0,05). Sin embargo, tanto la mortalidad como la estancia en UCI no fue diferente para los grupos estudiados, mientras que si se observó una menor gravedad, valorada por e SOFA score, en el grupo de pacientes que recibieron glutamina (SOFA 5 ± 2 vs 8 ± 1,8; p < 0,05). Conclusiones: El aporte de glutamina en pacientes críticos mejora las defensas antioxidantes, lo que repercute en una menor peroxidación lipídica y menor morbilidad durante la estancia en UCI.]]>
0.05). However, both mortality and ICU stay were not different between the study group, whereas the severity (asessed by the SOFA score) was lower in the group of patients receiving glutamine (SOFA 5 ± 2 vs 8 ± 1.8; p < 0.05). Conclusions: Glutamine intake in critically ill patients improves the antioxidant defenses, which leads to lower lipid peroxidation and lower morbidity during admission at the ICU..]]>
Efectos de la suplementación con glutamina sobre el sistema antioxidante y la peroxidación lipídica en pacientes críticos con nutrición parenteral
Effects of supply with glutamine on antioxidant system and lipid peroxidation in patients with parenteral nutrition
J. Abilés1, R. Moreno-Torres1, G. Moratalla2, J. Castaño2, R. Pérez Abúd1, A. Mudarra1, Mª J. Machado2, E. Planells3 y A. Pérez de la Cruz1
1Unidad de Nutrición Clínica y Dietética. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. 2Unidad de Cuidados Críticos. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. 3Departamento de Fisiología. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Granada. España.
Dirección para correspondencia
]]>
RESUMEN
Introducción: En el paciente crítico hay una continua producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) que necesitan se neutralizadas para evitar el estrés oxidativo (EO). Entre las defensas antioxidantes endógenas, el sistema glutatión (GSH) es cuantitativamente el más importante, pero en situaciones de estrés severo se encuentra disminuido. Para incrementarlo, la suplementación con glutamina ha demostrado ser efectiva, ejerciendo protección contra el daño oxidativo y reduciendo la morbi-mortalidad.
Objetivo: Valorar el efecto de la adición de un dipéptido alanyl-glutamina a la NP sobre la peroxidación lipídica y el metabolismo del glutatión y su relación con la morbilidad de los pacientes críticos.
Métodos: Determinación, mediante técnicas espectrofotométricas, de glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, glutatión total y malonilaldehído al ingreso y tras siete días de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) de 20 pacientes mayores de 18 años con tratamiento nutricional parenteral.
Resultados: El grupo de pacientes que recibió nutrición parenteral con adición de glutamina experimentó aumentos signifcativos a la semana de tratamiento nutricional en la concentración del glutatión total (42,35 ± 13 vs 55,29± 12 μmol/l; p < 0,05), junto a un incremento de la actividad de la enzima glutatión peroxidasa (470 ± 195 vs 705 ± 214 μmol/l; p < 0,05). En cambio, el grupo con nutrición parenteral convencional no presentó modificaciones significativas en ninguno de los parámetros estudiados (p > 0,05). Sin embargo, tanto la mortalidad como la estancia en UCI no fue diferente para los grupos estudiados, mientras que si se observó una menor gravedad, valorada por e SOFA score, en el grupo de pacientes que recibieron glutamina (SOFA 5 ± 2 vs 8 ± 1,8; p < 0,05).
Conclusiones: El aporte de glutamina en pacientes críticos mejora las defensas antioxidantes, lo que repercute en una menor peroxidación lipídica y menor morbilidad durante la estancia en UCI.
Palabras clave: Paciente crítico. Estrés oxidativo. Glutatión. Peroxidación lipídica. Glutamina.
ABSTRACT
Introduction: In the critically ill patient, there is a continuous production of reactive oxygen species (ROS) that need to be neutralized to prevent oxidative stress (OS). Quantitatively speaking, the glutathione system (GSH) is the most important anti-oxidant endogenous defense. To increase it, glutamine supplementation has been shown to be effective by protecting against the oxidative damage and reducing the morbimortality. ]]>
Objective: To assess the effect of adding an alanylglutamine dipeptide to PN on lipid peroxidation lipidica and glutathione metabolism, as well as its relationship with morbidity in critically ill patients.
Methods: Determination through spectrophotometry techniques of glutathione peroxidase, glutathione reductase, total glutathione, and maloniladdehyde at admission adn after seven days of hospitalization at the Intensive Care Unit (ICU) in 20 patients older than 18 years on parenteral nutrition therapy.
