Complicaciones hepáticas asociadas al uso de nutrición parenteral

Parenteral nutrition-associated liver disease

J. M. Moreno Villares

Pediatra. Unidad de Nutrición Clínica. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

La afectación hepática relacionada con la nutrición parenteral (PNALD) es un problema importante especialmente en los pacientes que requieren nutrición parenteral durante un tiempo prolongado y en los recién nacidos prematuros. La prevalencia es muy variable según las series y existen diferencias en la presentación entre los niños y los pacientes adultos. A pesar de haberse propuesto diferentes teorías en relación a la patogénesis del cuadro, su etiología no está bien definida. Es probable que intervengan varios factores al mismo tiempo. Podemos dividir los factores de riesgo de PNALD en tres grandes grupos: 1) derivados de la alteración de la función intestinal secundaria a la ausencia de estímulos enterales; 2) componentes de la NP que actúen como tóxicos para el hígado o la ausencia de determinados nutrientes que ocasionen afectación hepática, y 3) la contribución de la enfermedad de base. Cuando la NP es de corta duración y la afectación hepática se limita a una elevación de los enzimas de función hepática, generalmente no precisa ningún tratamiento. Cuando aparece una bilirrubina directa > 2 mg/dl durante un periodo largo y persiste la necesidad de NP es necesario primero descartar otras posibles causas de afectación hepática y luego minimizar los factores de riesgo. Se repasan en este artículo las distintas estrategias de manejo de la PNALD, incluyendo la estimulación enteral, el ajuste en el aporte de nutrientes, la adición de nutrientes específicos -taurina, colina- o el uso de fármacos coleréticos como el ácido ursodeoxicólico. Si la enfermedad hepática progresa puede llevar a una cirrosis y obligar a la realización de un trasplante hepato-intestinal.

Palabras clave: Nutrición parenteral. Colestasis. Hígado. Lípidos. Recién nacidos.

ABSTRACT

Parenteral nutrition associated liver disease (PNALD) is an important problem in patients who require longterm parenteral nutrition as well as in preterm infants. Prevalence varies according to different series. Clinical presentation is different in adults and infants. Although since its first descriptions several hypothesis have been elucidated, the aetiology is not quite clear. It is possible that different factors could be involved. PNALD risk factors can be classified in three groups: 1) those derived from the lack of enteral nutrition stimulus; 2) parenteral nutrition components acting as toxic or the lack of specific nutrients and 3) those due to the underlying disease. If PNALD appears in short-term PN and it presents only as a mild elevation of liver enzymes, there is no need to treat. On the contrary, when direct bilirubin is > 2 mg/dL and lasts longer, there is a need to consider different causes and to minimize risk factors. We review the different approaches to manage PNALD, including optimizing enteral nutrition, modify parenteral solutions, use of specific nutrients -taurine, choline, etc.- or the use of drugs (mainly ursodeoxicolic acid) If liver disease progresses to a cirrhosis a liver transplant must be considered.

Key words: Parenteral nutrition. Cholestasis. Liver. Lipids. Newborns.

A comienzos de los años 1970 ya se aceptaba que la nutrición parenteral (NP) era una opción posible que mantenía la vida en pacientes incapaces de recibir alimentación enteral. Poco tiempo después se describieron los primeros casos de alteración hepática en pacientes que recibían NP exclusiva. El primer caso publicado fue en 1971, en un prematuro que recibió NP durante 71 días¹. Desde entonces se han descrito distintas complicaciones hepatobiliares asociadas al uso de NP tanto en pacientes adultos como en niños (tabla I)^{2, 3}. Aunque tradicionalmente se pensaba que la afectación hepática se debía al efecto o a la ausencia de algún determinado componente de las soluciones de NP hoy se ha abandonado este concepto demasiado simplista y se prefiere el término afectación hepática asociada a NP (PNALD, Parenteral Nutrition Associated Liver Disease) al de afectación hepática causada por la NP.

En los niños la PNALD se manifiesta más comúnmente como colestasis^{4, 5} mientras que en el paciente adulto es más frecuente la esteatohepatitis, aunque estas diferencias se hacen menos evidentes en el caso de la NP prolongada^6-8.

