto intestinal. Mientras que el butirato es metabolizado por los enterocitos, el acetato y el propionato alcanzan intactos el hígado a través de la vena porta. Una vez que el acetato entra en el hepatocito se activa la enzima acetil-coenzima A sintetasa 2 citosólica y queda incorporado a los procesos de colesterogénesis y lipogénesis. Este hecho se ha propuesto como la base del efecto hipercolesteroleminante de algunos hidratos de carbono no digeribles, como la lactulosa, cuya fermentación en el colon resulta en un aumento de la producción de acetato, pero no de propionato. De forma contraria, el propionato es un inhibidor competitivo de la proteína que se encarga de la entrada del acetato a la célula hepática, un fenómeno que contribuye a la disminución de la lipogénesis y colesterogénesis, al menos in vitro en hepatocitos de rata¹¹. La producción de altas concentraciones de propionato, mediante fermentación, se ha propuesto como un mecanismo que explicaría la disminución de los niveles séricos y hepáticos de colesterol en ratas alimentadas con almidones resistentes o fructanos¹⁶.

Por tanto, parece que el proceso de fermentación de los prebióticos, principalmente el cociente acetatopropionato que alcance el hígado, es un marcador intermedio, que puede ser usado como predictor de las propiedades hipolipemiantes de los prebióticos y de los hidratos de carbono no digeribles fermentables. Sin embargo, todavía no existen datos experimentales en humanos que nos permitan establecer las contribuciones cuantitativas del acetato y del propionato a la síntesis y regulación de los lípidos in vivo.

La mayor parte de los datos experimentales sobre los posibles mecanismos implicados en el efecto hipolipemiante de los prebióticos -aparte del anteriormente señalado, efecto de los ácidos grasos de cadena corta sobre el eje colónico-hepático- proceden de estudios en animales^16-20. La disminución en la trigliceridemia asociada a los hidratos de carbono fermentables, principalmente fructanos y almidones resistentes, se ha relacionado con una menor lipogénesis hepática y se ha intentado explicar: por el posible retraso del vaciamiento gástrico y por tanto de la liberación de glucosa e insulina, por cambios en los niveles de polipéptido insulinotrófico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido parecidos al glucagon 1 (GLP1) que podrían alterar el metabolismo lipídico; e incluso por un efecto sobre la masa grasa y la sensibilidad a la insulina. Estos hipotéticos mecanismos han recibido poca atención en los estudios en humanos, aunque datos recientes indican que la disminución de la glucosa plasmática después de una comida que contenía ß-glucanos no se asociaba a una menor lipogénesis de novo³². ]]>
Con respecto al efecto hipocolesterolemiante de los prebióticos, se han propuesto algunas hipótesis, con frecuencia relacionadas con cambios en el metabolismo de las sales biliares, aunque otras propiedades como la capacidad de unión de esteroides parecen ser independientes de la fermentación de los prebióticos en el intestino grueso.

Conclusiones

Las recomendaciones apuntan a que al menos un 20% (en volumen) de la ingesta total de lácteos sea de “productos colónicos”, principalmente debido a sus efectos positivos sobre la función gastrointestinal³³. Además, si los efectos de algunos de esos alimentos sobre la homeostasis lipídica se confirma en humanos, entonces esto es una razón adicional para considerarlos nutrientes funcionales, ya que mejorarían la protección frente a las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los estudios sobre los efectos sisté- micos de los prebióticos están aun en su infancia y los mecanismos de acción son hipotéticos. Es necesario conducir estudios serios capaces de elucidar los acontecimientos bioquímicos y fisiológicos que les permiten a los prebióticos realizar sus efectos sistémicos (homeostasis de lípidos y de glucosa, secreción y acción hormonal, saciedad), así como las causas de las variaciones en la respuesta individual de los sujetos humanos. A partir de ahí se podrá determinar si la microflora intestinal participa en las funciones generales del organismo. También se conocerán los mecanismos por los que otros hidratos de carbono no digeribles ejercen un efecto hipolipemiante en humanos, en combinación con otros factores nutricionales^{34, 35}.

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