Results: The group of patients receiving parenteral nutrition with glutamine supplementation had significant increases in total glutathione (42.35 ± 13 vs 55.29 ± 12 μmol/l; p < 0.05) and the enzymatic activity of glutathione peroxidasa (470 ± 195 vs 705 ± 214 μmol/l; p < 0.05) within one week of nutritional therapy, whereas the group on conventional parenteral nutrition did not show significant changes of any of the parameters studied (p > 0.05). However, both mortality and ICU stay were not different between the study group, whereas the severity (asessed by the SOFA score) was lower in the group of patients receiving glutamine (SOFA 5 ± 2 vs 8 ± 1.8; p < 0.05).
Conclusions: Glutamine intake in critically ill patients improves the antioxidant defenses, which leads to lower lipid peroxidation and lower morbidity during admission at the ICU..
Key words: Critically ill patient. Oxidative stress. Glutathione. Lipid peroxidation. Glutamine.
Introducción
Durante la enfermedad crítica se induce la liberación de mediadores proinflamatorios, lo que conlleva a una producción masiva de especies reactivas de oxígeno (ERO)1, 2; que potencian la respuesta inflamatoria y atacan la matriz extracelular y membranas celulares mediante la formación de peróxidos lipídicos3.
Las consecuencias de ésta excesiva producción de ERO son mas perjudiciales en aquellos casos en que los niveles de las defensas antioxidantes están disminuidos, provocando lo que se conoce como estrés oxidativo (EO)4.
Entre las defensas antioxidantes endógenas, el sistema glutatión (GSH) es cuantitativamente el más importante5. El GSH es un tripéptido compuesto por los aminoácidos cisteína, ácido glutámico y glicina, que participa como cosustrato de la enzima glutatión peroxidasa (GPx), la cual es esencial para la detoxificación de peróxidos lipídicos6.
]]> El metabolismo del GSH ha sido muy estudiado en músculo esquelético en humanos, habiéndose demostrado que los pacientes críticos son los que presentan la depleción más marcada7.Por tanto el aporte oral o intravenoso de GSH es una opción terapéutica potencialmente importante en éstos pacientes. Sin embargo su principal inconveniente como molécula terapéutica es la necesidad de administrarlo en forma de precursores asimilables8.
Para ello, la glutamina extracelular es la mejor fuente, puesto que es captada y desaminada con rapidez por las células, convirtiéndose en precursor indirecto del ácido glutámico9.
La glutamina descrita inicialmente como un aminoácido no esencial, ya que es sintetizada "de novo" en muchos tejidos, puede convertirse en esencial en ciertas condiciones en que las necesidades exceden la capacidad del organismo para producirla10. Además de ser precursor de muchas moléculas biológicamente activas, es el sustrato más importante para la amoniogénesis renal y la neoglucogénesis hepática y es esencial para las células de crecimiento rápido11.
La caída de hasta un 50% de sus niveles es un hallazgo frecuente y de aparición precoz en el paciente crítico. En paralelo, se ha visto que durante la primera semana de estancia en la UCI, la concentración muscular de GSH disminuye notablemente10, 11.
Recientes estudios han demostrado que la suplementación con glutamina aumenta la concentración plasmática de GSH y preserva sus niveles durante la isquemia intestinal y su reperfusión12.
Para mantener los niveles de GSH y asegurar un buen funcionamiento del sistema glutatión, la actividad de la GPx debe ser adecuada13.
El Selenio (Se) está dentro de la selenocisteína que forma el sitio activo de diferentes isoformas de GPx, y su deficiencia se asocia a una reducción de su actividad14.
En los pacientes críticos hay probablemente más pérdidas de Se adicionales a través de fluidos biológicos (exudados, drenajes, pérdidas de quilo y digestivas, etcétera). A lo que se suma el aporte deficiente de elementos con capacidad AOX a través de la nutrición15, 16.
Para un óptimo mantenimiento del estado redox en estos pacientes es de suma importancia el aporte de sustratos que puedan normalizar la capacidad antioxidante del organismo, para lo cual se necesita una terapia nutricional adecuada.
]]> La iniciativa de suplementar las fórmulas de nutrición parenteral (NP) con dipéptidos de glutamina (Dipeptiven®) de manera protocolizada en el Hospital Virgen de la Nieves de Granada se basó en los resultados recientemente publicados en la literatura.Se planteó un estudio piloto preliminar con el objetivo de valorar el efecto de la adición de un dipéptido alanyl-glutamina a la NP sobre la peroxidación lipídica y el metabolismo del glutatión y su relación con la morbilidad de los pacientes críticos.
Material y métodos
Estudio piloto prospectivo, consecutivo y comparativo en el que se incluyeron en una primera instancia 10 pacientes que recibieron NP convencional (previo al inicio de la suplementación protocolizada con Dipeptiven®).