Se han descrito alteraciones de las pruebas de función hepática entre el 20 y el 90% de lo pacientes que reciben NP^{9, 10}. Esta gran variabilidad se explica por varios hechos: la definición de la propia afectación (según se considere sólo la alteración analítica o se exija la demostración histológica) y las modificaciones en la propia técnica de NP que han ocurrido en el tiempo (disminución del aporte calórico total, en especial de glucosa, disponibilidad de soluciones de aminoácidos purificados y el uso rutinario de lípidos intravenosos). Es indudable, no obstante, que PNALD es más frecuente en niños que en adultos.

Podríamos distinguir, desde un punto de vista de la evolución y del pronóstico, las alteraciones hepáticas que se presentan en el paciente que precisa NP por un periodo corto de tiempo de la que se presenta en el paciente con NP prolongada, aunque puedan compartir muchos rasgos fisiopatológicos¹¹.

Haremos un breve apunte sobre la primera de las situaciones para hacerlo de forma más extendida sobre la segunda.

En estudios experimentales en animales se demuestra una disminución del aclaramiento de ácidos biliares y un aumento del secuestro de bilis en la vesícula en las dos primeras semanas de la administración de NP asociada a dieta absoluta¹².

Es frecuente encontrar un aumento en las enzimas hepáticas en las primeras semanas de uso de la NP: los marcadores de colestasis que se elevan antes son GGT> fosfatasa alcalina > ácidos biliares > bilirrubina, pero la fosfatasa alcalina y la GGT parecen las más específicas en el paciente adulto¹³. La elevación aparece al inicio de la 2ª semana, mientras que las transaminasas lo hacen más tarde. La posibilidad de alteración hepática es mayor si existe sepsis o desnutrición^14,15. En determinadas situaciones clínicas p.ej. pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal la alteración en la pruebas de función hepática es considerablemente más frecuente¹⁶.

Pallarés y cols., encontraron alteraciones moderadas de las pruebas analíticas en un 78% de los pacientes que recibieron NP y que no tenían disfunción hepática previa. La GGT fue el parámetro que se alteró con mayor frecuencia y de forma más temprana, seguido de la fosfatasa alcalina y en menor proporción de las transaminasas y la bilirrubina¹⁷. Grau y cols., encontraron disfunción hepática en el 30% de los pacientes ingresados en una UCI que recibían NP¹⁸. Resultados similares ocurren en el paciente pediátrico, aunque más precozmente^{19, 20}. En nuestra propia experiencia algo más del 50% de los niños que recibían NP presentaron disfunción hepática precoz, siendo la GGT el marcador que se afectó antes²¹. En la mayoría de ocasiones estos aumentos de leve a moderada intensidad se resuelven al suspender la NP. Su significado y relevancia clínica se desconocen. Fuera de las medidas de práctica común (ajustar el aporte calórico, uso precoz de la nutrición enteral, empleo de la NP cíclica) no parecen necesarias otras medidas en su manejo.

Tienen mucho mayor interés las complicaciones hepáticas asociadas al uso de NP prolongada o indefinida, algunas de ellas graves y potencialmente letales²².

La prevalencia en niños también se ha valorado en estudios retrospectivos. 28 de 42 neonatos que precisaron NP durante al menos 3 meses desarrollaron colestasis (bilirrubina directa > 2 mg/dL) y 7 (17%) progresaron a fallo hepático²⁴. Otras series muestran resultados similares^{25, 26}. Publicaciones más recientes, sin embargo, encuentran una disminución de la incidencia en los últimos años²⁷.

Hallazgos histopatológicos

Existe una correlación pobre entre las alteraciones en las pruebas de función hepática y los hallazgos histológicos de la biopsia hepática. Los hallazgos son poco específicos y muy variables²⁸. Encontramos en el paciente adulto esteatosis macro y microvesicular y, con menos frecuencia, esteatohepatitis, colestasis intrahepática y fosfolipoidosis²⁹. La esteatohepatitis es la progresión inicial de la enfermedad hepática que se caracteriza por una inflamación marcada y que puede progresar³⁰. Si la afectación progresa podemos encontrar esteatonecrosis, fibrosis, y depósitos de lipofuscina en las células de Kupffer. Se ha comunicado la progresión desde una esteatosis leve a una fibrosis y una fibrosis micronodular en un periodo de tiempo de cinco años³¹. La progresión sería: inflamación periportal, proliferación ductal, inicio de puentes en espacios porta, colestasis canalicular e intralobular, células de Kupffer pigmentadas, puentes porto-portales, infiltración grasa, fibrosis pericelular y portal y cirrosis³². Estos cambios histopatológicos no se deben exclusivamente a la NP sino que también se ven influidos por la presencia de fallo de algún otro órgano (hígado, riñón) o de sepsis, especialmente, en las de origen abdominal^{33, 34}.