Posteriormente, a partir de la adición del dipéptido en las fórmulas de NP, se incluyeron otros 10 pacientes.
Todos los pacientes fueron mayores de 18 años, con un score de APACHE II superior a 15 puntos, presencia de estrés metabólico severo, imposibilidad de utilización de la vía enteral y expectativa de necesidad de NP de al menos una semana.
Se excluyeron aquellos pacientes con hipertrigliceridemia (niveles > 400 mg/dl), fracaso renal agudo o crónico sin técnica de depuración, fracaso hepático fulminante y participantes de otros estudios o ensayos clínicos.
El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital y cada paciente o su representante legal firmó el consentimiento informado previo a la inclusión.
]]> Variables de estudio
Variables universales y clínicas
Al momento de la inclusión, para cada paciente se recogieron datos demográficos y clínicos: edad, sexo, diagnóstico, gravedad valorada por APACHE II (Actue Physiology and Chronic Health Evaluation II)17y curso clínico mediante el cálculo del SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assesment)18.
Nutrición
Todos los pacientes recibieron NP por vía central canalizada en vena subclavia o yugular.
El criterio de tratamiento nutricional fue el mismo para ambos grupos, siguiendo el protocolo de NP de la Unidad de Nutrición Clínica y Dietética del centro.
La NP administrada contenía una solución convenciona de aminoácidos (Syntamin®, Baxter. España) que aportaba 18 g de nitrógeno. El 60% de las calorías no proteicas se proporcionaron como glucosa (glucosa 10% vitaflex, Baxter. España) y el 40% restante como emulsión lipídica (Intralipid® 20% Kabi Vitrum. España).
En días alternos se administraron 10 ml de un concentrado de oligoelementos (Adamel®, Fresenius Kabi. España) y un vial de liofilizado de vitaminas (Cernevit®, Baxter. Francia).
Los pacientes a cuya NP se aditivo con glutamina recibieron una infusión diaria de 100 ml de alanyl-glutamina (Dipeptiven®, Fresenius Kabi. España).
]]> Diariamente durante una semana se registró la alimentación que recibía el paciente (composición de la nutrición, volumen, tolerancia, complicaciones, etc.).Se calculó el contenido en energía, macronutrientes (Hidratos de Carbono, Proteínas y nitrógeno y Grasas) y Selenio de las fórmulas administradas.
Parámetros bioquímicos
Toma de muestras: La extracción de sangre se realizó al ingreso y al séptimo día de hospitalización mediante vacutainer® utilizando tubos que contenían una solución de EDTA/K3 como anticoagulante. Las muestras fueron centrifugadas a 2500 X g durante 15 minutos en centrífuga refrigerada a 4 ºC. El plasma fue separado e inmediatamente congelado a -80 ºC hasta su análisis (no mas de 30 días).
Métodos analíticos: todas las determinaciones se realizaron mediante técnicas espectrofotométricas:
Malonil Aldehído: método del ácido tiobarbitúrico en suero19.
Actividad Glutatión Reductasa: se determinó por el procedimiento de Calberg y Mannervick20 con modificaciones menores.
Actividad Glutatión Peroxidasa: para su determinación se siguió el procedimiento descrito por Punchard y Kelli21.
Glutatión Total: según el método de Anderson22.
]]>Los pacientes se dividieron en dos grupos, según el aporte de glutamina o no a su nutrición. Mediante el test de Kolmogorov-Smirnov se rechazó o aceptó la hipótesis de distribución normal.
Para estudiar la diferencia de medias entre los grupos se utilizó t'student para muestras independientes y para evaluar la significación estadística de los cambios producidos durante el estudio se aplicó t'student para muestras relacionadas.
Para analizar las variables categóricas y establecer comparaciones entre los grupos se ha empleado el test de Mann-Whitney y para la búsqueda de asociaciones entre variables se utilizó un análisis de regresión lineal.
Los resultados se expresan en valores individuales, medias y desviación estándar.
Todos los análisis se realizaron con la versión 13.0 de un paquete estadístico para Ciencias Sociales SPSS Inc. (Chicago IL., USA). Se consideran las diferencias significativas para un nivel de probabilidad del 5%.
Resultados
Se incluyeron un total de 20 pacientes (10 con aporte de glutamina: grupo G y 10 con NP convencional: grupo C).
]]> Las características de ambos grupos a la admisión se detallan en la tabla I.Mediante la t'student se observó que al inicio del estudio los grupos no presentaban diferencias significativas entre ellos en cuanto a edad, sexo, gravedad ni mortalidad.