La aparición de colestasis es una complicación grave porque puede evolucionar a cirrosis y fallo hepático. Es más frecuente en recién nacidos y niños pequeños que en pacientes adultos. La colestasis resulta de la alteración en la secreción de bilis y se manifiesta como una elevación de las concentraciones séricas de FA, GGT y bilirrubina conjugada (directa). Si la NP se suspende antes de que se produzca un daño hepático irreversible, la recuperación hepática es esperable con normalización de las pruebas de función hepática en un tiempo variable de semanas a meses.

Factores etiológicos en la afectación hepática asociada al uso de nutrición parenteral

La patogénesis de la PNALD no se conoce a ciencia cierta y es probablemente de origen multifactorial^{35, 36}. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de la afectación encontramos 1) consecuencias del uso de la NP, 2) factores relacionados con la NP y 3) factores relacionados con el proceso de base (tabla II)^{37, 38}.

Prematuridad y bajo peso

Se ha identificado una relación entre prematuridad y bajo peso y la aparición de colestasis³⁹. En el estudio de Beale, presentaron colestasis el 50% de los prematuros< 1.000 g, pero sólo en el 7% de los que pesaban > 1.500 g⁴⁰. Pero es difícil distinguir qué factores constituyen un factor de riesgo cuando bajo peso y prematuridad son condiciones que se asocian a uso frecuente de NP. La mayor incidencia que aparece en los recién nacidos de peso más bajo podría estar relacionada con una mayor inmadurez hepática, una disminución en la síntesis de ácidos biliares y una menor efectividad de la circulación enterohepática. Es también posible que el hígado neonatal sea más susceptible al daño debido una capacidad de sulfuración menor (tabla III).

Sepsis

Se conoce desde hace tiempo que las infecciones bacterianas y fúngicas se asocian a colestasis. En una serie de recién nacidos con NP a causa de una intervención quirúrgica abdominal, los episodios de sepsis se asociaron con un aumento en los niveles de bilirrubina en un 30%⁴¹. La sepsis causa una respuesta inflamatoria en el hígado por la liberación de citoquinas proinflamatorias activada por las endotoxinas. La liberación de citoquinas puede alterar la función de la membrana del canalículo biliar y reducir el flujo biliar. Se ha descrito recientemente que las infecciones se asocian con el desarrollo de fibrosis hepática en niños que reciben NP de forma precoz y prolongada, con independencia de la duración de la NP, del modo de administración y de la enfermedad de base^{42, 43}.

Síndrome de intestino corto (SIC)

Se encuentra una asociación entre síndrome de intestino corto y la aparición de PNALD. 60% de los lactantes y 40% de los adultos con NPD por un fracaso intestinal desarrollan afectación hepática^{44, 45}. Sin embargo, es difícil discernir la contribución específica de la resección intestinal en ello pues la mayoría dependen de NP por periodos prolongados. Pacientes con síndrome de intestino corto que no son dependientes de NP no desarrollan PNALD. Los avances en el manejo del SIC, tanto en el campo médico como en el quirúrgico, contribuyen a disminuir su prevalencia en la medida en que permiten disminuir la duración o, incluso retirar, la NP.

Medicamentos

Consecuencias del uso de la NP

Sobrecrecimiento bacteriano

El sobrecrecimiento bacteriano puede contribuir al desarrollo de la afectación hepática⁴⁶. Se postula que las bacterias anaerobias pueden producir hepatotoxinas, sobre todo el ácido litocólico. Además se produce deconjugación de ácidos biliares que contribuye al daño biliar. Sin embargo, Riordan y cols., no encontraron afectación de la función hepática en 40 pacientes adultos con sobrecrecimiento bacteriano demostrado y que no recibían NP⁴⁷. Parecería necesaria la coexistencia de otros factores, además del sobrecrecimiento bacteriano, para que se desarrolle la hepatopatía.

La colonización intestinal con una flora anómala puede contribuir también a aumentar la tasa de septicemia en neonatos postquirúrgicos⁴⁸.

Falta de estímulo enteral

La deprivación de nutrientes en la luz disminuye la circulación enterohepática de ácidos biliares y disminuye la producción de hormonas GI (tabla IV) que se estimulan habitualmente con la ingesta oral, como son la colecistoquinina, la secretina, la gastrina y el glucagón, estimulantes del flujo biliar (tabla V)^{49, 50}.

Estrés oxidativo

La sobreexpresión de proteínas relacionadas con la regulación oxidativa y la protección celular frente al estrés oxidativo en el hígado de pacientes con PNALD (peroxiredosina-4, serotransferrina, glutatión S-transferasa P y Mn-superóxido dismutasa) hacen pensar que el daño oxidativo es una de los mecanismos principales que explicarían el daño tisular en PNALD⁵¹. Los cambios mitocondriales y en la apoptosis mediadas por Fas apuntan al daño oxidativo en modelos animales⁵².

Factores relacionados con la NP

Excesivo aporte calórico

Un excesivo aporte calórico produce aumento en la lipogénesis, una alteración en la movilización y uso de los lípidos, apareciendo como consecuencia esteatosis^{53, 54}. La relación entre kcal no proteicas y aporte nitrogenado no se ha demostrado que influya en la aparición de PNALD en neonatos, cuando se utilizan soluciones pediátricas de aminoácidos⁵⁵.

DEXTROSA

El uso de soluciones que contenían exclusivamente glucosa se ha asociado al desarrollo de esteatosis. El mecanismo de aparición era doble: por una parte el exceso de glucosa se deposita en el hígado como grasa y, por otra, se ponía de manifiesto un déficit de ácidos grasos esenciales. En la actualidad se recomienda el empleo de una mezcla de carbohidratos (70-85% de las kcal no proteicas) y grasas (15-30%). Además no se debe sobrepasar los 7 g/kg/d de glucosa intravenosa (adultos).

LÍPIDOS

Aporte excesivamente rápido

Nutrientes específicos presentes en la mezcla.

AMINOÁCIDOS

También se ha descrito la aparición de colestasis en niños que recibían una cantidad excesivamente elevada de aminoácidos. Estudios experimentales previos habían sugerido que la afectación hepática se debía más al infusado que a la vía de administración⁵⁶. Los aminoácidos pueden tener un efecto directo sobre la membrana canalicular, con tendencia a reducir el flujo biliar y la excreción de sales biliares. Esto lleva a la acumulación de ácidos biliares hepatotóxicos y alteraciones en el transporte de ácidos biliares.

LÍPIDOS

Tres aspectos se han considerado al establecer el papel de los lípidos intravenosos en la aparición de PNALD: la fuente de grasa, el contenido en fitosteroles y la dosis. Las soluciones que contienen exclusivamente LCT causan mayor infiltración grasa en el hígado que las mezclas combinadas. Si las dosis de lípidos administradas son elevadas y se excede la capacidad de aclaramiento lipídico del hígado, se puede producir depósitos en sus células y esteatosis. Además se ha asociado aparición de colestasis a la administración de lípidos por encima de 1 g/kg/día (pacientes adultos).

MANGANESO

El manganeso se excreta por la bilis, por lo que en pacientes con colestasis pudiera contribuir a su acúmulo en hígado y consiguiente toxicidad. En un estudio realizado en Londres en 57 niños con NP prolongada, en el 79% se encontraron niveles elevados de Manganeso y una correlación directa entre estos la GPT y la bilirrubina total en plasma⁵⁷.

Deficiencia en determinados nutrientes^{58, 59}

CARNITINA

Aunque se ha demostrado que los pacientes que reciben NP exclusiva tienen niveles plasmáticos disminuidos de carnitina y que la carnitina está directamente involucrada en el transporte de ácidos grasos de cadena larga en la membrana de la mitocondria para su oxidación, su adición a las soluciones de NP no disminuye el riesgo de colestasis.