La media de días de tratamiento con NP fue 21 ± 4 días en el grupo control y de 19 ± 6 días en el grupo glutamina, sin diferencias significativas entre ambos.
Al finalizar el tratamiento tanto la estancia en UCI como la mortalidad fueron similares en ambos grupos, sin embrago la gravedad valorada por el SOFA score fue significativamente mayor en el grupo C (tabla II).
En cuanto a la nutrición, a excepción de la adición de glutamina, los criterios del tratamiento nutricional fueron comunes en ambos grupos por lo que la composición de la dieta no mostró diferencias significativas entre ellos.
Con respecto al sistema antioxidante (tabla III), tanto los niveles basales de Glutatión total como de GPx y GRx no mostraron diferencias estadísticas entre los grupos, asimismo los valores iniciales de MDA fueron equivalentes entre ambos grupos.
Los pacientes que recibieron NP convencional no experimentaron cambios en el sistema antioxidante en ninguno de los parámetros estudiados, tras una semana de nutrición. Sin embargo, durante la administración de glutamina la concentración de glutatión aumentó significativamente (p < 0,05) junto a la actividad de la enzima GPx con un incremento de hasta un 63% en algunos casos (fig. 1).
El estudio de la correlación reveló una asociación significativa entre los niveles de glutatión y la enzima GPx (r2 = 0,40, p = 0,04) (fig. 3).
Asimismo observamos asociación entre la peroxidación lipídica y la gravedad de éstos pacientes (r2 = 0,57, p = 0,000) (fig. 4).
Discusión
La formación de especies reactivas de oxígeno como resultado de un desequilibrio entre el sistema oxidante/antioxidante y su reactividad hacia numerosos objetivos moleculares lleva a un daño oxidativo que contribuye a diferentes patologías humanas23. Es bien conocido el papel del EO sistémico en el desarrollo y manifestación de la enfermedad crítica. Se ha observado que su participación en la patogénesis del fallo multiorgánico puede contribuir a un mayor riesgo de mortalidad y morbilidad en éstos pacientes24.
Las consecuencias de ésta inapropiada producción de ERO son más perjudiciales en aquellos casos donde los niveles de las defensas antioxidantes están disminuidos.
]]> Prueba de ello, en nuestro estudio, fue el incremento en la concentración de productos de degradación de peróxidos lipídicos (MDA) en el grupo de pacientes que recibió NP convencional, en el que se observó un desplazamiento en el equilibrio oxidante/antioxidante a favor del primero.En cambio, la suplementación con dipéptido de glutamina incrementó el GSH y la actividad de la GPx y disminuyó notablemente la concentración de MDA. Si a esto se suma la menor gravedad observada en éstos pacientes a la semana de tratamiento, podría pensarse que éstos cambios suponen una mayor protección antioxidante.
Sin embargo, la literatura describe un incremento plasmático del glutatión como consecuencia de un EO continuo que podría indicar una mayor producción de peróxido de hidrógeno y, por tanto, mayor daño por especies reactivas de oxígeno.
Fläring y cols.25 observaron que en un período de tiempo de al menos 6 días disminuía la concentración intraeritrocitaria de glutatión y aumentaba la plasmática en pacientes críticos con fallo multiorgánico, indicando un estrés oxidativo incesante con la subsiguiente pérdida de glutatión desde el eritrocito y otros tejidos al plasma.
Asimismo, Luo y cols.26 encontraron que después de una cirugía abdominal, el glutatión fue un 12% mayor que antes de la intervención. Estos mismos autores revelaron un aumento del 49% en el glutatión plasmático en un grupo heterogéneo de pacientes críticos sépticos después de cuatro días de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos.
Nuestros resultados van más allá en la investigación de la eficacia de un tratamiento antioxidante. Hemos comprobado un incremento de los niveles de glutatión unido a la disminución del MDA y actividad aumentada de una de las principales enzimas antioxidantes, la GPx. Criterios que observaron otros investigadores en estudios de terapias con sustancias antioxidantes27, 28.
Se ha propuesto que la deficiencia de GSH es una importante causa de la susceptibilidad de los pacientes al daño tisular mediado por los radicales libres. Se puede lograr una protección contra la toxicidad oxidativa incrementando los niveles celulares de GSH29.
La regulación de la concentración de GSH involucra la liberación de sus precursores desde el tejido periférico hasta el interior de la célula para la síntesis de novo y transporte al plasma30.
Estudios previos han demostrado que de administración de NP suplementada con glutamina protege al organismo del daño originado por los radicales libres, efecto que probablemente se deba al mantenimiento de los niveles de glutatión y una mejor capacidad antioxidante31-32.