COLINA

La colina no es uno de los componentes de las soluciones de NP, ya que se asume que puede producirse a partir de la metionina. Esta conversión es menos eficaz cuando la metionina se administra por vía intravenosa. Los niveles plasmáticos de colina de los pacientes con NPD están disminuidos. La suplementación con colina en forma de lecitina se ha asociado a una mejoría de la esteatosis en pacientes con NPD, tanto niños como adultos^{60, 61}. Hasta la fecha no se dispone de soluciones intravenosas de colina. No existen tampoco criterios claros respecto a su empleo en la prevención o en el tratamiento de la PNALD⁶².

Contaminantes no nutrientes

FITOSTEROLES

Los fitosteroles son contaminantes de las emulsiones lipídicas. Alteran la actividad secretoria del canalículo afectando el transporte a través de las membranas, reduciendo la síntesis y el flujo de sales biliares y causando precipitado en la bilis⁶³. Clayton y cols., demostraron en 1993 en cinco niños con PNALD severa niveles elevados de fitosteroles y sitostanol en plasma, pudiendo ser un aclaramiento ineficaz de estos compuestos uno de los factores que influyen en la aparición de colestasis⁶⁴.

POLISORBATOS

(Emulsionantes de las vitaminas liposolubles).

Afectación de la vía biliar

La ectasia biliar puede dar lugar a la aparición de barro biliar o incluso de litiasis, con el riesgo subsiguiente de colecistitis. Se debe más a la falta de estímulo enteral que a la propia NP. La ausencia de estímulo enteral conduce a una inhibición de la secreción de CCK y, por tanto, a una alteración en la producción biliar y en la contractilidad de la vesícula biliar. Estas alteraciones se producen a lo largo del tiempo^{65, 66}. Los pacientes con síndrome de intestino corto tienen un riesgo aumentado de barro biliar y colelitiasis.

Puede aparecer colecistitis acalculosa hasta en un 4% de los pacientes que reciben NP más de 3 meses.

Monitorización de la afectación hepática

Las pruebas de función hepática deben formar parte de la monitorización rutinaria de los pacientes que reciben NP. Se recomienda realizarla de forma semanal en el paciente ingresado y con una periodicidad entre cada 1 a 6 meses en el paciente con NPD. Los marcadores más sensibles de colestasis son la GGT y la bilirrubina conjugada, aunque ninguno de ellos es específico. Además de los parámetros analíticos lo ideal es disponer una prueba de imagen ideal. La ecografía permite diagnosticar la esteatosis hepática, sin embargo existe una gran variabilidad interobservador a la hora de valorar su grado. La Resonancia Magnética obviaría alguna de estas limitaciones⁶⁷.

Con el fin de poder descubrir de una forma precoz qué pacientes evolucionarán a una hepatopatía terminal y, por tanto, deberán recibir un trasplante, pero al mismo tiempo evitando que se trasplanten pacientes potencialmente recuperables se han buscado marcadores bioquímicos o pruebas de función hepática que ayuden en la toma de decisiones. Se ha sugerido que una elevación de la bilirrubina total por encima de 3 mg/dl durante más de tres meses indicaría la necesidad de evaluación en un centro de trasplantes⁶⁸. Es de especial interés encontrar marcadores precoces en niños^{69, 70}.

La afectación hepática es reversible potencialmente si se puede iniciar una nutrición enteral y se puede suspender la NP antes de que se haya desarrollado una fibrosis importante o una cirrosis⁷¹. Se han empleado muchas estrategias de tratamiento, algunas son de empleo más o menos generalizado mientras que algunas otras no dejan de ser meras observaciones aisladas (tabla VI)⁷². En todo caso, son pocos los estudios clínicos de calidad que avalen las distintas posibilidades de tratamiento.

Prevención de las infecciones asociadas a catéter

La prevención de las infecciones asociadas a catéter requiere un compromiso individual y de equipo, disponer de protocolos claros de manejo de los catéteres venosos y vigilancia. También puede suponer avances importantes la aplicación de nuevos desarrollos tecnológicos: uso de clorhexidina para la limpieza del catéter, catéteres impregnados de antibióticos, etc.⁷³.

Tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano

El tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano contribuye a prevenir o a mejorar la afectación hepática, en especial en los pacientes afectos de un trastorno de la motilidad. Se pueden usar distintos antibióticos orales, aunque el más habitual es el metronidazol 250 mg, 3 veces al día en ciclos de 10 a 14 días.

Están en fase de investigación clínica otros agentes como el uso de productos enterales con fibra, suplementación con glutamina o el empleo de agentes probióticos.

Tratamiento general^{74, 75}.

]]> • Evitar la sobrealimentación.
• Proporcionar un aporte equilibrado de nutrientes.
• Disminuir los aporte de cobre y manganeso en caso de colestasis.
• NP cíclica (generalmente en 8-12 horas)⁷⁶.
• Uso precoz de la nutrición enteral⁷⁷.

Ácido ursodeoxicólico

Se han usado distintas medicaciones para estimular el flujo biliar y mantener la contractilidad de la vesícula biliar. Sólo del ácido ursodeoxicólico se han publicado resultados favorables en distintas series de casos^78-82. A dosis de 10 a 45 mg/kg/día se piensa que desplaza las sales biliares potencialmente tóxicas además de actuar como estabilizante de membrana del hepatocito y como inmunomodulador^{83, 84}.

Octapéptido de colecistoquinina

Aunque los estudios iniciales mostraron un posible efecto beneficioso de la administración IM o endovenosa de este análogo de CCK^85-89 en la prevención de PNALD, un estudio más reciente en 243 neonatos con riesgo de desarrollar PNALD no consiguió demostrar una disminución de su incidencia. Podría tener su papel en la prevención de la formación de barro biliar y colelitiasis^{90, 91}.

Empleo de soluciones de aminoácidos enriquecidas en taurina

Consideraciones sobre el uso de lípidos intravenosos

Se recomienda no sobrepasar los 2,5 g/kg/d de lípidos IV en pacientes adultos y en niños, ni los 3 g/kg/día en prematuros. No obstante, puede ser conveniente disminuir los lípidos a < 1 g/kg/día o incluso suspenderlos temporalmente en caso de PNALD.

En los últimos años algunos grupos han sustituido de forma empírica en los pacientes con PNALD las emulsiones de lípidos basados en soja por aceites de pescado con resultados espectaculares¹⁰¹.

Nuevos tratamientos en el síndrome de intestino corto

Nuevas técnicas quirúrgicas como la enteroplastia transversa en serie (STEP) o el uso de agentes que favorecen la adaptación intestinal, como el análogo de GLP-2 abren nuevas perspectivas en el manejo del síndrome de intestino corto, acortando la duración de la NP y disminuyendo el riesgo de complicaciones.

Otros tratamientos empleados ocasionalmente, pero sin ser de uso generalizado o sólo utilizados en animales de experimentación

a) Empleo de ácido acetilsalicílico, vitamina E e interferón-α (estudio en ratas)¹⁰².
b) Anticuerpos frente a factor de necrosis tumoral α (1 caso en humanos)¹⁰³. ]]> c) Descontinuación de los aminoácidos de la NP (4 niños)¹⁰⁴.
d) Eritromicina IV (neonatos)¹⁰⁵.

Trasplante hepático o hepático-intestinal

El grupo de pacientes con fracaso intestinal y PNALD que no responde a los tratamiento mencionados puede abocar a una hepatopatía terminal y requerir un trasplante hepático, o hepato-intestinal o multivisceral^{106, 107}. Como los resultados del trasplante combinado (hepato-intestinal) son inferiores a los de trasplante intestinal aislado, algunos grupos proponen que los pacientes candidatos a trasplante intestinal sean referidos a los equipos de trasplante antes, con el fin de que no progrese la enfermedad hepática asociada a NP¹⁰⁸.

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Dirección para correspondencia:
J. M. Moreno Villares.
Unidad de Nutrición Clínica.
Hospital 12 de Octubre. ]]> 28041 Madrid.
E-mail: jmoreno.hdoc@salud.madrid.org

Recibido: 10-I-2008.
Aceptado: 15-II-2008.