Asimismo, otras pesquisas clínicas han comprobado una reducción de la mortalidad al incorporar glutamina en la NP en pacientes críticos33-36.
]]> A pesar de que en nuestro estudio la suplementación de glutamina no mostró efectos sobre la mortalidad, si parece reducir la gravedad ya que obtuvimos menor puntuación del SOFA score a la semana de haber adicionado el dipétido.La actividad de la enzima GPx es fundamental para el buen funcionamiento del glutatión. En este estudio encontramos mayor actividad enzimática frente al MDA evidenciado por una correlación inversa significativa entre la peroxidación lipídica y la disminución de la actividad de la GPx.
Es de destacar también que el selenio es un cofactor crucial para la actividad de esta enzima, cuyos niveles circulantes están considerablemente disminuidos durante la respuesta de fase aguda en pacientes críticos37-40.
La ingesta recomendada de selenio como límite máximo de seguridad es de 400 μg/día41. Valor aplicable a personas sanas sin síntomas de deficiencia ni condiciones de estrés severo, por lo que se deduce que en situaciones críticas pueden ser necesarios mayores ingestas de este elemento.
Nuestros pacientes recibieron dosis estándares de Se, ya que la administración del mismo fue a través de oligoelementos adicionados a la NP en días alternos con las vitaminas, lo que podría representar un aporte deficiente.
En un estudio previo, observamos en un grupo de pacientes críticos aportes vitamínicos y de oligoelementos adecuados a requerimientos estándares pero menores a lo que se recomienda para situaciones de estrés42.
En el año 2004, Heyland y cols.43 publicaron un meta-análisis de ensayos prospectivos aleatorizados sobre el empleo de micronutrientes antioxidantes cuyos resultados revelaron que los elementos traza (particularmente selenio) y las vitaminas con función antioxidante administrados solos o en combinación con otros, son seguros y pueden estar asociados con una reducción de la mortalidad en pacientes críticos.
En todos estos estudios, el mecanismo por el que se obtienen los beneficios clínicos y biológicos se argumenta en el refuerzo de las defensas antioxidante44.
Por tanto, si bien la adición de glutamina a la NP tuvo efecto protector contra el daño oxidativo en nuestros pacientes, que incluso presentaron menor gravedad después del tratamiento, no observamos cambios en la estancia en UCI ni en la mortalidad. Se debe considerar que tanto el glutatión como el selenio y las vitaminas A y C actúan sinérgicamente para regenerar antioxidantes lipo e hidrosolubles45.
]]> Nuestro grupo de investigación publicó recientemente resultados de un estudio que demuestra que una menor ingesta de micronutrientes antioxidantes aumentaba el riesgo de empeorar el estrés oxidativo en pacientes críticos46.Si bien la evidencia actual demuestra que el daño oxidativo puede ser modulado mediante una adecuada estrategia de soporte nutricional utilizando micronutrientes antioxidantes, ésta es aún insuficiente ya que interrogantes como la dosis óptima y el tiempo de administración quedan todavía por responderse.
Nuestros resultados reflejan una mejor protección antioxidante con el aporte de glutamina e incluso una menor gravedad.
Sin embargo, los resultados obtenidos en éste estudio comportan ciertas reservas dado que no se trata de un ensayo clínico ni de un estudio de intervención, que la muestra es muy pequeña y que los datos se han recogido en períodos de tiempo diferentes.
Conclusiones
El aporte de glutamina en pacientes críticos mejora las defensas antioxidantes, lo que repercute en una menor peroxidación lipídica y menor morbilidad durante la estancia en UCI.
Si bien la adición de dipéptidos de glutamina a la NP en determinados pacientes es un recurso efectivo y beneficioso, creemos que es necesario realizar más estudios clínicos, prospectivos y multicéntricos con la finalidad de definir el verdadero papel de la suplementación antioxidante que nos permita planificar una estrategia nutricional adecuada para nuestros pacientes.
Agradecimientos
]]> Agradecemos muy especialmente a los pacientes que han participado en éste estudio, a todo el personal de la Unidad de Cuidados Críticos, al personal de Farmacia y al Dr. Juan Manuel Ayuso.Éste estudio ha sido financiado en parte por el FIBAO y el premio Fressenius/SENPE 2006.
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Dirección para correspondencia:
Jimena Abilés.
Unidad de Nutrición Clínica y Dietética.
Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
Avda. Fuerzas Armadas, 2.
18014 Granada.
E-mail: jimesolea@yahoo.es
Recibido: 12-XII-2007. ]]>
Aceptado: 12-III-2008. ]]>